Прогнозирование первичной адентии с применением молекулярно-генетического анализа 14. 00. 21 «Стоматология» 03. 00. 15

Практическая значимость работы.

1. 
   Полученные данные эпидемиологического исследования распространенности, структуры зубочелюстных аномалий и первичной адентии в районе с неблагоприятными экологическими факторами могут быть использованы в практическом здравоохранении при разработке лечебно-профилактических программ.
   
2. 
   Прогнозирование риска развития первичной адентии с применением молекулярно-генетического анализа на этапе планирования и в первом триместре беременности позволит своевременно проводить лечебно-профилактические мероприятия.
   
3. 
   Данные исследования могут быть использованы в учебном процессе: при обучении студентов на стоматологическом, педиатрическом и лечебном факультетах медицинских Вузов; в последипломном усовершенствовании врачей стоматологов, педиатров, акушеров-гинекологов и генетиков.
   

1. 
   У детей, проживающих в районе с неблагоприятными экологическими факторами, наблюдается высокий уровень распространенности зубочелюстных аномалий и первичной адентии.
   
2. 
   В структуре первичной адентии у детей в районе с неблагоприятными экологическими факторами чаще встречается отсутствие двух зубов, преобладает отсутствие зубов на верхней челюсти во фронтальном отделе.
   
3. 
   Имеется взаимосвязь между уровнем загрязнения окружающей среды промышленными выбросами и частотой развития первичной адентии у детей, проживающих в районе с неблагоприятными экологическими факторами.
   
4. 
   Маркерами повышенного риска развития первичной адентии являются мутантные варианты генов цитохромов.
   
5. 
   Риск развития первичной адентии ассоциирован с делециями генов GSTM1 и GSTT1.
   
6. 
   Применение молекулярно-генетического анализа позволяет повысить эффективность прогнозирования риска развития первичной адентии на этапе планирования и в первом триместре беременности в условиях воздействия неблагоприятных экологических факторов окружающей среды.
   

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 67-й Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан «Вопросы теоретической и практической медицины (Уфа, 2002); на Республиканской конференции стоматологов «Профилактика и лечение стоматологических заболеваний у детей», «Актуальные проблемы стоматологии» (Уфа, 2006); на Всероссийском конгрессе и Республиканской конференции стоматологов РБ «Внедрение новых технологий при лечении стоматологических заболеваний» (Уфа, 2007); на IX ежегодном научном форуме «Стоматология 2007», посвященном 45-летию ЦНИИС (Москва, 2007); на VI международном симпозиуме «Актуальные вопросы черепно – челюстно – лицевой хирургии и нейропатологии» (Москва, 2008); на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы педиатрии» (Уфа, 2008); на XII съезде ортодонтов России «Диагностика и лечение мезиальной окклюзии зубных рядов» (Москва, 2009); на ХIII Международной научной конференции «Здоровье семьи – ХХI век» (Хургада, 2009); на Республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием «Медицинская наука - 2009» (Уфа, 2009). Апробация работы проведена на межкафедральном заседании стоматологического факультета совместно с кафедрой биологии и генетики, Проблемной комиссией по стоматологии ГОУ ВПО «Башкирского государственного медицинского университета Росздрава» и институтом биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН (Уфа, 2009). Работа была обсуждена на заседании кафедры ортодонтии и детского протезирования ГОУ ВПО «МГМСУ Росздрава».

Результаты диссертационного исследования внедрены в учебный процесс на стоматологическом факультете ГОУ ВПО «Башкирского государственного медицинского университета Росздрава»; ГОУ ВПО «Самарского государственного медицинского университета Росздрава»; ГОУ ВПО «Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава»; ГОУ ВПО «Казанского государственного медицинского университета Росздрава»; ГОУ ВПО «Пермской государственной медицинской академии Росздрава».

Результаты работы внедрены в практическое здравоохранение путём издания методической рекомендации «Прогнозирование первичной адентии с применением молекулярно-генетического анализа», утвержденной Министерством здравоохранения Республики Башкортостан.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 16 научных работ, из них - 4 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ и 1 монография.

Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения и выводов. Цифровой материал представлен в 15 таблицах, работа иллюстрирована 24 рисунками, список литературы содержит 163 ссылки, включающих 106 источников отечественной и 57 источников зарубежной литературы.

Для решения поставленных задач нами было проведено эпидемиологическое стоматологическое обследование детей дошкольного и школьного возраста города Уфы. Основным документальным материалом о состоянии окружающей среды являлся «Государственный доклад о состоянии окружающей природной среды в Республике Башкортостан» (РБ) Государственного Комитета Роспотребнадзора по охране окружающей среды за 2001-2008 годы.

Районы южной части города (Кировский и Дёмский), где отсутствуют предприятия промышленного загрязнения, условно рассматривали как контрольный район. Районы, располагающиеся в северной части города в непосредственной близости к промышленным предприятиям (Орджоникидзевский и Калининский) условно были определены как район с неблагоприятными экологическими факторами (НЭФ). Это соответствовало данным экологического мониторинга.

Методы стоматологического обследования.

С целью выявления различия распространенности зубочелюстных аномалий (ЗЧА) и первичной адентии (ПА) в городе Уфе, с учетом экологических факторов, нами было проведено эпидемиологическое стоматологическое обследование 1219 детей в возрасте от 6-ти до 16 – ти лет, проживающих в городе Уфе. Контрольный район – 607 детей и район с неблагоприятными экологическими факторами - 612 детей.

Эпидемиологическое стоматологическое обследование проводили в детских дошкольных и школьных учреждениях города Уфы с помощью стандартного набора инструментов. Данные обследования вносили в карту стоматологического обследования, разработанную на кафедре стоматологии детского возраста ГОУ ВПО «Башкирского государственного медицинского университета Росздрава».

Аномалии зубов, зубных рядов, челюстей и окклюзии рассматривали по классификации кафедры ортодонтии и детского протезирования Московского государственного медико-стоматологического университета (1990).

С целью выявления первичной адентии отдельных зубов или их групп у обратившихся за ортодонтической помощью, изучены 48 внутриротовых рентгенограмм альвеолярных отростков и 267 ортопантомограмм челюстей.

Материалом для молекулярно-генетического исследования служили образцы ДНК, выделенные из лимфоцитов периферической венозной крови 60 больных с адентией и 240 лиц контрольной группы, подобранных с учетом половой и этнической принадлежности.

Для выделения ДНК использовался стандартный метод фенольно-хлороформной экстракции (Mathew C.C. 1984).

Анализ полиморфных локусов генов CYP1А1, GSTM1, GSTТ1 и MTHFR проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). ПЦР проводили на амплификаторе «Терцик» («ДНК-Технология»).

Полиморфизм генов CYP1A1 и MTHFR исследовали методом ПДРФ-анализа (полиморфизм длин рестрикционных фрагментов).

Для изучения частоты делеции генов GSTМ1 и GSTT1 применяли метод ПЦР.

Амплифицированные фрагменты ДНК разделяли электрофоретически в 7-8% полиакриламидном неденатурированном геле.

Результаты всех проведенных исследований обрабатывали с помощью общепринятых математических методов вариационной статистики.

Статистический анализ полученных данных проводился на персональном компьютере с использованием стандартной программы «Microsoft Excel 2000», «Microsoft Access 2000» и пакетов статистических программ: «Statistica v.5.0», RxC-статистика (Roff D.F., Bentzen P., 1989)..

Для оценки значимости различия статистических коэффициентов с помощью средних ошибок вычислялся критерий Стьюдента. Во всех случаях определялась средняя арифметическая величина (М), среднеквадратичное отклонение (δ), стандартная ошибка средней (м) и критерий достоверности (t). По критерию достоверности с помощью таблицы Стьюдента учитывалось число степеней свободы, определялась вероятность изучаемого признака (Р). Различия принимались за достоверные при Р<0,05.

Разницу между группами в распределении частот генотипов и аллелей рассчитывали с использованием критерия х² с поправкой Йейтса на непрерывность. Попарное сравнение изучаемых признаков проводилось с помощью точного критерия Фишера. Для оценки относительного риска заболевания использовали статистики связи с вычислением показателя отношения шансов (odds ratio, OR) (Schlesselman S.C., 1982).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Распространенность и структура зубочелюстных аномалий у детей города Уфы в разные периоды формирования зубочелюстной системы

Из 1219 обследованных нами детей зубочелюстные аномалии выявлены у 870 детей (71,37±1,3%). Из них, аномалии отдельных зубов наблюдались у 167 детей (13,78±0,9%), аномалии зубных рядов – у 146 (11,93±0,9%), аномалии окклюзии – у 139 (11,4±0,9%), сочетанные аномалии у 418 детей (34,29±1,4%).

В контрольном районе распространенность ЗЧА составила 66,06%±1,98, а в районе с НЭФ - 76,63±1,21% (рис.1).

Рис. 1. Распространенность ЗЧА в контрольном районе, районе с НЭФ и среднее значение распространенности ЗЧА по г.Уфе.

Сравнительная характеристика контрольного и экологически неблагоприятного районов г.Уфы по частоте и распространенности зубочелюстных аномалий.

Распространенность зубочелюстных аномалий среди детей района с НЭФ г. Уфы во временном прикусе составляет 43,39±4,88%. В период раннего сменного прикуса у детей распространенность зубочелюстных аномалий выявлена в 79,65±2,48% случаев. Отмечены достоверные отличия распространенности зубочелюстных аномалий во временном прикусе по сравнению с ранним сменным прикусом (р<0,001). В период позднего сменного прикуса частота зубочелюстных аномалий составила 80,83±3,04%, в постоянном прикусе - 79,09±2,74%.

Распространенность зубочелюстных аномалий в районе с НЭФ больше, чем в контрольном районе: во временном прикусе – на 5,39%, раннем сменном – на 13,98%, позднем сменном – на 14,75%, постоянном – на 6,28%, общая распространенность на 10,57%.

Частота первичной адентии постоянных зубов у школьников г. Уфы

Отсутствовал один зуб в 32,35% случаев, два зуба в 39,7% случаев, три зуба в 5,89% случаев, четыре зуба в 7,35% случаев, пять и более зубов в 14,71% случаев. Из них на верхней челюсти отсутствовали зубы в 55,9%, на нижней челюсти в 14,7% случаев, на верхней и нижней челюстях в 29,41% случаев.

По групповой принадлежности отсутствующих зубов: отсутствовали резцы в 55,9% случаев, премоляры в 22,05%, сочетание резцов, премоляров и моляров обнаружено в 22,05% случаях.

Структура отсутствующих зубов по групповой принадлежности составила: резцов – 35,79%, премоляров – 47,37%, моляров – 14,74%, клыков –2,1%. Среди детей и подростков с первичной адентией аномалии отдельных зубов встречались - у всех осмотренных; зубных рядов в 5,88% и окклюзии выявлены – в 10,29% случаев. Всего у обследованных обнаружено отсутствие 189 зубов.

При анализе структуры первичной адентии в контрольном районе было выявлено отсутствие одного зуба в 38,09% случаев, двух зубов - в 52,38% случаев, четырех - в 9,52% случаев. Из них на верхней челюсти отсутствовали зубы в - 71,42%, на нижней в - 19,04% и сочетание на верхней и нижней челюсти составило 9,52%. Анализ структуры первичной адентии в районе с НЭФ показал, что один зуб отсутствовал в 29,78% случаев, два зуба в 34,04% случаев, три зуба - в 8,51% случаев, четыре зуба - в 6,38% случаев, пять и более зубов - в 21,27% случаев (рис. 2). Из них - на верхней челюсти отсутствовали зубы в 48,93% случаев, на нижней - в 12,76% и сочетание на верхней и нижней челюстях – в 38,29% случаев.

Рис. 2. Структура первичной адентии по количеству отсутствующих зубов в районе с НЭФ.

Таким образом, в структуре первичной адентии в районе с НЭФ преобладают более тяжелые формы данной патологии с отсутствием пяти и более зубов.
Молекулярно-генетические методы исследования.
Рассматривая первичную адентию как многофакторную патологию и учитывая возможную роль генетических факторов в развитии данной патологии, нами проведено изучение полиморфизма генов, которые контролируют активность ферментов, ответственных за выведение из организма токсических метаболитов.

Большинство ксенобиотиков, попадая в организм, не оказывает прямого биологического эффекта, но вначале подвергается различным превращениям, так называемой биотрансформации, в которой одновременно или поочередно участвуют многие ферменты детоксикации.

Сравнительный анализ распределения частот генотипов полиморфного локуса 2455A>G гена CYP1A1 не выявил статистически значимых различий между общей выборкой больных и контрольной группой. В обеих группах чаще встречался генотип AA.

Гетерозиготный генотип AG чаще выявлялся у больных (12,5%), по сравнению с контрольной группой (6,93%). Обращает на себя внимание высокая частота гомозиготного по мутации генотипа GG у больных с адентией, частота которого составила 4,2% против 0,43% в контроле. Соответственно, при расчете показателя отношения шансов были получены высокие значения, указывающие на существенную прогностическую значимость мутантного генотипов AG (OR=1,98) и GG (OR=4,13) в отношении риска развития адентии.

Сравнительный анализ частот аллелей полиморфного локуса 2455A>G гена CYP1A1 не продемонстрировал значительных различий между группами больных и контролем. Вместе с тем, очевидна тенденция к преобладанию мутантного аллеля G в группе больных с адентией (рис. 3).

Рис. 3 Распределение частот генотипов и аллелей полиморфного локуса гена CYP1A1 (2455A>G) у больных с адентией и в контрольной группе

Как видно, изучение распределения частот генотипов и аллелей полиморфного локуса 3801C>T гена CYP1A1 не выявило статистически значимых различий между общей выборкой больных и контрольной группой. В обеих группах с наиболее высокой частотой встречался генотип TT (72,9% и 73,95% у больных и в контроле, соответственно). Гетерозиготы ТС чаще встречались в группе контроля, составив 24,19% против 22,9% в группе больных с адентией. Частота гомозиготного по мутации генотипа СС в контроле соответствовала 1,86%, тогда как у больных с адентией составила 4,17%.

Локализация двух полиморфизмов (2455A>G и 3801C>T) гена CYP1A1 на одной хромосоме делает возможным проведение анализа гаплотипов.

Установлено, что гаплотип *2C повышает риск развития адентий в 4,45 раза, что позволяет рассматривать его в качестве генетического маркера риска развития данной патологии.

Наряду с этим, для гаплотипа *1A показатель отношения шансов составил 0,68, что указывает на его протективную значимость.

При сравнительном анализе частоты делеции гена GSTM1 в общей выборке пациентов с первичной адентией и в контрольной группе различия в распределении генотипов оказались статистически достоверными. В контрольной группе обследованных делеция гена GSTM1 выявлена с частотой 37,08%, в то время как у больных она возрастала до 53,33%. Наличие значительных различий между группами указывает на рисковую значимость делеции относительно предрасположенности к адентии, о чем свидетельствует показатель отношения шансов, равный 1,92.

Сравнительный анализ полиморфизма гена GSTТ1 выявил достоверное повышение частоты делеции гена GSTT1 у больных с адентией по сравнению с показателями контрольной группы. Показатель отношения шансов составил OR=2,14, что позволяет рассматривать делецию гена GSTТ1 в качестве генетического маркера, ассоциированного с повышенным риском развития адентии.

У больных с адентией и в контрольной группе проведен анализ полиморфного варианта 677C>T (Ala222Val) гена MTHFR, установлено повышение частоты гетерозиготного по мутации генотипа CT до 41,67% по сравнению с 36,42% в контрольной группе. Кроме того, заслуживает внимания выявленная высокая частота гомозиготного по мутации генотипа TT у больных с адентией (11,1%) при значении данного показателя 6,62% в контроле. для гетерозиготного генотипа CT показатель OR оказался равным 1,28 (CI95% 1,04-16,7), для гомозиготного по мутации генотипа ТТ он составил 1,93 (CI95% 1,01-4,82), для мутантного аллеля Т – 1,49 (CI95% 1,05-5,03).

Полученные результаты свидетельствуют о возможности использования полиморфного локуса 677C>T гена MTHFR для расчета риска развития адентии. Так, при выявлении у лиц группы риска развития адентии генотипов СТ или ТТ можно констатировать повышение вероятности проявления патологического фенотипа.

Таким образом, на основании полученных результатов был разработан способ прогнозирования риска развития первичной адентии, заключающийся, в том, что выделяется ДНК из лимфоцитов периферической венозной крови, методом полимеразной цепной реакции, проводят генотипирование полиморфизмов гена глутатион S-трансферазы M1 (GSTM1) и локуса 677C>T (Ala222Val) гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), и при выявлении делеции гена GSTM1 в сочетании с гомозиготным по мутации генотипом MTHFR*TT прогнозируется риск развития первичной адентии. Применение предложенного способа позволит своевременно планировать и проводить лечебно – профилактические мероприятия на этапе планирования и в первом триместре беременности.

1. 
   Распространенность зубочелюстных аномалий у детей в Уфе -городе Уфе с неблагоприятными экологическими факторами - выше среднероссийского уровня и составляет 71,37% (в контрольном районе – 66,06%, в промышленном районе с неблагоприятными экологическими факторами – 76,63%); первичная адентия выявлена у детей в 5,57±0,66%, из них в контрольном районе – 3,45±0,74%, в районе с НЭФ – 7,67±1,08%.
   
2. 
   При анализе структуры первичной адентии в контрольном районе было выявлено отсутствие одного зуба в 38,09% случаев, двух зубов - в 52,38% случаев, четырех - в 9,52% случаев. Анализ структуры первичной адентии в районе с НЭФ показал, что один зуб отсутствовал 29,78% случаев, два зуба в 34,04% случаев, три зуба - в 8,51% случаев, четыре зуба - в 6,38% случаев, пять и более зубов - в 21,27% случаев.
   
3. 
   Выявлена взаимосвязь загрязнения окружающей среды промышленными выбросами в районе с неблагоприятными экологическими факторами и высоким уровнем распространенности у детей зубочелюстных аномалий и первичной адентии. В структуре первичной адентии в районе с НЭФ преобладают более тяжелые формы данной патологии (с отсутствием пяти и более зубов).
   
4. 
   Установлена ассоциация полиморфных вариантов генов детоксикации ксенобиотиков с развитием первичной адентии. Генетическими маркерами риска развития первичной адентии являются гетерозиготный генотип AG (OR=1,98) и гомозиготный по мутации генотип GG (OR=4,13) полиморфного локуса 2455A>G гена CYP1A1; галотип *2С гена CYP1A1 (OR=4,45), делеция гена GSTM1 (OR=1,92) и делеция гена GSTT1 (OR=2,14).
   
5. 
   Для пациентов с первичной адентией характерна тенденция к увеличению частот мутантного аллеля Т полиморфного локуса 677C>T гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) как в гомозиготном, так и в гетерозиготном состояниях.
   
6. 
   Разработан и внедрен способ прогнозирования риска развития первичной адентии на этапе планирования и в первом триместре беременности с применением молекулярно-генетического анализа.
   

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. 
   Для практического здравоохранения целесообразно использовать полученные данные о высокой распространенности зубочелюстных аномалий и первичной адентии у детей, проживающих в районе с неблагоприятными экологическими факторами окружающей среды для планирования тактики лечебно – профилактических мероприятий.
   
2. 
   С органами государственной власти необходимо решать вопросы по оздоровлению окружающей среды в регионах с неблагоприятными экологическими факторами: о закрытии или переносу за пределы жилой зоны экологически вредных производств, переходу на безотходные технологии, установлении современных фильтров и очистных сооружений, оздоровлении населения в данном регионе.
   
3. 
   С целью прогнозирования риска развития первичной адентии на этапе планирования и в первом триместре беременности целесообразно использовать молекулярно-генетический анализ.
   

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. 
   Аверьянов, С.В. Факторы риска возникновения зубочелюстных аномалий у дошкольников [Текст] / С.В. Аверьянов, О.С.Чуйкин, Д.Э. Мухаметов // Материалы 67-й Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан «Вопросы теоретической и практической медицины». -Уфа, 2002.- С.164.
   
2. 
   Факторы риска формирования зубочелюстных аномалий у детей города Уфа [Текст] / Г.Г.Акатьева, О.С.Чуйкин, С.А.Гунаева [и др.]// Материалы республиканской конференции стоматологов «Профилактика и лечение стоматологических заболеваний у детей», «Актуальные проблемы стоматологии».- Уфа, 2006.- С.111-113.
   
3. 
   Чуйкин, О.С. Распространенность врожденной адентии у пациентов находящихся на ортодонтическом лечении [Текст] / О.С.Чуйкин, С.В. Аверьянов // Материалы всероссийского конгресса и республиканской конференции стоматологов РБ «Внедрение новых технологий при лечении стоматологических заболеваний».- Уфа, 2007.- С.300-301.
   
4. 
   Аверьянов, С.В. Возможности использования методов генетического маркирования в изучении этиологии врожденных адентий [Текст] / С.В.Аверьянов, О.С. Чуйкин // Материалы всероссийского конгресса и республиканской конференции стоматологов РБ «Внедрение новых технологий при лечении стоматологических заболеваний».- Уфа, 2007.- С.322-323.
   
5. 
   Викторова, Т.В. Генетические методы в пренатальной диагностике и профилактике стоматологических заболеваний [Текст]/ Т.В.Викторова, О.С.Чуйкин, С.В. Аверьянов // Проблемы стоматологии.-2007.-№6.- С.57-59.
   
6. 
   Чуйкин, О.С. Изучение распространенности врожденного отсутствия зубов у школьников в регионе с развитой нефтехимической промышленностью [Текст]/ О.С.Чуйкин // Материалы IX ежегодного научного форума «Стоматология 2007», посвященного 45-летию ЦНИИС.- Москва, 2007.- С.91-93.
   
7. 
   Генетические методы в прогнозировании риска возникновения зубочелюстных аномалий в городе с нефтехимической промышленностью [Текст]/ Л.С.Персин, О.С Чуйкин., Т.В. Викторова [и др.]// VI-й международный симпозиуме Актуальные вопросы черепно – челюстно – лицевой хирургии и нейропатологии.- Москва, 2008. - С. 134.
   
8. 
   Персин, Л.С. Распространенность и структура врожденных адентий у школьников г.Уфы [Текст]/ Л.С. Персин, О.С.Чуйкин, С.В.Аверьянов// Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы педиатрии».- Уфа, 2008. -С.105-106.
   
9. 
   Чуйкин, О.С. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфных локусов генов детоксикации ксенобиотиков у больных первичной адентией [Текст]/ О.С. Чуйкин // Республиканская конференция молодых ученых РБ с международным участием: «Медицинская наука - 2009».-Уфа, 2009.- С.32-33
   
10. 
    Персин Л.С.Использование методов молекулярно-генетического анализа для ранней диагностики истинной адентии с целью профилактики ее осложнений [Текст]/ Л.С. Персин, О.С.Чуйкин, Т.В.Викторова, [и др.]// ХIII Международная научная конференция «Здоровье семьи – ХХI век».- Хургада, 2009. – С.299 – 300.
    
11. 
    Чуйкин, О.С. Анализ полиморфных вариантов гена метилентетрагидрофолатредуктазы у больных с первичной адентией [Текст]/ О.С. Чуйкин // Республиканская конференция молодых ученых РБ с международным участием: « Медицинская наука - 2009».-Уфа,2009.- С.48-49.
    
12. 
    Персин, Л.С. Распространенность и структура врожденных адентий в регионе с развитой нефтехимической промышленностью [Текст] / Л.С.Персин, О.С Чуйкин., С.В. Аверьянов //Ортодонтия.-2007.-№3.-С. 74.
    
13. 
    Персин, Л.С. Обоснование применения молекулярно-генетического анализа для определения экологических факторов риска в возникновении истинной адентии в регионе с неблагоприятными экологическими факторами. [Текст] / Л.С.Персин, О.С Чуйкин., С.В. Аверьянов// Ортодонтия.- 2009.-№1.- С. 76.
    
14. 
    Чуйкин, О.С. Распространенность и структура зубочелюстных аномалий у детей крупного промышленного города. [Текст]/ О.С.Чуйкин, С.В. Аверьянов //DENTAL FORUM.- 2009.-№1.-С. 34-37.
    
15. 
    Аверьянов, С.В. Взаимосвязь стоматологической и соматической заболеваемости с неблагоприятными экологическими факторами. [Текст]/ С.В.Аверьянов, О.С. Чуйкин // Ортодонтия.- 2009.-№1.-С. 38.
    
16. 
    Прогнозирование первичной адентии с применением молекулярно-генетического анализа. [Текст]: монография /Л.С.Персин, Т.В.Викторова, О.С.Чуйкин [и др.] Под ред. чл.-корр. РАМН Л.С. Персина.- Уфа, 2009.- 131с.
    

жүктеу/скачать 221.71 Kb.

Достарыңызбен бөлісу: