Адаптована клінічна настанова, заснована на доказах грип та гострі респіраторні інфекції Склад мультидисциплінарної робочої групи з опрацювання клінічної настанови

Які противірусні препарат слід використовувати для лікування?

Ця рекомендація стосується всіх груп пацієнтів, включаючи вагітних, жінок у післяпологовому періоді (до 2 тижнів після пологів) і матерів-годувальниць.

Пацієнти, які мають неускладнену хворобу, але не знаходяться у групі високого ризику розвитку тяжкої або ускладненої хвороби, можливо, не будуть потребувати лікування противірусними препаратами. Рішення про лікування залежатиме від клінічної оцінки і наявності противірусних препаратів. Пацієнтів, які звертаються за медичною допомогою, але не отримують противірусне лікування, слід проконсультувати щодо ознак прогресування або погіршення хвороби і їм слід порадити негайно звернутися до лікаря, якщо їх стан погіршиться або залишиться таким же.

Рекомендація 6: Діти, які мають тяжку або прогресуючу хворобу, повинні розпочати лікування озельтамивіром якомога швидше. (Сильна рекомендація, низька якість доказів)

Ця рекомендація стосується всіх дітей, включаючи новонароджених та дітей молодшого віку, зокрема до 2-х років).

Ця рекомендація стосується всіх немовлят і маленьких дітей (зокрема, віком до 2-х років), оскільки вони, як відомо, схильні до вищого ризику розвитку тяжкої або ускладненої хвороби.

Що стосується всіх досліджуваних, регіональних¹⁵ та іншіх не дозволених методів лікування, включаючи всі противірусні препарати і препарати на їх основі, як зазначено вище, Група з розробки настанови надає наступну рекомендацію:

Рекомендація 16 також повинна застосовуватися до використання комбінації противірусних препаратів (у тому числі дозволених ліків), оскільки існують дані кількох опублікованих клінічних випробувань щодо безпеки та ефективності таких комбінацій.

Лікування загострення супутніх захворювань (основних захворювань) і супутніх інфекцій повинно здійснюватися відповідно до стандартів лікування таких станів, за винятком випадків, кваліфікованих нижче.

Історично склалося, що адамантани (амантадин і римантадин) були інгібіторами для більшості типів грипу, але не для вірусів грипу B. Проте, значне поширення високих рівнів стійкості до амантадину і римантадину серед вірусу грипу A (H3N2) і обмежена стійкість серед вірусу грипу A (H1N1) були зареєстровані з 2006 року [115 – 117].

Інгібітори нейрамінідази (озельтамивір і занамівір) мають активність проти вірусів грипу А і B. Зниження ефективності озелтамивіру іноді повідомлялося для лікування грипу B [118, 119]. Хоча показники стійкості до інгібіторів нейрамінідази були загалом низькими до 2007 року [120, 121], з 2007 – 2008 років в багатьох країнах повідомлялося про появу стійкості до озельтамивіру серед штамів вірусу грипу A (H1N1) [122 – 131]. Обидва занамівір і адамантани активні щодо стійких до озельтамивіру типів грипу (H1N1). Римантадину віддають більшу перевагу, ніж амантадину, через його більш сприятливі побічні реакції. В лабораторіях всього світу в даний час відслідковують стійкість до противірусних препаратів. Лікарі, які лікують пацієнтів з грипом, повинні бути інформовані про місцеві публічні дані про стан здоров’я, якщо це можливо, про тип і підтипи грипу, які циркулюють в їх районі. Поточну й оновлену інформацію щодо стійкості до противірусних препаратів та рекомендації щодо противірусних препаратів можна знайти на веб-сайті «CDC’s influenza» (http://www.cdc.gov/flu).

Коментар робочої групи: актуальну інформацію щодо грипу в Україні можна знайти на сайті www.moz.gov.ua.

Обидва в даний час ліцензовані інгібітори нейрамінідази дозволені до застосування у дорослих і дітей. Озелтамівір схвалений для лікування грипу у немовлят і дітей віком від 1 року у формі таблеток і суспензії, а занамівір призначений для лікування грипу у дітей віком від 7 років в такій же інгаляційній формі порошку, що застосовують у дорослих. Озельтамивір не схвалений для терапії у дітей у віком до 1 року через відсутність адекватних даних про безпеку та ефективність і через побоювання щодо токсичності для ЦНС у новонароджених щурів. Проте, обмежені ретроспективні дані про безпеку та ефективність озельтамивіру в цій молодій вікової групи на сьогоднішній день не продемонстрували вікової токсичності, що пов’язана з ліками [132, 133]. В одному додатковому неопублікованому дослідженні безпека озельтамивіру у дітей віком до 1 року ретроспективно розглядалася Спільною дослідницькою групою з противірусних препаратів Національного інституту здоров’я у 15 педіатричних закладах охорони здоров’я. Були визначені 180 дітей віком до 1 року, які отримували противірусну терапію грипу озельтамивіром або адамантаном. 64% отримували озельтамивір; одна третина (62 дітей) були віком до 6 місяців. Неврологічні події під час і через 1 місяць після завершення терапії порівнювалися між озельтамивіром і адамантаном у немовлят, при чому статистично або клінічно значущих відмінностей між групами відзначено не було [134]. Проспективні оцінки безпеки та ефективності озельтамивіру у цій віковій групі ведуться в даний час.

Віруси грипу А і B є чутливими до рибавірину in vitro. Аерозольний рибавірин був використаний для лікування грипу, хоча дані у людей обмежені, і аерозольний рибавірин може розглядатися для тяжкохворих пацієнтів, які не можуть отримати ліки перорально або за допомогою дискхалера [135 – 139]. Пероральний рибавірин також був ефективним при неускладнених захворюваннях, хоча необхідні більш високі дозування [140]. Внутрішньовенний рибавірин, хоча на стадії дослідження, також може мати клінічне застосування у випадках тяжких хвороб, особливо у поєднанні з іншими противірусними агентами [141 – 143].

У мета-аналізі рандомізованих контрольованих випробувань раннє лікування неускладненого грипу у здорових в іншому відношенні дорослих інгібіторами нейрамінідази скоротило як ускладнення (СШ в залежності від лікування 0,43), так і титри вірусу грипу в зразках зі слизової носа впродовж 24 год [144]. Озельтамивір значно знижує показник госпіталізацій (з усіх причин) протягом 30 днів – було показано в одному узагальненому аналізі рандомізованих контрольованих випробувань, що включали дорослих і підлітків, які були або раніше здорові або з високим ризиком розвитку ускладнень на рівні 1,7 – 0,7% (відносне зниження 59%) загалом [145]. Ретроспективний аналіз претензій виявив значне зниження випадків госпіталізації (1,3% проти 0,9%), коли озельтамивір був використаний для лікування грипоподібних захворювань [146]. Ретроспективний огляд графіків визначив скорочену тривалість перебування в стаціонарі серед госпіталізованих літніх пацієнтів з грипом при лікуванні протягом 48 год після появи симптомів [147].

Результати рандомізованих досліджень, що включали лише осіб, яких лікували протягом 48 год після появи симптомів, показали, що інгібітори нейрамінідази зменшують тривалість симптомів неускладненого грипу на ~ 1 день серед амбулаторних хворих. Лікування також скорочує час полегшення симптомів грипу (зниження ризику для аналізу в залежності від лікування 1,2) і час, щоб повернутися до нормальної діяльності (зниження ризику для аналізу в залежності від лікування 1,23) [148]. В одному мета-аналізі було показано, що використання симптоматичних препаратів та антибіотиків не було зменшене у лікованих пацієнтів [148]. На противагу цьому, сукупний аналіз рандомізованих контрольованих випробувань занамівіру й озельтамивіру різними дослідниками виявив значне абсолютне скорочення використання антибіотиків на 5% для кожного (18% проти 13% [149], 10% проти 5% для частоти пов’язаних з грипом ускладнень нижніх дихальних шляхів в результаті застосування антибіотиків [145]). Інший сукупний аналіз ефективності застосування занамівіру виявив значне 9% (тобто 25% проти 16%) зниження темпів ускладнень від застосування антибіотиків серед осіб із груп високого ризику [150]. Ретроспективний аналіз претензій виявив значне зниження використання антибіотиків на 2,4% (19,4% проти 17%), пов’язане з використанням озельтамивіру [146]. Інші спостережні дослідження показали, що застосування озельтамивіру пов’язане із скороченням госпіталізацій і меншою частотою ускладнень нижніх дихальних шляхів в окремих групах високого ризику з грипом, у тому числі мешканців будинків для людей літнього віку, хворих на лейкоз і реципієнтів гемопоетичних стовбурових клітин [151 – 154]. Ретроспективний аналіз з використанням великих баз даних страхування осіб з клінічним діагнозом грип повідомив про скорочення госпіталізацій серед амбулаторних хворих віком від 1 року з грипоподібним захворюванням, які лікувалися озельтамивіром (26%, 95% ДІ 10 – 39%) [146], менше госпіталізацій серед раніше здорових осіб віком від 13 років, які лікувалися не довше 1 дня (22%; 95% ДІ, 9 – 33%) [155] і менше госпіталізацій з усіх причин серед хворих на цукровим діабетом старше 18 років, які знаходилися на лікуванні не довше 1 дня (30%; 95% ДІ, 6 – 48%) [156].

Дослідження серед осіб з високими ризиками є більш обмеженими в розмірах. В об’єднаному аналізі рандомізованих контрольованих випробувань по оселтамівіру, що згадувалися вище, озельтамивір був пов’язаний зі значним зниженням темпів госпіталізації з грипом з 3,2% до 1,6% (відносне зниження – 50%) у осіб з високими ризиками. В об’єднаному аналізі серед осіб з високим ризиком, використання занамівіру було пов’язано зі значно ранішим поверненням до діяльності за 3 дні, і зниженням використання антибіотиків на 9% [150]. У мета-аналізі досліджень за участю осіб з високим ризиком, занамівір (але не озельтамивір) був асоційований зі скороченням часу полегшення симптомів [157]. Обсерваційне дослідження продемонструвало поліпшення результатів у пацієнтів з лейкозом, що проходили лікування грипу [152].

Важливо відзначити, що всі рандомізовані дослідження, проведені до теперішнього часу, включали лише пацієнтів, які отримували лікування протягом 48 год після появи симптомів. У більшості осіб грип є самообмежувальною хворобою. Для здорових в іншому відношенні дорослих амбулаторних пацієнтів вірусні титри вже зменшуються через 48 год. після початку захворювання [158 – 160]. Як і очікувалося, у таких хворих переваги від противірусних препаратів найбільші, якщо їх призначати якомога раніше [161,162]. У проспективному відкритому дослідженні терапії озельтамивіром, розпочатої протягом 48 год після появи симптомів, лікування, що розпочалося не пізніше ніж через 6 год. після появи симптомів, скоротило тривалість симптомів на 3,1 дні в порівнянні з початком терапії пізніше 36 год. після початку хвороби [161]. Таким чином, для здорових в іншому відношенні дорослих пацієнтів, що не тяжко хворі, початок лікування пізніше 48 год після початку хвороби може мати мало користі.

В даний час є мало даних, щоб оцінити, чи є користь в разі початку лікуванні пацієнтів з тяжкою хворобою, в тому числі тих, хто вимагає госпіталізації з приводу грипу або його ускладнень пізніше 48 год після появи симптомів. Жодне проспективне адекватно контрольоване клінічне випробування за участю пацієнтів, які хворі на тяжку форму грипу, або за участю тих, хто має документальне підтвердження, що виділяє вірус грипу пізніше 48 год після появи симптомів, не було завершено. Одне когортне дослідження серед госпіталізованих дорослих з грипом повідомило, що лікування озельтамивіром, включаючи початок лікування осіб пізніше 48 год після початку хвороби, призвело до значного зниження смертності протягом 15 днів після початку хвороби [163]. Слід зазначити, що майже 90% пацієнтів, які лікувалися озельтамивіром, мали позитивні результати експрес-тестів на антигени. Лікування озельтамивіром, навіть із затримкою, було пов’язане з поліпшенням виживаності у хворих на грип A (H5N1), багато з яких мали вірусну пневмонію [8]. Профілі вартості і безпеки озельтамивіру досить сприятливі, так, що багато експертів рекомендують, щоб пацієнти, які потребують госпіталізації з приводу грипу, регулярно отримували терапію противірусними препаратами [163].

Озельтамивір досліджували у здорових дітей віком від 1 до 12 років з неускладненим грипом у проспективному рандомізованому подвійому сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, в якому відповідно до критеріїв включення було обов’язковим, щоб діти мали симптоми грипу впродовж 48 год. [164]. П’ятиденний курс лікування озельтамивіром в порівнянні з плацебо був пов’язаний зі зменшенням медіани часу до регресії клінічної картини хвороби до 36 год. Значне зниження виділення вірусу було також відзначене у дітей, які отримували лікування, з майже повною регресією виділення вірусу протягом 4 днів для дітей, які отримували лікування, порівняно з 6 днями для контрольної групи дітей. Ускладнення грипу також були скорочені у групі озельтамивіру; захворюваність діагностованого лікарем гострого середнього отиту була скорочена на 44%, порівняно з частотою серед пацієнтів, які отримували плацебо.

У дослідженнях дітей віком від 6 до 12 років з астмою, які отримували озельтамивір або плацебо при неускладненій грипозній інфекції, значне поліпшення функції легень було відзначено на 6 день після лікування, хоча ніякої різниці в медіані часу до регресії хвороби виявлено не було [165]. Один ретроспективний огляд використання медичних послуг дітьми, яким було виставлено клінічний діагноз грипу, повідомив, що діти віком від 1 до 12 років, яким був призначений озельтамивір протягом 24 годин після встановлення діагнозу, зазнали 52% зниження частоти наступних звернень із клінічно діагностованою пневмонією, в порівнянні з дітьми, що не отримували лікування (відносний ризик 0,483, 95% ДІ, 0,326 – 0,717). Окрім того, спостерігалося також значне скорочення використання антибіотиків в амбулаторних відділеннях і відділеннях невідкладної допомоги [166].

Рандомізоване подвійне сліпе проспективне дослідження інгаляційного занамівіру, який вводився двічі на день протягом 5 днів дітям віком від 4 до 12 років, показало, що тривалість симптомів хвороби була знижена на 1,25 днів в інфікованих грипом дітей, які отримували занамівір, в порівнянні з плацебо [167]. У 3 дослідженнях осіб віком старше 12 років лікування занамівіром зменшило тривалість симптомів на 1 – 2,5 дні у грип-позитивних хворих [168 – 170]. У багатоцентровому проспективному дослідженні суб’єктів, терапія яких була розпочата протягом 30 год після появи симптомів, регресія основних симптомів відбулася на 3 дні раніше в групі лікування порівняно з контрольною групою [162]. Одне нерандомізоване відкрите дослідження занамівіру у порівнянні з озельтамивіром не виявило різниці в часі щодо скорочення гарячкового періоду в дитячих амбулаторних відділеннях у пацієнтів, інфікованих грипом A (H1N1), грипом A (H3N2) або грипом B [171]. У госпіталізованих дітей лікування озельтамивіром або занамівіром значно знизило тривалість гарячки в порівнянні з плацебо у дітей, інфікованих циркулюючими вірусами A (H3N2) і B, при чому зменшення було аналогічним для противірусних препаратів. Хоча використання ні озельтамивіру, ні занамівіру не зменшило тривалість позитивної культури при циркулюючих вірусах А (H3N2) в цьому дослідженні, занамівір зменшив тривалість виділення вірусу В, в порівнянні з відсутністю лікування [91].

Одне дослідження порівнювало занамівір і озельтамивір і не виявило жодної різниці між двома препаратами у відношенні часу до скорочення гарячкового періоду в дитячих амбулаторних відділеннях у хворих на грип A (H3N2) або В [171].

Стійкість до противірусних препаратів

Значно поширені високі рівні стійкості до амантадину і римантадину вірусів грипу A (H3N2) й обмежена стійкість грипу A (H1N1) були засвідчені з 2006 року [115 – 117]. Для лікування або хіміопрофілактики зараження вірусом грипу A (H3N2) повинні використовуватися тільки інгібітори нейрамінідази. Стійкість до інгібіторів нейрамінідази виникає через однокрокові мутації, й ізоляція стійкого до озельтамивіру вірусу була відмічена під час і після лікування, особливо у дітей [164, 172, 173]. У пацієнтів з ослабленим імунітетом поява стійких штамів була пов’язана з відсутністю вірусологічної відповіді і прогресуючим захворюванням [174, 175]. Виявлення стійких до озельтамивіру вірусів грипу А або B серед циркулюючих ізолятів громад раніше були рідкістю, навіть у таких країнах, як Японія, де є високий рівень використання озельтамивіру [121, 176]. Проте, починаючи з 2007 – 2008 років стійкі до озельтамивіру штами грипу A (H1N1), пов’язані з певною мутацією в гені H274Y нейрамінідази, були зареєстровані в багатьох країнах [122 – 131]. Циркуляція цих резистентних варіантів не була пов’язана з використанням озельтамивіру, а пов’язані інфекції мали клінічні особливості та результати, аналогічні інфекціям, викликаним чутливим до озельтамивіру вірусом грипу А (H1N1). Проте прогресивна вірусна реплікація і летальний результат, незважаючи на отримання озельтамивіру, були зареєстровані у пацієнтів, інфікованих стійким вірусом грипу А (H1N1) [177]. Ці штами зберегли чутливість до занамівіру та адамантану. Поточну й оновлену інформацію щодо стійкості до противірусних препаратів та рекомендації щодо противірусних препаратів можна знайти на веб-сайті «CDC’s influenza» (http://www.cdc.gov/flu).

В одному мета-аналізі противірусного лікування грипу у дорослих зазначається, що інгібітори нейрамінідази не були пов’язані з будь-якими значними побічними реакціями [148]. Нудота і блювання є найбільш поширеними побічними реакціями лікування озельтамивіром і були зареєстровані в 9 – 10% дорослих, які отримували лікування [178]. У дітей побічні реакції після введення озельтамивіру також головним чином були шлунково-кишковими, при чому 14% дітей, які приймали озельтамивір, повідомили про блювоту, в порівнянні з 8% заражених грипом дітей, які приймали плацебо [164]. В Японії психоневрологічні побічні реакції були зареєстровані в ~ 1 на 100 000 призначень озельтамивіру, в основному, у підлітків [179]. Поки не ясно, чи були ці події пов’язані з озельтамивіром, грипом або певною комбінацією, яка може включати в себе генетичну схильність до цих побічних реакцій. Зовсім недавно японське дослідження, котре не було опубліковане, оцінило використання озельтамивіру в 10 000 чоловік віком молодше 18 років і не виявило ніяких доказів психоневрологічних побічних реакцій у цій групі населення [180]. Психоневрологічні побічні реакції час від часу відмічалися у дорослих, які приймали озельтамивір [181]. Вкладиші для озельтамивіру і занамівір у США містять попередження про потенційні несприятливі психоневрологічні побічні реакції [178, 182].

У 11% пацієнтів, які отримували занамівір, не було зареєстровано жодних побічних реакцій [162, 183, 184]. Проте, занамівір є пероральним інгаляційним порошком і є повідомлення про випадки бронхоспазму, пов’язані з лікуванням занамівіром [185]. Через стурбованість відносно бронхоспазмів і зниження легеневої функції після інгаляції занамівіру у дітей та дорослих пацієнтів із супутнім захворюванням дихальних шляхів, у тому числі астмою та хронічним обструктивним захворюванням легень, занамівір цим особам не призначається [182]. Одне проспективне рандомізоване дослідження пацієнтів з грипом, які мали астму (від легкого до помірного ступеня) або хронічне обструктивне захворювання легень, не виявило ніяких відмінностей у побічних реакціях або спірометричних вимірюваннях між занамівіром і плацебо; у пацієнтів, які отримували занамівір, скоротився час боротьби з хворобою і пришвидшилося поліпшення самостійно перевірених значень максимальної швидкості видиху [186].

Коментар робочої групи: передбачувані побічні реакції на інгібітори нейрамінідази (відповідно до п’ятого випуску Державного формуляру лікарських засобів):

озельтамивір: нудота і блювання, бронхіт, безсоння, запаморочення, слабкість, головний біль, носові кровотечі, кон’юнктивіт, біль у животі, діарея, диспепсія, кашель, ринорея, пневмонія, синусит, середній отит, лімфаденопатія, порушення слуху, дерматит, порушення зору;

занамівір: набряк ротоглотки та обличчя, бронхоспазм, утруднене дихання, висипання і кропив’янка, поліморфна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, судоми, психічні розлади, пригнічення свідомості, ненормальна поведінка, галюцинації, делірій.

У дорослих та дітей з грипом можуть розвинутися потенційно серйозні ускладнення, пов’язані з бактеріальними ко-інфекціями. Особливу увагу слід звернути на можливість пов’язаних з грипом ускладнень в уразливих групах населення, які зазвичай проживають в спеціалізованих закладах. Осіб з високим ризиком розвитку таких ускладнень (див. табл. 5) слід ретельно перевірити на вторинну бактеріальну пневмонію – поширену причину смерті в цій групі населення. Медичні співробітники також повинні бути поінформовані про значне збільшення ко-інфекції золотистого стафілокока (у першу чергу метицилін-резистентна ко-інфекція золотистого стафілокока) серед дітей з тяжким або смертельним грипом у США [45, 52, 54, 55]. Противірусне лікування може бути недостатнім для лікування тяжкохворих пацієнтів з ускладненнями грипу, тому відповідне лікування антибіотиками має здійснюватися згідно з результатами мікробіологічних досліджень і науково обґрунтованих рекомендацій, якщо є докази або підозри щодо серйозної бактеріальної інфекції у госпіталізованих пацієнтів [187]. Коли пацієнти лікуються від грипу, лікарі повинні бути готові до можливості того, що тривалі симптоми або погіршення можуть свідчити про бактеріальну інфекцію і повинні консультувати своїх пацієнтів належним чином.