Мартин Блейзер Плохие бактерии, хорошие бактерии. Как повысить иммунитет и победить хронические болезни, восстановив микрофлору

111 «…подходил по всем пунктам» (см. с. 114): Особенно нас интересовало сравнение пациентов с язвой и тех, у кого был только гастрит. Из семидесяти четырех пациентов с гастритом (воспалением желудка) примерно у 60 % наблюдались антитела к белку CagA. Но эти же антитела нашлись у всех пациентов (31) с язвой двенадцатиперстной кишки. (См. T. L. Cover et al., “Characterization of and human serologic response to proteins in Helicobacter pylori broth culture supernatants with vacuolizing cytotoxin activity,” Infection and Immunity 58 [1990]: 603– 10.) Мы впервые получили анализ крови, который выявлял риск язвенной болезни. Через полтора года группа английских ученых под руководством Джин Крэбтри (“Mucosal IgA recognition of Helicobacter pylori 120 kDa protein, peptic ulceration, and gastric pathology,” Lancet 338 [1991]: 332– 35) обнаружила тот же самый белок с точно таким же процентом антител у пациентов с гастритом (60 %) и язвенной болезнью (100 %), как и у нас. После этого я окончательно уверился, что мы обнаружили критически важный белок H. pylori : если две группы в разных частях света получают практически одинаковые результаты, это уже не случайность. Открытие по-настоящему становится открытием только после того, как его подтвердят.

112 «…цитотоксин-ассоциированный ген» (см. с. 115): Как часто случается в науке, вторая группа, из Biocene Company (Сиена, Италия), следовала похожей стратегии. Хотя мы раньше распознали ассоциацию с язвенной болезнью и раньше клонировали ген, они раскрыли многие из тех же самых ассоциаций намного быстрее. Мы случайно узнали, что они открыли тот же самый ген и присвоили ему другое название. Вполне в духе научного сотрудничества, мы в конце концов, договорились об общем имени, CagA, потому что эти штаммы производили необычно много цитотоксина, повреждающего человеческие клетки (цитотоксин-ассоциированный ген A). Это сотрудничество спасло отрасль от неопределенности и раскола, которые случаются, когда одну и ту же вещь называют двумя разными именами. (См. M. Tummuru et al., “Cloning and expression of a high-molecular-mass major antigen of Helicobacter pylori : evidence of linkage to cytotoxin production,” Infection and Immunity 61 [1993]: 1799–809; A. Covacci et al., “Molecular characterization of the 128-kDa immunodominant antigen of Helicobacter pylori associated with cytotoxicity and duodenal ulcer,” Proceedings of the National Academy of Sciences 90 [1993]: 5791–95.)

113 «…выделяется белок, который мы назвали VacA» (см. с. 115): В статьях T. L. Cover et al., “Divergence of genetic sequences for the vacuolating cytotoxin among Helicobacter pylori strains,” Journal of Biological Chemistry 269 (1994): 10566–73 и T. L. Cover and M. J. Blaser, “Purifi cation and characterization of the vacuolating toxin from Helicobacter pylori ,” Journal of Biological Chemistry 267 (1992): 10570–75 описывается открытие белка, который мы назвали VacA, а затем мы назвали ген vacA . VacA был открыт как токсин, но теперь я считаю его сигнальной молекулой – с его помощью H. pylori говорит носителю, чего от него хочет. Один из эффектов VacA – подавление иммунного ответа T-лимфоцитов, что гарантирует его собственное выживание. (См. B. Gebert et al., “Helicobacter pylori vacuolating cytotoxin inhibits T lymphocyte activation,” Science 301 [2003]: 1099–1102.) Если иммунный ответ подавить слишком сильно, то воспаление будет слабым, и, соответственно, H. pylori перестанет хватать питательных веществ. Так что приходится искать баланс. Много лет назад мы с Тимом предположили, что CagA – это «акселератор», а VacA – «тормоз». Идея до сих пор выглядит хорошей.

114 «А через два года» (см. с. 115): В 1989 году мы опубликовали статью в New England Journal of Medicine о связи H. pylori с гастритом (C. P. Dooley et al., “Prevalence of Helicobacter pylori infection and histologic gastritis in asymptomatic persons,” New England Journal of Medicine 321 [1989]: 1562–66), снова подтвердив полезность нашего анализа крови. Прочитав эту статью, доктор Номура написал мне. Мы общались в основном по почте, иногда – по телефону. Хотя мы плотно работали вместе над несколькими исследованиями, важными нам обоим, причем работали очень хорошо, лично мы встретились лишь через десять лет!

115 «…риск выше еще в два раза» (см. с. 116): Четыре статьи, изданные в 1991 году, показали заметную связь между наличием H. pylori и развитием рака желудка: J. Parsonnet et al., “Helicobacter pylori infection and the risk of gastric carcinoma,” New England Journal of Medicine 325 (1991): 1127–31; A. Nomura et al., “Helicobacter pylori infection and gastric carcinoma among Japanese Americans in Hawaii,” New England Journal of Medicine 325 (1991): 1132–36; D. Forman et al., “Association between infection with Helicobacter pylori and risk of gastric cancer: evidence from a prospective investigation,” British Medical Journal 302 (1991): 1302–5; and N. J. Talley et al., “Gastric adenocarcinoma and Helicobacter pylori infection,” Journal of the National Cancer Institute 83 (1991): 1734–39. Позже мы показали, что штамм с геном cagA практически удваивает риск развития рака желудка (M. J. Blaser et al., “Infection with Helicobacter pylori strains possessing cagA is associated with an increased risk of developing adenocarcinoma of the stomach,” Cancer Research 55 [1995]: 2111–15) и его предшественника, хронического атрофического гастрита (E. J. Kuipers et al., “Helicobacter pylori and atrophic gastritis: importance of the cagA status,” Journal of the National Cancer Institute 87 [1995]: 1777–80).

116 «хорошая Helicobacter pylori – мертвая Helicobacter pylori » (см. с. 117): D. Y. Graham, “The only good Helicobacter pylori is a dead Helicobacter pylori ,” Lancet 350 (1997): 70–71.

117 «…древний организм» (см. с. 117): Доказательства древности H. pylori : D. Falush et al., “Traces of human migration in Helicobacter pylori populations,” Science 299 (2003): 1582–85; B. Linz et al., “An African origin for the intimate association between humans and Helicobacter pylori ,” Nature 445 (2007): 915–18; Y. Moodley et al., “The peopling of the Pacifi c from a bacterial perspective,” Science 323 (2009): 527–30; S. Breurec et al., “Evolutionary history of Helicobacter pylori sequences refl ect past human migrations in Southeast Asia,” PLOS ONE 6 (2011): e22058: 1–10; and Y. Moodley et al., “Age of the association between Helicobacter pylori and man,” PLOS Pathogens 8 (2012): e1002693: 1–16.

118 «…наличие его у матери» (см. с. 119): J. Raymond et al., “Genetic and transmission analysis of Helicobacter pylori strains within a family,” Emerging Infectious Diseases 10 (2004): 1816–21.

119 «…экология человеческого желудка заметно изменилась» (см. с. 121): M. J. Blaser, “Helicobacter pylori eradication and its implications for the future,” Alimentary Pharmacology and Therapeutics 11, suppl. 1 (1997): 103–7; “Not all Helicobacter pylori strains are created equal: should all be eliminated?” 349 Lancet (1997): 1020–22; “Helicobacters are indigenous to the human stomach: duodenal ulceration is due to changes in gastric microecology in the modern era,” Gut 43 (1998): 721–27; “In a world of black and white, Helicobacter pylori is gray,” Annals of Internal Medicine 130 (1999): 695–97.

120 «…спокойно перейдут на другую сторону» (см. с. 122): M. J. Blaser and D. Kirschner, “The equilibria that allow bacterial persistence in human hosts,” Nature 449 (2007): 843–49.

121 «…15 миллионов – каждый день» (см. с. 127): G. M. Eisen et al., “The relationship between gastroesophageal refl ux and its complications with Barrett’s esophagus,” American Journal of Gastroenterology 92 (1997): 27–31; and H. B. El-Serag, “Time trends of gastroesophageal refl ux disease: a systematic review,” Clinical Gastroenterology and Hepatology 5 (2007): 17–26.

122 «…перерасти в аденокарциному, одну из форм рака» (см. с. 129): J. Lagergren et al., “Symptomatic gastroesophageal refl ux as a risk factor for esophageal adenocarcinoma,” New England Journal of Medicine 340 (1999): 825–31.

123 «…с самого своего открытия в 50-х годах» (см. с. 129): В 1950 году Норман Барретт, английский хирург, впервые описал необычную ткань в пищеводе. Теперь мы называем эту необычную ткань «пищеводом Барретта», а сам он стал сэром Норманом Барреттом.

124 «…за последние тридцать лет» (см. с. 129): Заболеваемость аденокарциномой пищевода растет, причем не только из-за лучшей диагностики. (См. H. Pohl and H. G. Welsh, “The role of overdiagnosis and reclassifi cation in the marked increase of esophageal adenocarcinoma incidence,” Journal of the National Cancer Institute 97 [2005]: 142–46.)

125 «…даже не в два, а в восемь раз» (см. с. 130): J. J. Vicari et al., “The seroprevalence of cagA -positive Helicobacter pylori strains in the spectrum of gastroesophageal refl ux disease,” Gastroenterology 115 (1998): 50–57; M. F. Vaezi et al., “CagA -positive strains of Helicobacter pylori may protect against Barrett’s esophagus,” American Journal of Gastroenterology 95 (2000): 2206–11. Другие, более современные исследования ГЭРБ и пищевода Барретта: D. Corley et al., “Helicobacter pylori infection and the risk of Barrett’s oesophagus: a community-based study,” Gut 57 (2008): 727–33; L. A. Anderson et al., “Relationship between Helicobacter pylori infection and gastric atrophy and the stages of the oesophageal infl ammation, metaplasia, adenocarcinoma sequence: results from the FINBAR case-control study,” Gut 57 (2008): 734– 39. Все они показывают обратную пропорциональность, причем самые сильные данные – в исследовании Корли: он показал, что люди с cagA -позитивными штаммами на 92 % меньше рискуют заболеть пищеводом Барретта.

126 «…двукратному росту болезни пищевода» (см. с. 131): J. Labenz et al., “Curing Helicobacter pylori infection in patients with duodenal ulcer may provoke refl ux esophagitis,” Gastroenterology 112 (1997): 1442–47.

127 «…с коллегами по всему миру» (см. с. 131): W. H. Chow et al., “An inverse relation between cagA + strains of Helicobacter pylori infection and risk of esophageal and gastric cardia adenocarcinoma,” Cancer Research 58 (1998): 588–90; R. Peek et al., “The role of Helicobacter pylori cagA+ strains and specifi c host immune responses on the development of premalignant and malignant lesions of the gastric cardia,” International Journal of Cancer 82 (1999): 520–24; R. J. L. F. Loffeld et al., “Colonization with cagA -positive H. pylori strains inversely associated with refl ux oesophagitis and Barrett’s oesophagitis,” Digestion 62 (2000): 95–99; F. Kamangar et al., “Opposing risks of gastric cardia and noncardia gastric adenocarcinomas associated with Helicobacter pylori seropositivity,” Journal of the National Cancer Institute 98 (2006): 1445–52.

128 «…и оно наносит больше повреждений» (см. с. 132): Два исследования, представленных на научных конгрессах в конце 90-х годов, были очень инструктивны. В исследовании «Еврогаст» (P. M. Webb et al., “Gastric cancer, cytotoxin-associated gene A-positive Helicobacter pylori , and serum pepsinogens: an international study,” Gastroenterology 116 [1999]: 269–76) 2850 пациентам из тринадцати стран, сделавшим гастроскопию верхней части желудочно-кишечного тракта, провели биопсию желудка и измерили уровень в крови белков, производимых желудком. Как тогда и ожидалось, у пациентов с H. pylori чаще встречался уровень пепсиногена, характерный для атрофических изменений, чем у пациентов без нее, а cagA -позитивные штаммы изменяли уровень белка в крови даже сильнее, чем cagA -негативные. В исследовании того же периода Y. Yamaji et al. (“Inverse background of Helicobacter pylori antibody and pepsinogen in refl ux oesophagitis compared with gastric cancer: analysis of 5732 Japanese subjects,” Gut 49 [2001]: 335–40) показали, что у японцев, страдавших изжогой, изменения желудочной ткани и производства белков были противоположными тем, что происходят при раке желудка. С ростом признаков атрофического гастрита – предшественника рака желудка – снижалась частота изжоги. Два этих исследования, в которых участвовали тысячи пациентов, показывают двойственную роль H. pylori во взаимодействии с болезнями желудка и пищевода.

129 «…мы уже понимали систему работы этих штаммов» (см. с. 137): Механизм действия сagA-позитивных штаммов. В 1995 году мы опубликовали первые доказательства того, что H. pylori обладает выделительной системой типа IV, которая может переносить выделения H. pylori в клетки, устилающие стенки желудка, но мы не знали, что именно переносится (M. Tummuru et al., Helicobacter pylori picB , a homologue of the Bordetella pertussis toxin secretion protein, is required for induction of IL-8 in gastric epithelial cells,” Molecular Microbiology 18 [1995]: 867–76). К 2000 году несколько групп (в частности, S. Odenbreit et al., “Translocation of Helicobacter pylori CagA into gastric epithelial cells by Type IV secretion,” Science 287 [2000]: 1497–1500 и A. Covacci and R. Rappuoli, “Tyrosine-phosphorylated bacterial proteins: Trojan horses for the host cell,” Journal of Experimental Medicine 191 [2000]: 587–92) доказали, что H. pylori действительно обладает выделительной системой типа IV, а переносит она тот самый белок CagA, который мы (и Коваччи) открыли десять лет назад; в нашем случае – тестируя библиотеку генов H. pylori с помощью моей сыворотки крови (см. главу 9). Неудивительно, что у меня появились антитела к CagA: штамм H. pylori , который я носил в себе, каждый день в течение многих лет впрыскивал этот белок в стенки моего желудка.

130 «…в семь лет» (см. с. 137): A. L. Kozyrskyj et al., “Increased risk of childhood asthma from antibiotic use in early life,” Chest 131 (2007): 1753–59.

131 «…в мае 2005 года» (см. с. 137): M. E. Fernández-Beros, L. Rogers, G. I. Pérez-Pérez, W. Hoerning, M. J. Blaser, and J. Reibman, “Seroprevalence of Helicobacter pylori is associated with later age of onset of asthma in urban adults,” abstract presented in May 2005 at the American Thoracic Society Annual Meeting in San Diego, CA.

132 «…анализы крови по-прежнему были доступны, в том числе на H. Pylori» (см. с. 138): В конце 90-х годов Гильермо провел анализы крови более одиннадцати тысяч человек в рамках государственного контракта. Он получал маленькие пронумерованные пробирки с сывороткой крови, не зная ничего о людях, у которых она была взята. Тест был полностью слепой; более того, некоторые образцы умышленно давались дважды, чтобы узнать, насколько воспроизводимы результаты. Результаты воспроизвелись просто прекрасно, так что спонсоры (и мы) остались очень довольны. После публикации статьи (J. E. Everhart et al., “Seroprevalence and ethnic differences in Helicobacter pylori infection among adults in the United States,” Journal of Infectious Diseases 181 [2000]: 1359–63) многие данные из NHANES III, в конце концов, обнародовали в виде запутанных таблиц и графиков, которые поддавались статистическому исследованию. С помощью данных NHANES III мы уже исследовали связь между H. pylori и ожирением (I. Cho et al., “Helicobacter pylori and overweight status in the United States: data from the Third National Health and Nutrition Examination Survey,” American Journal of Epidemiology 162 [2005]: 579–84) и ничего не обнаружили, но уже натренировались использовать сложный набор данных NHANES III.

133 «…я осознал, что гипотеза верна» (см. с. 138): J. Reibman et al., “Asthma is inversely associated with Helicobacter pylori status in an urban population,” PLOS ONE 3 (2008): e4060: 1–6; Y. Chen and M. J. Blaser, “Inverse associations of Helicobacter pylori with asthma and allergies,” Archives of Internal Medicine 167 (2007): 821–27.

134 «…результаты подтвердились в более крупных выборках» (см. с. 139): Y. Chen and M. J. Blaser, “Helicobacter pylori colonization is inversely associated with childhood asthma,” Journal of Infectious Diseases 198 (2008): 553–60.

135 «…современная, без H. pylori» (см. с. 140): R. Rad et al., “CD25+/Foxp3+T cells regulate gastric infl ammation and Helicobacter pylori colonization in vivo,” Gastroenterology 131 (2006): 525– 37; K. Robinson et al., “Helicobacter pylori —induced peptic ulcer disease is associated with inadequate regulatory T cell responses,” Gut57 (2008): 1375–85.

136 «…Мюллер с коллегами индуцировали» (см. с. 141): I. C. Arnold et al., “Helicobacter pylori infection prevents allergic asthma in mouse models through the induction of regulatory T cells,” Journal of Clinical Investigation 121 (2011): 3088–93; and M. Oertli et al., “DC-derived IL-18 drives Treg differentiation, murine Helicobacter pylori –specifi c immune tolerance, and asthma protection,” Journal of Clinical Investigation 122 (2012): 1082–96.

137 «…двадцать один год спустя» (см. с. 143): A. Nomura et al., “Helicobacter pylori infection and the risk for duodenal and gastric ulceration,” Annals of Internal Medicine 120 (1994): 977–81.

138 «…количества и распределения других организмов» (см. с. 143): M. J. Blaser, “Helicobacters are indigenous to the human stomach: duodenal ulceration is due to changes in gastric microecology in the modern era,” Gut 43 (1998): 721–27.

139 «…одному из коллег по Нью-Йоркскому университету» (см. с. 147): Льюису Голдфрэнку, доктору медицины, председателю факультета неотложной медицинской помощи в Лэнгонском медицинском центре Нью-Йоркского университета и в госпитале Белльвю.

140 «…деревни в Гватемале» (см. с. 148): L. Mata, The Children of Santa Maria Cauque: a Prospective Field Study of Health and Growth (Cambridge, MA: MIT Press, 1978).

141 «…происходит в первые несколько лет после рождения» (см. с. 149): Мы до сих пор точно не знаем, как в раннем возрасте происходит передача H. pylori . Мы знаем, что отсутствие H. pylori у матери сильно снижает вероятность наличия бактерии у ребенка, но во влагалище ее не нашли, и даже в поселениях, где почти у всех матерей бактерия есть, мы очень редко находим ее у детей в возрасте до года. Либо она есть у детей с самого начала, но угнетается, либо же они получают ее позже – от матери, братьев и сестер, отца, друзей (в детском саду или школе). Или, возможно, если взять сто детей с H. pylori , какой-то одной общей причины у всех них не обнаружится, но, тем не менее, пути приобретения до сих пор остаются загадкой. Мы точно знаем, что ее нельзя получить от собаки, потому что у собак нет H. pylori – у них свои хеликобактерии.

142 «…тем же фекально-оральным путем» (см. с. 149): Это механизм по перемещению микробов из фекалий одного человека в рот другого. Промежуточные ступени – еда, вода, руки. Так передаются инфекционные болезни, в частности, полиомиелит, гепатит A и брюшной тиф.

143 «…гормонов грелина и лептина» (см. с. 149): C. U. Nwokolo et al., “Plasma ghrelin following cure of Helicobacter pylori ,” Gut 52 (2003): 637–40; F. François et al., “The effect of H. pylori eradication on meal-associated changes in plasma ghrelin and leptin,” BMC Gastroenterology 11 (2011): 37.

144 «…собирают информацию о росте солдат» (см. с. 149): Beard and Blaser, “The ecology of height.”

145 «…может произойти что-то плохое» (см. с. 152): M. J. Blaser and D. Kirschner. “The equilibria that allow bacterial persistence in human hosts,” Nature 449 (2007): 843–49.

146 «…гостей – ученых со всего мира» (см. с. 154): Но откуда взялись деньги на работу? Финансирование медицинской науки и в США, и в других странах во многом парадоксально. Чтобы получить грант, вам нужны «предварительные данные», поддерживающие проверяемую идею, чтобы убедиться, что она жизнеспособна. Но как можно провести исследования на обоснование без денег, которые выделяются в рамках гранта? Ситуация безвыходна. Мне тогда повезло – средства на проверку новой идеи были. Во-первых, поскольку я участвовал во многих текущих исследовательских проектах, у меня за годы накопилось немало оборудования и материалов, которые можно было использовать для нового проекта. Во-вторых, я работал в университете, а там всегда есть студенты и стажеры, которые ищут новый проект, чтобы сделать карьеру. Именно поэтому ко мне пришел Ильсын. Кроме того, я получил средства от нескольких филантропов, которые не предназначались для каких-то определенных целей. Мы часто говорим, что нецелевое финансирование стоит вдвое больше своих денег, потому что оно гибкое. Благодаря этой поддержке я смог позвать к себе Лори, когда она искала лабораторию для дипломной работы. Наконец, нужна и удача. Коллега рассказал мне, что его соседка ищет на лето подработку в лаборатории. Еще он сказал, что она студентка Принстона. Я подумал, что она вполне сможет принести пользу; познакомившись с Яэль, я сразу понял, что предположение оказалось верным. В США занятия наукой очень похожи на предпринимательскую деятельность; второе после хороших идей необходимое условие для успеха – тяжкий труд.

147

жүктеу/скачать 1.29 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: