ЛАБОРАТОРНАЯ РАБОТА 4.9.
Анализ лекарственных препаратов,
производных п-аминобензолсульфаниламида
(стрептоцид и др.),
сульфонилмочевины,
метформин
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ И СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ
-
Какова общая химическая структура сульфаниламидных препаратов и их натриевых солей?
-
Какие физические и химические свойства характерны для сульфаниламидных препаратов и наличием каких функциональных групп в молекуле они могут быть объяснены?
Белые или белые с желтоватым оттенком кристаллические вещества. Салазопиридазин (салазодин) и салазодиметоксин - оранжевые или буровато-оранжевые.
Препараты - мало или практически нерастворимы в воде, этаноле, эфире, хлороформе. Уросульфан - легко растворим в воде.
Натриевые соли легко растворимы в воде. Растворимость в растворах кислот и щелочей обусловлена амфотерными свойствами сульфаниламидных препаратов. Основные свойства обуславливает наличие аминогруппы (-NH2-), но соли сильно гидролизованы в воде. При замещении одного атома водорода основные свойства еще меньше выражены и растворимость в разведенных кислотах резко падает.
Кислотные свойства более выражены и обусловлены наличием группы -SO2-NH- , содержащей подвижный атом водорода.
Лекарственное вещество
|
Химическая структура (химическое название)
|
Описание
|
Sulfanilamide
Сульфаниламид (Стрептоцид)
|
|
Белый кристаллический порошок без запаха. Т.пл. 164-1670С
|
Sulfacetamide Sodium
Сульфацетамид натрия (Сульфацил-натрий)
|
|
Белый кристаллический порошок без запаха
|
Sulfadimethoxine
Сульфадиметоксин
|
|
Белый или белый с кремоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Т.пл. 198-2040С
|
Sulfalene
Сульфален
|
|
Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Т.пл. 174-1770С
|
Phtalilsulfathiazole
Фталилсульфатиазол (Фталазол)
|
|
Белый или белый со слегка желтоватым оттенком порошок
|
Salzodine
Салазодин (Салазопиридазин)
|
|
Порошок оранжевого цвета без запаха. Т.пл. 202-2100С(с разложением)
|
-
Какие препараты называют химиотерапевтическими и в чем специфика их действия ?
Химиотерапевтические - антибактериальные средства. Применяют для лечения инфекционных заболеваний, вызванных стрептококками, гонококками, менингококками, пневмококками, стафилококками, кишечной палочкой и др.
-
(Вопрос № 3 -нов.Практ.)Какими общими химическими реакциями можно доказать подлинность сульфаниламидных препаратов? Приведите примеры и напишите уравнения химических реакций.
Реакции образования азокрасителей.
Реакция конденсации. С 2,4-динитрохлорбензолом продукт желтого цвета, с альдегидами в солянокислой среде Шиффовы основания желтого цвета.
Разновидностью образования шиффовых оснований является лигниновая проба -при нанесении на бумагу или дерево сульфаниламида или другого первичного амина и капли соляной кислоты появляется желтое окрашивание. Имеющиеся в лигнине альдегиды (п-оксибензальдегид, сиреневый альдегид, ванилин) с первичным амином образуют желтое шиффово основание.
Реакции галогенирования. Реакции галогенирования обусловлены наличием донорного заместителя первого рода и используется как для подтверждения подлинности так и для количественного определения (броматометрия, иодометрия, иодохлорометрия).
Реакция обнаружения серы. Окислением концентрированной азотной кислотой или сплавлением с 10-кратным количеством NaNO2 образуется SO42- , который обнаруживают реакцией с хлоридом бария.
Пиролиз дает продукты разного цвета и запаха. Стрептоцид образует плав фиолетового цвета и запах аммиака и анилина. Норсульфазол - плав темно-бурового цвета с запахом сероводорода. Сульгин и уросульфан - плав фиолетово-красного цвета и запах аммиака.
С солями тяжелых металлов образуются внутрикомплексные соединения различной окраски, которые могут быть использованы для идентификации индивидуальных препаратов. Общая формула соединений меди:
С нитропруссидом натрия (Na2Fe(CN)5NO ) с щелочными растворами сульфаниламидов и последующем подкислении минеральной кислотой образуются красные или красно-коричневые растворы (стрептоцид, стрептоцид-растворимый, сульгин, сульфацил-натрий, уросульфан) или осадки (этазол, норсульфазол, сульфадимезин).
Реакции окисления как и другие ароматические соединения легко окисляются. При этом образуются окрашенные соединения типа индофенолов.
-
(Вопрос № 4 -нов.Практ.)Какие реакции являются селективными для отдельных сульфаниламидных препаратов? Приведите примеры и напишите уравнения химических реакций.
Пиролиз, см. выше. При пиролизе сульфацила образуется плав фиолетового цвета чувствуется запах уксусной кислоты. При гидролизе фталазола и фтазина образуется фталевая кислота, которую можно обнаружить с резорцином по образованию флуоресцеина.
Сульфадиметоксин с раствором хлорида кобальта образует ярко-розовый с лиловым оттенком аморфный осадок. Сульфаниламид в этих условиях образует голубоватый с сиреневатым оттенком осадок, а сульфален дает голубое окрашивание.
Сульфаниламид с раствором сульфата меди образует осадок зеленоватый с голубым оттенком, сульфацил-натрий - голубовато-зеленый (не изменяющийся при стоянии), сульфадиметоксин, сульфален, салазодин дают зеленые осадки.
Натриевые соли обнаруживают по цвету пламени.
Стрептоцид растворимый отличают от стрептоцида, действуя салициловой кислотой и концентрированной серной кислотой. При этом образуется ауриновый краситель с выделившимся формальдегидом.
Уросульфан с NaNO2 дает цветную реакцию.
Уросульфан и сульгин при нагревании со щелочами выделяют аммиак.
→ NH3 + Na2CO3 +
Уросульфан при нагревании с нингидрином до 800С в бутаноле дает фиолетовую окраску.
Сульфадимезин при кислотном гидролизе дает 2-амино-4,6-диметилпиримидин, который извлекают эфиром после подщелачивания и определяют температуру плавления ( 1530С).
Сульфацил-натрий после подкисления уксусной кислотой дает сульфацил с Т.пл. около 1830С. При растворении сульфацила в этаноле и добавлении серной кислоты образуется этилацетат (запах).
Сульфапиридазин после растворения в серной кислоте и добавления KBrO3 окрашивается в желтый цвет, переходящий в янтарный.
При нагревании в тигле, закрытом часовым стеклом выделяется 2-аминопиримидин, который при смешении со спиртовым раствором резорцина и конц. H2SO4 дает красное окрашивание. После добавления ледяной воды и аммиака переходит в синее или красновато-синее.
Фталазол при сплавлении с резорцином и каплей H2SO4 дает зеленую флуоресценцию щелочного раствора.
Норсульфазол и этазол при нагревании с цинковой пылью дают запах меркаптана.
Азогруппа в салазопиридазине и салазодиметоксине обесцвечивается при действии цинка в соляной кислоте.
-
(Вопрос № 5 -нов.Практ.)Каким методом количественно определяют большинство сульфаниламидных препаратов по ГФ X? Напишите уравнения химических реакций.
Нитритометрия
Титрант - 0,1М NaNO2 , титруют в присутствии KBr при 18-200С или при 0-100С. Точку эквивалентности устанавливают с помощью индикаторов: тропеолин 00, нейтральный красный, смесь тропеолина 00 с метиленовым синим (внутренние индикаторы), с помощью внешних индикаторов (иодкрахмальная бумага) или потенциометрически. Этим методом определяют: сульфаниламид, сульфацетамида натрий, сульфадиметоксин, сульфален.
Нейтрализация. Можно проводить количественное определение сульфаниламидов (образуют соли) и натриевых солей сульфаниламидов. Особенность: подбор растворителя, т.к. образующиеся соли легко гидролизуются. Метод неводного титрования в ДМФА ФС рекомендуют для фталилсульфатиазола (фталазол) и салазодина (салазопиридазин), индикатор тимоловый синий, титрант - раствор щелочи в смеси метанола и бензола.
-
Каким методом по ГФ X и с помощью какой химической реакции определяют фталазол? Какими другими методами можно провести его определение?
Метод неводного титрования в среде ДМФА (кроме того для фтазина, салазопиридазина). Титрант - раствор щелочи в смеси метанола и бензола (индикатор тимоловый синий). Фталазол (фталилсульфатиазол) в неводной среде титруется 0,1М раствором гидроксида натрия как двухосновная кислота
-
Какими химическими реакциями можно отличить сульгин от уросульфана?
Уросульфан при нагревании с нингидрином до 800С в бутаноле дает фиолетовую окраску.
Сульгин с сульфатом меди не образует осадка, а уросульфан дает светло-зеленый осадок.
№ 7 (нов. Практ.) Какими химическими реакциями можно отличить стрептоцид от сульфацила-натрия?
При кислотном гидролизе сульфацила-натрия выделяется уксусная кислота (запах). Реакция на катион натрия.
Образование сульфацетамида (Т.пл. около 1830С) и этилацетата при добавлении серной кислоты и этанола:
-
Каков механизм фармакологического действия сульфаниламидных препаратов?
Первоначально полагали, что механизм действия сульфаниламидных препаратов основан на теории конкурентного антагонизма. Т.е. сульфаниламид, близкий по структуре и геометрическому сходству с п-аминобензойной кислотой замещает последнюю в синтезе ростовых факторов патогенных микроорганизмов и тем самым нарушает их жизнедеятельность. Последние данные говорят о том, что механизм антимикробного действия сульфаниламидных препаратов объясняется взаимодействием между сульфаниламидом и птеридином, в результате чего происходит нарушение синтеза фолиевой кислоты путем ингибирования фермента дегидрофолатсинтетазы.
-
При каких заболеваниях применяют сульфаниламидные препараты?
Сульфаниламидные препараты относятся к числу химиотерапевтических (антибактериальных) препаратов. Их применяют для лечения инфекционных заболеваний, вызываемых стрептококками, гонококками, менингококками, пневмококками, стафилококками, кишечной палочкой и др.
-
Что такое "пролонгированное" действие препарата? Какие сульфаниламидные препараты можно отнести к этой группе и в чем особенности их применения?
По скорости выведения из организма сульфаниламиды делят на препараты: короткого действия (стрептоцид, норсульфазол, этазол, сульфазин, сульфадимезин и др.), длительного действия (Сульфапиридазин, сульфамонометоксин, сульфадиметоксин,) и сверхдлительного действия (сульфален).
-
Какими методами, кроме рекомендуемого ГФX можно количественно определить сульфацил-натрий? Какие химические свойства при этом используются и наличием каких функциональных групп они обусловлены?
По ГФ метод количественного определения - нитритометрия. Можно определять неводным титрованием в вводно-ацетоновой среде.
-
Какая была взята масса сульфадимезина если на титрование ее было израсходовано 12 мл 0,1 М раствора нитрита натрия (М.м. 278,3)?
Т=М.м.М/1000 =278,30,1/1000 =0,02783 г/мл
А = TV =0,0278312 = 0,33396 г
-
Рассчитайте и оцените результаты количественного определения стрептоцида, если на титрование его навески массой 0,2300 г по методике ГФ X было затрачено 15 мл 0,1 М раствора нитрита натрия (М.м. 172,21)?
Т= М.м. fМ/1000= 172,21 10,1/1000 = 0,01722 г/мл
С = ТVК100/а =0,01722151100/0,2300 = 112,3%
-
Количественное определение сульгина проведено броматометрическим методом. Какую массу нужно взять, чтобы на титрование потребовалось 15 мл титрованного раствора (М.м. 214,2)? M = 0,1m/l
f=1/4 T= М.м.fM/1000 = 214,21/40,1/1000 =0,005355 г/мл
а= ТV=0,00535515= 0,08032 г
Производные алкилуреидов сульфокислот (сульфонилмочевины)
Лекарственное вещество
|
Химическая структура (химическое название)
|
Описание
|
Carbutamide карбутамид (букарбан)
|
N-(п-аминобензолсульфонил)-N/-бутилмочевина
|
Белый кристаллический порошок
|
Gliclazide
Гликлазид (Предиан)
|
1-(3-азабицикло3,3,0-октил-3)-(п-толилсульфонил)мочевина
|
Белый или беловатый кристаллический порошок. Т.пл. 162-1660С
|
Glibenclamide
Глибенкламид (Манинил)
|
N--4-2--(5-хлор-2метоксибензамидо)этил-бензолсульфонил-N/-циклогексилмочевина
|
Белый или белый с едва заметным кремоватым оттенком мелкокристаллический порошок без запаха. Т.пл. 167-1710С
|
Glipizide
Глипизид (Минидиаб)
|
1-циклогексил-3-пара-2-(5-метилпиразинкарбоксамид)этилфенилсульфонилмочевина
|
Белый кристаллический порошок
|
Gliquidon
Гликвидон (Глюренорм)
|
1-циклогексил-3-п-2-(3,4-дигидро-7-метокси-4,4-диметил-1,3-диоксо-2(1Н)-изохинолил)этилфенил-сульфонилмочевина
|
Белый кристаллический порошок
|
Гипогликемическое действие обусловлено наличием группы:
Замена SO2 на другие группы или введение СН2 группы между SO2 и СН2 группами приводит к потере активности.
Синтез проводят исходя из защищенных по аминогруппе сульфаниламидов, которые с производными мочевины дают соответствующие уреиды.
Синтез карбутамида:
Белые кристаллические вещества, не растворимые в воде, растворимы в растворах щелочей, т.к.сульфамидная группа проявляет кислотные свойства.
Идентификация по УФ- или ИК-спектрам.
Глипизид - ВЭЖХ. Гликвидон - ТСХ.
Химические методы:
При щелочном гидролизе образуется аммиак и соответствующий амин, а при кислотном сульфамид и соответствующий амин, который после подщелачивания выделяется в виде жирного пятна.
Серу обнаруживают после спекания с карбонатом и нитратом калия. Сульфамидную группу - по образованию осадка зеленовато-голубого цвета с медью (II) (глибенкламид).
Карбутамид:
-
Окрашенный осадок при действии сульфата меди, постепенно обесцвечивается;
-
С нингидрином в бутаноле - фиолетовое окрашивание;
-
С аллоксаном в присутствии кальция - окрашивание; Глибенкламид также дает окрашивание;
-
В HCl с раствором фосфорномолибденовой кислоты в азотной кислоте - желто-зеленые хлопья, постепенно переходящие в в мелкие кристаллы;
-
При пиролизе выделяется аммиак, плав фиолетово-красного цвета. Раствор плава в этаноле красно-фиолетового цвета;
-
Нагревание кристаллов карбутамида с резорцином и 1мл H2SO4 -красно-фиолетовое окрашивание, после разбавления водой и добавления щелочи -желто-зеленая флуоресценция;
-
Реакции по ароматической аминогруппе.
Количественное определение:
Карбутамид - нитритометрия, бромид-броматометрически.
Глибенкламид, гликлазид - алкалиметрия в ДМФА, индикатор: тимолфталеин:
Минерализация в колбе с кислородом в присутствии 0,1 М раствора BaCl2, избыток хлорида бария оттитровывают H2SO4 , индикатор родизонат натрия.
Возможно определение производных сульфонилмочевины неводным титрованием в безводной уксусной кислоте, титрант - 0,1М раствор хлорной кислоты, индикатор - потенциометр.
Глипизид - ВЭЖХ.
Гликвидон и др. количественно - методом УФ-спектрофотометрии.
Производные гуанидина
Метформин (Глиформин):
Растворим в воде. Идентификация - ИК-спектр. Подлинность и количественное определение УФ-спектрофотометрия в максимуме поглощения 233 нм. Подлинность - ТСХ.
Метформин в отличие от сульфонилмочевин не усиливает секрецию инсулина, а угнетает глюконеогенез в печени, периферическую утилизацию глюкозы, тормозит всасывание сахара в кишечнике.
Сульфамиды:
Достарыңызбен бөлісу: |