9.4.4 Для некоторых типов данных (например, результатов аналитических испытаний, выходов продукции, параметров окружающей среды, и подобных) рекомендуется, чтобы протоколы хранились в виде, позволяющем проводить оценку тенденций изменения параметров.
9.4.5 В дополнение к протоколам серий продукции следует хранить в доступном виде и другую первичную информацию (например, лабораторные журналы и/или протоколы).
9.5 Отбор проб
9.5.1 Отбор проб должен проводиться в соответствии с утвержденными письменными инструкциями, содержащими:
методику отбора проб;
перечень используемого оборудования;
количество отбираемых проб;
в случае необходимости, инструкции по любому разделению отобранной пробы на части;
тип и характеристики тары для отбора проб;
маркировку тары с отобранными пробами;
специальные меры предосторожности, особенно касающиеся стерильных и вредных веществ;
условия хранения;
инструкции по очистке и хранению оборудования для отбора проб.
9.5.2 Отобранные контрольные образцы должны представлять репрезентативную выборку серии веществ или препаратов. Могут также отбираться пробы, характеризующие критические этапы технологического процесса (например, его начало или окончание).
9.5.3 Тара с отобранными пробами должна быть промаркирована с указанием содержимого, даты отбора пробы и упаковок, из которых эти пробы были отобраны.
9.5.4 Отобранные пробы каждой серии готовой продукции должны храниться в течение одного года после истечения срока ее годности. Готовая продукция должна, как правило, храниться в своей окончательной упаковке и при рекомендованных условиях.
9.5.5 Контрольные образцы исходного сырья (кроме растворителей, газов и воды) должны храниться не менее двух лет после выдачи разрешения на реализацию продукции, если это позволяет их стабильность (в случае если период их стабильности, указанный в соответствующих спецификациях, короче этот период может быть сокращен), в достаточном количестве для проведения их полного повторного контроля.
9.6 Проведение испытаний
9.6.1 Аналитические методы следует валидировать. Все операции по проведению испытаний, описанные в соответствующей документации регистрационного досье, должны выполняться в соответствии с утвержденными методиками.
9.6.2 Полученные результаты испытаний должны оформляться документально и проверяться на соответствие информации, содержащейся в протоколах испытаний. Все вычисления должны тщательно проверяться.
9.6.3 Проводимые испытания следует оформлять документально с указанием:
наименования вещества (материала) или препарата и, при необходимости, лекарственной формы;
номера серии и, при необходимости, наименование производителя и/или поставщика;
ссылок на соответствующие спецификации и методики испытаний;
результатов испытаний, включая наблюдения и вычисления, а также ссылок на любые сертификаты анализов;
даты проведения испытаний;
фамилий лиц, проводивших испытание;
фамилий лиц, проверявших, при необходимости, проведение испытаний и результаты вычислений;
ясного заключения о выдаче разрешения или отбраковке продукции (или другого решения о статусе продукции), а также даты и подписи ответственного лица.
9.6.4 Все операции по внутрипроизводственному контролю, включая операции, выполняемые лицами, непосредственно работающими в производственных зонах, должны осуществляться в соответствии с методиками, утвержденными отделом контроля качества, а их результаты оформляться документально.
9.6.5 Качество лабораторных реактивов, мерной лабораторной посуды, титрованных растворов и питательных сред должны соответствовать требованиям к проводимому испытанию. Они должны готовиться в соответствии с письменными инструкциями.
9.6.6 Лабораторные реактивы, предназначенные для длительного использования, должны быть промаркированы с указанием даты приготовления и подписями приготовивших их лиц. На этикетке должен быть указан срок годности нестабильных реагентов и питательных сред, а также специфические условия их хранения.
9.6.7 Для титрованных растворов необходимо указывать дату последнего установления титра и соответствующий последний поправочный коэффициент.
9.6.8 При необходимости, следует указывать дату получения каждого вещества, используемого для проведения испытаний (например, реактивов, образцов), с соответствующими инструкциями по их использованию и хранению. В некоторых случаях, после получения или перед использованием реактива, при необходимости, может быть проведено его испытания на идентичность и/или другие испытания.
9.6.9 Перед работой с животными, которые используются для проведения испытаний первичных упаковок, веществ или препаратов, они, при необходимости, должны пройти карантин.
9.6.10 Содержание и контроль животных должны быть такими, чтобы обеспечить их пригодность для использования в требуемых испытаниях.
9.6.11 Животные должны быть промаркированы, а история их использования должна быть оформлена документально.
10 Контракты на производство продукции и проведение анализов (Производство и анализ по контракту)
10.1 Принципы
10.1.1 Следует тщательно составлять, согласовывать и контролировать выполнение контрактов (договоров) (далее по тексту данного раздела «контракт») на производство и проведение анализов продукции во избежание разночтений, способных нанести ущерб качеству продукции или выполнению работ.
10.1.2 Контракт между заказчиком и исполнителем должен составляться в письменной форме и содержать четко определенные обязанности каждой из сторон. Контракт должен ясно устанавливать, ответственность Уполномоченного лица за выдачу разрешения на реализацию каждой серии продукции.
10.2 Общие положения
10.2.1 Контракт должен быть составлен в письменной форме и охватывать все производственные операции и/или виды анализов, выполняемых на основании этого контракта, а также любые технические мероприятия, проводимые в связи с ним.
10.2.2 Выполнение контракта на производство и/или проведение анализов, включая любые предложенные изменения технического или другого характера, должны находиться в соответствии с требованиями, содержащимися в регистрационном досье на эту продукцию.
10.2.3 Контракт на производство должен заключаться только с исполнителем, имеющим лицензию на данное производство.
10.3 Заказчик
10.3.1 Заказчик несет ответственность за оценку компетентности исполнителя выполнить контракт надлежащим образом и за включение в контракт положений, обеспечивающих выполнение требований настоящего стандарта.
10.3.2 Заказчик должен:
обеспечить исполнителя всей информацией, необходимой для правильного выполнения всех предусмотренных контрактом работ, в соответствии с требованиями регистрационного досье, нормативных документов и законодательства;
убедиться в том, что исполнитель обладает полной информацией относительно всех факторов, связанных с продукцией или работой, выполняемой по контракту, и представляющих опасность для его зданий, помещений, персонала, других веществ или продукции.
убедиться, что вся готовая продукция и материалы, поставленные ему исполнителем, соответствуют их спецификациям или что разрешение на реализацию продукции было выдано Уполномоченным лицом.
10.4 Исполнитель
10.4.1 Исполнитель должен иметь соответствующие помещения, оборудование, знания, опыт и компетентный персонал для надлежащего выполнения контракта. Контракт на производство должен выполняться исполнителем, имеющим лицензию на данное производство.
10.4.2 Исполнитель должен гарантировать пригодность для использования по назначению всех получаемых им материалов и продукции.
10.4.3 Исполнитель не должен перепоручать третьей стороне никаких работ или части работ, порученных ему по контракту, без предварительного рассмотрения и согласия Заказчика.
10.4.4 В случае заключения соглашения между исполнителем и третьей стороной должно быть гарантировано, что информация о производстве и проведении анализов будет доступна заказчику так же, как это
предусмотрено между заказчиком и исполнителем.
10.4.5 Исполнитель должен воздерживаться от любых действий, которые могут оказать отрицательное влияние на качество продукции, произведенной и/или проанализированной в соответствии с контрактом.
10.5 Контракт
10.5.1 Контракт заключается между заказчиком и исполнителем. В контракте (договоре) указывается ответственность сторон за производство и контроль продукции. Технические аспекты контракта должны составляться компетентными лицами, обладающими соответствующими знаниями в области фармацевтической технологии, проведения испытаний и настоящего стандарта.
10.5.2 Все соглашения по производству и проведению анализов должны соответствовать требованиям, содержащимся в регистрационном досье, и быть согласованы обеими сторонами.
10.5.3 Контракт должен указывать, каким образом Уполномоченное лицо, ответственное за выпуск серии продукции для реализации, гарантирует, что каждая серия продукции была изготовлена и проконтролирована в соответствии с требованиями нормативной документации и регистрационного досье.
10.5.4 В контракте должны быть четко определены лица, ответственные за поставку, проведение испытаний и выдачу разрешения на использование материалов, производство, контроль качества, включая внутрипроизводственный контроль, а также за отбор образцов и проведение анализов.
10.5.5 В случае заключения контракта на проведения испытаний продукции, следует предусмотреть возможность проведения отбора образцов исполнителем в помещениях производителя продукции.
10.5.6 Протоколы производства, анализов и реализации продукции, а также соответствующие контрольные образцы, должны храниться у Заказчика или быть ему доступными.
10.5.7 В случае рекламаций или возможного дефекта качества, все протоколы, относящиеся к оценке качества продукции, должны быть доступны заказчику и оговорены заказчиком в инструкциях по отклонению/отзыву продукции.
10.5.8 Контракт должен предусматривать право заказчика посещать производство исполнителя.
10.5.9 При заключении контракта на проведение испытаний продукции исполнитель должен понимать, что он будет инспектироваться надзорными органами.
11 Рекламации и отзыв продукции
11.1 Принципы
11.1.1 Все рекламации и иная информация, касающаяся потенциально дефектной продукции, должны тщательно анализироваться, в соответствии с письменными инструкциями.
11.1.2 На предприятии должна быть создана система, обеспечивающая, в случае необходимости, быстрый и эффективный отзыв с рынка продукции с явными или предполагаемыми нарушениями качества в следующих случаях:
продукция оказалась опасной при обычных условиях применения;
продукция терапевтически неэффективна;
по качественному и количественному составу продукция не соответствует составу, указанному в регистрационном досье;
контроль готового лекарственного средства и/или ингредиентов, контроль промежуточных стадий производственного процесса не проводился или не выполнялись требования или обязательства, относящиеся к условиям выдачи разрешения на производство лекарственных средств;
при других непредвиденных обстоятельствах.
11.2 Рекламации
11.2.1 На предприятии должно быть назначено ответственное лицо с персоналом, находящимся в его подчинении, ответственное за рассмотрение рекламаций и устранение их причин.
В случае если это лицо не является Уполномоченным лицом, то последнее должно быть осведомлено обо всех фактах рекламаций, проведенных расследований и отзыве продукции.
11.2.2 Действия по рассмотрению рекламаций на возможный дефект продукции и принятие решения об отзыве продукции должны быть изложены в соответствующей инструкции.
11.2.3 Следует обеспечить тщательность расследования и документальное оформление с описанием всех деталей любой претензии на качество продукции. К данной работе обычно привлекается лицо, ответственное за контроль качества продукции.
11.2.4 Если дефект качества обнаружен или подозревается в некоторой серии продукции, то следует принять решение, по проверке других аналогичных серий. При этом необходимо выяснить, не содержат ли другие серии переработанные продукты из дефектной серии.
11.2.5 Все решения и меры, принятые по любой рекламации, должны быть внесены в соответствующий протокол на серию продукции.
11.2.6 Протоколы рекламаций должны регулярно рассматриваться и анализироваться с целью выявления специфических и повторяющихся рекламаций, которые требуют особого внимания и могут повлечь за собой отзыв продукции.
11.3 Отзыв продукции
11.3.1 На предприятии должен быть назначено ответственное лицо с персоналом, находящимся в его подчинении, ответственное за своевременный отзыв продукции с рынка. Обычно это лицо должно быть независимо от организации сбыта и маркетинга. Если этот сотрудник не является Уполномоченным лицом, то последнее должно быть осведомлено обо всех действиях по отзыву продукции.
11.3.2 Порядок отзыва продукции должен быть регламентирован письменной инструкцией, которую следует регулярно проверять и при необходимости пересматривать.
11.3.3 Отзыв продукции должен осуществляться оперативно и в любое время.
11.3.4 Компетентные органы стран, куда могла быть направлена продукция, должны быть немедленно информированы о намерении отзыва продукции в связи с наличием или подозрением на дефекты ее качества.
11.3.5 Документация о реализации продукции должны быть всегда доступна для лица (лиц), ответственных за отзыв продукции, и содержать достаточную информацию об оптовых покупателях и прямых заказчиках (адреса, номера телефонов/факсов, работающих как в рабочее, так и в нерабочее время), номерах партий и объемах поставок, включая поставки по экспорту и поставок образцов лекарственных средств.
11.3.6 Отозванная продукция должна быть промаркирована соответствующим образом и храниться в надежно изолированных зонах до принятия решения о ее дальнейшем использовании или уничтожении.
11.3.7 Последовательность процедуры отзыва продукции должна быть оформлена документально.
11.3.8 Должен быть окончательный отчет, содержащий баланс между количеством поставленной и отозванной продукции.
11.3.9 Эффективность мероприятий по отзыву продукции следует регулярно анализировать.
12 Самоинспекция (Самоконтроль)
12.1 Самоинспекция (Self inspection) должна проводиться с целью проверки выполнения на предприятии требований правил GMP и настоящего стандарта, а также принятия необходимых мер по устранению недостатков.
12.2 Вопросы, связанные с работой персонала, содержанием помещений, эксплуатацией оборудования, контролем качества, реализацией лекарственных средств, мероприятия по работе с рекламациями и отзыву продукции, должны регулярно рассматриваться в соответствии с утвержденной программой, с целью выполнения принципов обеспечения качества.
12.3 Самоинспекция должна осуществляться независимо и тщательно специально назначенным лицом (лицами) из штата предприятия.
12.4 Возможно проведение независимого аудита экспертами посторонних организаций.
12.5 Результаты проведения самоинспекции должны оформляться документально в отчете.
12.6 В отчете необходимо провести обзор и анализ проведенных предыдущих инспекций и сделать определенные выводы. Должны быть отмечены изменения, усовершенствования и примеры ухудшений, которые появились со времени предыдущей инспекции.
12.7 Выявленные недостатки (несоответствия требованиям правил GMP и настоящего стандарта) следует разграничивать, в зависимости от того, обусловлено ли это самой системой или несоблюдением утвержденных требований, или отсутствием стандартных рабочих методик, или адекватные письменные методики существуют, но персонал их не выполняет.
12.8 Отчет, составленный по результатам проведенной самоинспекции, должен включать все обнаруженные недостатки и, при необходимости, рекомендации по их устранению.
12.9 Руководство компании, руководящий персонал производителя, а также Уполномоченные лица должны быть ознакомлены с результатами проведенной инспекции и присутствовать при обсуждении представленного отчета в конце инспекции.
12.10 Все действия, принимаемые по результатам проведенной самоинспекции, необходимо оформлять документально.
Приложение А
(обязательное)
Производство стерильных лекарственных средств
А.1 Принципы
А.1.1 К производству стерильных лекарственных средств предъявляются особые требования, направленные на сведение к минимуму риск контаминации микроорганизмами, частицами и пирогенами, что во многом зависит от опыта персонала, его подготовки и отношения к работе, особенно высокие требования предъявляются к обеспечению качества, подготовки и выполнения технологических процессов, которые должны быть тщательно отработаны и валидированы.
А.1.2 Контроль конечной стадии производства или контроль готовой продукции не может рассматриваться как единственное средство обеспечения стерильности или других показателей качества продукта.
А.1.3 Настоящее приложение не устанавливает детальные методы определения чистоты воздуха, поверхностей и тому подобное по количеству микроорганизмов и частиц.
A.2 Общие положения
А.2.1 Производство стерильных препаратов должно выполняться в чистых зонах, доступ в которые персонала и/или оборудования и материалов должен происходить через воздушные шлюзы. В чистых зонах должен поддерживаться уровень чистоты по соответствующему стандарту. Подаваемый воздух должен проходить через фильтры необходимой эффективности.
А.2.2 Подготовка первичной упаковки, операции по подготовке компонентов, продукта и наполнителей должны выполняться в раздельных зонах внутри чистого помещения.
А.2.3 Производственные процессы стерильных лекарственных средств делятся на две категории:
1) предусматривающие финишную стерилизацию, т. е. стерилизацию в
герметичной первичной упаковке;
2) выполняемые в асептических условиях на одном или всех этапах производства.
А.2.4 Чистые зоны для производства стерильных продуктов классифицируются в соответствии с требуемыми характеристиками окружающей среды. Каждый производственный процесс требует определенного уровня чистоты окружающей среды в состоянии «эксплуатации» с тем, чтобы минимизировать риск контаминации продукта или используемых материалов частицами или микроорганизмами.
Для соответствия требуемым условиям в состоянии «эксплуатации», эти зоны должны проектироваться так, чтобы обеспечить достижение заданного класса чистоты воздуха в состоянии «покоя».
А.2.5 Состояние «покоя» - состояние в котором система чистого помещения полностью готова к функционированию, технологическое оборудование установлено и работает, но производственный персонал отсутствует.
А.2.6 В состоянии «эксплуатации» система чистого помещения и производственное оборудование работают в установленном порядке с необходимым числом персонала.
А.2.7 Для производства стерильных лекарственных препаратов можно, как правило, выделить четыре класса зон:
Класс А - локальные зоны для операций с высокой степенью риска, например, зоны наполнения, укупорки, вскрытия ампул и флаконов, осуществления соединений в асептических условиях. Как правило, такие производственные операции обеспечиваются рабочей зоной с ламинарным потоком воздуха. Системы ламинарного потока воздуха должны обеспечивать однородную скорость воздуха 0,45 м/с + 20% (руководящая величина) в рабочем состоянии.
Класс В – локальные зоны для асептической подготовки и подготовительных работ для зоны А.
Классы С и D - чистые зоны для выполнения менее ответственных этапов производства стерильной продукции.
А.2.8 Классификация этих зон по аэрозольной контаминации воздуха частицами дана в таблице 1:
Т а б л и ц а 1
Класс чистоты
|
максимально допустимое число частиц в 1 м3 воздуха, больше или равно (а)
|
в состоянии «покоя» (b)
|
в состояни «эксплуатации»
(b)
|
0,5 мкм (d)
|
5 мкм
|
0,5 мкм (d)
|
5 мкм
|
А
|
3 500
|
1 (е)
|
3500
|
1 (e)
|
В (c)
|
3 500
|
1 (е)
|
350 000
|
2 000
|
С (c)
|
350 000
|
2 000
|
3 500 000
|
20 000
|
D (c)
|
3 500 000
|
20 000
|
не определяется (f)
|
не определяется (f)
|
Примечание:
- (а) обозначает, что концентрация частиц с размерами, равными или превышающими указанные значения, показанные в таблице определяется с помощью дискретного счетчика аэрозольных частиц.
В зоне А следует предусматривать непрерывный контроль концентрации частиц. Рекомендуется предусматривать такой контроль концентрации частиц. Рекомендуется предусматривать такой контроль и в зоне В.
При текущем контроле зон А и В отбираются пробы общим объемом не менее 1 м3. Такой же объем пробы рекомендуется и для зоны С.
- (в) обозначает, что уровень контаминации частицами, показанный в таблице для оснащенного состояния, должен достигаться через 15-20 мин (рекомендуемое значение времени восстановления) после завершения процесса при отсутствии персонала. Уровень контаминации частицами для зоны А в эксплуатируемом состоянии должен поддерживаться в зоне, непосредственно окружающей продукт, когда продукт или открытая упаковка имеют прямой контакт с окружающей средой.
Допускается, что в процессе наполнения не всегда может быть показано соответствие стандартам по частицам, поскольку сам продукт может выделять частицы или капельки.
- (с) - обозначает, что в зонах В, С и Д кратность воздухообмена должна определяться с учетом размеров помещения, находящегося в нем оборудования и персонала. Для зон А, В и С система подготовки воздуха должна иметь соответствующие фильтры (типа НЕРА).
- (d) обозначает значения максимально допустимого числа аэрозольных частиц с размерами 0,5 мкм и более в оснащенном и эксплуатируемом состояниях ориентировочно соответствуют классам чистоты по ГОСТ ИСО 14644-1.
- (е) - предполагается, что в воздухе этих зон частицы с размерами 5 мкм и более должны отсутствовать. Поскольку невозможно статистически достоверно доказать полное отсутствие частиц, для этих случаев установлен предел – 1 частица/м3. Выполнение этого условия следует показать при валидации чистого помещения.
- (f) - требования к этой зоне и допустимые пределы зависят от характера выполняемых в ней операций.
Примечание:
данные требования введены для стран ЕС в сентябре 2003 г. Для производств, выпускающих продукцию для внутреннего рынка и для стран, не входящих в ЕС:
- непрерывный контроль концентрации частиц может быть заменен на периодический контроль через небольшие интервалы времени, например, перед началом смены и после ее окончания;
- вместо отбора пробы с общими объемом не менее 1 м3 может быть использован метод последовательного отбора проб по ГОСТ ИСО 14644-1 «Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 1. Классификация чистоты воздуха».
Достарыңызбен бөлісу: |
