Влияниеи таблетирования с бромидом калия на ик-спектры лекарственных веществ

На современном этапе развития фармацевтической промышленности, для которой характерно расширение ассортимента лекарственных веществ и повышение требования к их качеству, возникает необходимость в применении различных физико – химических исследований.

Цель работы: исследовать возможность применения метода ИК – спектроскопии в анализе лекарственных средств.

В качестве объектов исследования были выбраны антибиотики широкого спектра действия: ампициллин (г. Борисов), ампициллина тригидрат (г. Москва), ампициллина натриевая соль (г. Пенза), левомицетин (г. Томск и г. Тюмень), ранитидин (г. Старая купавна и г. Москва), индометацин (Болгария, г. София).

В качестве методов исследования были выбраны простые качественные реакции и ИК - спектроскопия в области 4000 – 400 см^-1.

Первым этапом работы стало проведение качественных реакций на ампициллин и левомицетин. Данные реакции подтвердили присутствие в исследуемых образцах данных препаратов.

В настоящее время ИК – спектроскопия как аналитический метод занимает одно из ведущих мест во многих отраслях науки, в том числе широко используется для анализа и контроля качества лекарственных средств [1-4].

Преимущества данного метода:

1. 
   Надежность определения функциональных групп
   
2. 
   Быстрое получение результатов
   
3. 
   Возможность исследования вещества без выделения его из смеси
   
4. 
   Исследуемая система подвергается слабым внешним воздействиям
   

Для анализа исследуемых антибиотиков использовали метод получения спектров пропускания в средней ИК – области. Для этой цели готовили образцы лекарственных веществ в виде таблеток в бромиде калия. ИК – спектры регистрировались на ИК – Фурье спектрофотометре EQUINOX 55 (Bruker) в области 400 – 4000 см^-1.

Наличие или отсутствие каких – либо основных полос на инфракрасном спектре говорит о наличии либо отсутствии в исследуемом веществе функциональных групп, которым поглощение соответствует. Корреляция положения полос поглощения и химического строения вещества является правильной только в случае сохранения стандартных условий определения. Совокупность всех полос поглощения, образующая инфракрасный спектр данного вещества, однозначно определяет его индивидуальность [2,3].

Для ампициллина, ампициллина тригидрата и ампициллина натриевой соли были выделены полосы поглощения четырех наиболее характерных функциональных групп: карбонила β-лактамного кольца, карбоксила при тиазолидиновом кольце, первая и вторая полосы амидной связи бокового радикала.

Положение карбонила β-лактамного кольца не постоянно; это может быть связано со строением данных антибиотиков. Для всех трех образцов характерно наличие диагностических частот поглощения в интервале от 1774 до 1768, что свидетельствует об их групповой принадлежности.

Для карбоксильной группы характерны полосы поглощения, вызванные валентными колебаниями ОН-группы, 3442 – 3409; колебания карбонильной группы в ароматических карбоновых кислотах, 1687 – 1675, для ампициллин натриевой соли – валентные колебания, характерные для солей кислот, 1612.

В области карбонильного поглощения амиды имеют две полосы поглощения, так называемые «Амид І» и «Амид ІІ». Первая из них находится в интервале 1690 – 1630 см^-1. Эта полоса обусловлена сложным колебанием, в котором, кроме карбонильной группы, принимают участие связь C – N и углы C–C–O и C–N–C. Вторая амидная полоса связана с деформационными колебаниями N–H. Она расположена в области 1550 – 1510 см^-1 для вторичных амидов. Вследствие ассоциации частота второй амидной полосы повысилась на 25 – 26 см^-1.

Полученные спектры соответствуют стандартным. Таким образом было установлено строение ампициллина, ампициллина тригидрата, ампициллина натриевой соли и подтверждена их принадлежность к пенициллинам.

Для левомицетина характерны следующие полосы поглощения: полосы поглощения бензольного кольца 3079, 1606, 1106, 845; полосы поглощения «Амид І», 1686 и «Амид ІІ», 1563»; полоса поглощения нитрогруппы 1521 – 1520, 1350, 816; полоса поглощения карбоксильной группы 3351 – 3350, 1350, 1064 - 1061.

Полученные спектры соответствуют стандартным. Таким образом было установлено строение левомицетина и подтверждена его принадлежность к производным n–замещенных нитробензолов.

Ранитидин также имеет сложное строение [1], поэтому для удобства характеристики полос поглощения этого препарата были выделены наиболее характерные пять полос поглощения: поглощение третичного амина, нитрогруппы, пиррольной группы, а также серы и аммониевой соли. Появление специфических полос поглощения в ИК – спектрах аминов связано с колебаниями связей N-H и C-N, которые проявляются в областях 3266 – 3256, 1620, 1045, 760 см^-1 .

Поглощение в области 3266 – 3256 см^-1 вызвано валентными колебаниями связей N-H. Вторичные амины имеют в этой области одну полосу валентных колебаний NH. Третичные амины не имеют полос поглощения в этой области. Аминогруппа склонна к образованию меж- и внутримолекулярных водородных связей. При этом полосы поглощения валентных колебаний NH смещаются в низкочастотную сторону. Это объясняет наличие полос поглощения 1257 и 1256 см^-1.

Полосы поглощения 1620, 1221, 1045 и 760 см-1 определяются деформационными колебаниями аминогруппы. Полоса деформационных колебаний аминогруппы 1620 слабая и определяется трудно. Полоса поглощения 1045 вызвана участием связи С-N в скелетных колебаниях молекулы. Также имеется полоса поглощения средней интенсивности 1221 см^-1. У третичных аминов в этой области наблюдается две полосы поглощения. Полосы деформационных колебаний аминогруппы в солях смещены в низкочастотную сторону по сравнению с соответствующими полосами свободных аминов.

Аминогруппа влияет на валентные и деформационные колебания углеводородного радикала. Появление полосы поглощения 1620 см^-1 служит указанием на наличие группировки –СН2–N<.

Для нитроаминов характерна полоса поглощения антисимметричных колебаний 1577 – 1569 см^-1 и полоса симметричных колебаний 1380 см^-1.

Поглощение пиррольной группы характеризуется наличием полос поглощения валентных колебаний: 3192 – 3189, 1577 – 1569 см^-1 и деформационных колебаний: 1022 – 1021, 800 см^-1.

Для серы характерна полоса поглощения 669 см^-1.

Таблетки, несмотря на то, что изготовлены разными производителями и по разным технологиям, при визуальном сравнении имеют очень близкие спектры в ближней области.

Известно [3], что твердый индометацин существует в нескольких кристаллических модификациях и аморфном состоянии, из которых при нормальных условиях стабильной является γ-форма. Согласно структурным данным в элементарной ячейке кристалла находится 2 молекулы индометацина, которые образуют циклические димеры посредством водородных связей.

В ИК – спектре индометацина можно выделить следующие характеристические полосы поглощения: поглощение карбонильной группы, с которым перекрываются узкие полосы валентных колебаний групп –СН₃ и –СН₂; поглощение метоксигруппы; ароматического кольца; индолил – радикала и карбонильной группы.

Механическое воздействие на молярные кристаллы, к которым относится индометацин, может приводить к полиморфным превращениям и аморфизации вещества. Переход в аморфное состояние частично сопровождается искажением системы межмолекулярных (обычно водородных) связей, что приводит к заметным изменениям в колебательных спектрах.

Таблетирование, как достаточно сильное механическое воздействие, также может повлиять на кристаллическую структуру препарата, что может привести к разупорядочению структуры с образованием аморфной фазы [3].

В спектре индометацина полосы поглощения валентных колебаний обеих С=О групп сдвинуты в область более высоких частот (2910 вместо 2850 см^-1). Наблюдается заметный высокочастотный сдвиг валентных колебаний ОН – группы (3379 вместо 3300 см^-1).

Эти изменения в ИК – спектре свидетельствуют о том, что в данных условиях происходит ослабление системы водородных связей в индометацине или образование новых, более прочных. Уширение полос внутримолекулярных колебаний может быть обусловлено начавшимся процессом разупорядочения кристаллической решетки и исчезновением трансляционной симметрии. Возможно, возникают отдельные области метастабильной аморфной фазы препарата в присутствии КВr [3].

Таким образом, присутствие бромида калия существенно влияет на поведение системы при таблетировании. Природа этого взаимодействия пока не совсем ясна и требует дальнейших исследований.

В ходе данного исследования было выявлено наличие ампициллина, ампициллина тригидрата, ампициллин натриевой соли, левомицетина, ранитидина, индометацина в исследуемых препаратах. Метод ИК – спектроскопии позволяет установить структуру лекарственного вещества, на основании чего можно подтвердить подлинность исследуемого препарата или сделать заключение о его фальсификации [4].

На основании полученных результатов можно сделать следующие выводы:

1. В результате проведенных исследований получены спектры ампициллина, ампициллина тригидрата, ампициллина натриевой соли, левомицетина, ранитидина, индометацина.

2. Проведено соотношение полученных спектров с литературными данными.

3. На основании сравнительного анализа ИК – спектров различных лекарственных форм показана возможность применения метода ИК –спектроскопии для идентификации антибиотиков, ранитидина и индометацина, а также выявления фальсифицированных препаратов.

4. Для получения правильных однозначных результатов метод прессования таблеток с бромидом калия при изучении инфракрасных спектров поглощения лекарственных препаратов можно рекомендовать только для образцов, которые в условиях эксперимента находятся в устойчивом аморфном или кристаллическом состоянии.

Список литературы

1. Арзамасцев А. П., Степанова Е. В., Титова А. Б. Анализ Ранитидина гидрохлорида методом ближней ИК – спектроскопии. // Химико – фармацевтический журнал. – 2009. - № 7 – С. 51–53.

2. Федотов А. П., Шахтшнейдер Т. П., Чесалов Ю. А., Суров Е. В. О влиянии таблетирования с бромидом калия на ИК – спектры поглощения индометацина. // Химико – фармацевтический журнал. – 2009. - № 1 – С. 50–52.

3. Алеева Г. Н., Журавлева М. В., Хафизьянова Р. Х. Роль вспомогательных веществ в обеспечении фармацевтических и терапевтических свойств лекарственных препаратов (обзор). // Химико – фармацевтический журнал. – 2009. - № 4 – С. 51–55.