Акромегалия: клиника, диагностика, ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ диагностика, методы лечения



жүктеу 0.51 Mb.
бет2/3
Дата16.06.2016
өлшемі0.51 Mb.
1   2   3

МРТ головного мозга, области гипофиза с/без контрастирования; при противопоказаниях (наличие пейсмэкера, металлических имплантов и др.) – КТ

(уровень доказательности 1, класс рекомендаций В)

Дополнительное обследование.

  • Обследование полей зрения при компрессии хиазмы (по данным МРТ) или соответствующих жалобах

(уровень доказательности 1, класс рекомендаций А)

  • Дополнительные гормональные анализы:

- пролактин с целью выявления смешанной (СТГ/ПРЛ-секретирующей) аденомы гипофиза

- исключение гипопитуитаризма (АКТГ, кортизол, ТТГ, св.Т4, ЛГ, ФСГ, тестостерон, Э2, осмоляльность плазмы и мочи), особенно в случае макроаденомы

(уровень доказательности 1, класс рекомендаций А)

4. Дифференциальная диагностика.

Дифференциальный диагноз спорадической акромегалии проводится с МЭН-1-синдромом, редкими генетическими синдромами: McCune–Albright и Carney Complex, изолированной семейной акромегалией, а также гипотиреозом, пахидермопериостозом, болезнью Педжета.

Клиническая картина акромегалии с развитием аденомы может быть проявлением МЭН-1-синдрома, для которого наряду с соматоропиномой характерно наличие гормонально-активных опухолей паращитовидных желез, островков поджелудочной железы, а иногда и опухоли легких.

Для редкого синдрома McCune–Albright, помимо клинической картины акромегалии (20% пациентов), характерна также специфическая триада: полиостотическая фиброзная дисплазия, преждевременное половое созревание, специфические пигментные пятна бледно-кофейного цвета. У 1/3 больных выявляется аденома гипофиза.

Carney Complex – очень редкое заболевание, одним из проявлений которого может быть акромегалия. Преобладают такие клинические симптомы как: пятнистая кожная пигментация; миксомы сердца, кожи, слизистых; шванномы. В ряде случаев развивается карцинома щитовидной железы, аденомы грудных желез, опухоли яичек с кальцификацией клеток Сертоли, поликистоз яичников. Возможен атипически протекающий, периодически манифестирующий АКТГ - независимый гиперкортицизм. Акромегалия манифестирует, как правило, в 3-й декаде жизни. Большинство пациентов с данным заболеванием (до 75%) имеет бессимптомное увеличение уровня СТГ, ИРФ-1, пролактина или имеет нарушенные функциональные тесты (СТГ/ОГТТ).

Наличие изолированной семейной акромегалии устанавливается, если в семье зафиксировано 2 и более случая акромегалии или гигантизма при отсутствии МЭН-1 синдрома или Carney Complex. Данные случаи акромегалии отличаются от спорадической более ранним возрастом постановки диагноза (25 лет), преобладанием мужчин (соотношение м:ж=1,5:1,0), и практически во всех случаях наличием макро- или гигантской аденомы гипофиза. Причиной высокого риска развития данного синдрома является наличие врожденной мутации одного из взаимодействующих с рецептором белков – aryl hydrocarbon receptor-interacting protein (AIP-мутация).


При гипотиреозе возможны сходные с акромегалией изменения в виде утолщения кожи, отечности лица, макроглоссии, повышенной дневной сонливости, огрубения голоса. Диагноз акромегалии исключается при выявлении снижения функции щитовидной железы и повышенного ТТГ в сочетании с нормальными уровнями СТГ как базальными, так и в ходе ОГТТ, а также нормальным уровнем ИРФ-1.

Редкое семейное заболевание, известное как пахидермопериостоз, может быть ошибочно принято за акромегалию, так как характеризуется грубыми чертами лица, выраженным утолщением кожи с грубыми кожными складками, преимущественно в области лба и волосистой части головы и гипертрофической остеоартропатией. Характерным симптомом данного заболевания является увеличение кистей с изменением дистальных фаланг в виде барабанных палочек, а также гиперостоз дистальных отделов длинных трубчатых костей (выраженное утолщение кортикального слоя), что определяется с помощью рентгенографии. Выявление нормальных уровней СТГ как базальных, так и при проведении функциональных тестов, отсутствие признаков аденомы гипофиза отвергает диагноз акромегалии.

При болезни Педжета (деформирующая остеодистрофия) происходит избирательное утолщение проксимальных отделов длинных трубчатых костей, их дугообразное искривление с грубой трабекулярной перестройкой, увеличение черепа за счет утолщения лобной и теменных костей с уменьшением лицевого скелета (последнее не характерно для акромегалии). Основным лабораторным признаком болезни Педжета является высокая активность общей щелочной фосфатазы. При этом отсутствуют характерные для акромегалии изменения мягких тканей, области турецкого седла, определяется нормальное содержание СТГ и ИРФ-1 в крови.

5. Лечение.

Цели лечения акромегалии должны быть обсуждены с пациентом и включают:

(уровень доказательности 3, класс рекомендаций B):


  1. Нормализация гормональных показателей.

Целевые значения на основе мета-анализа (I.M.Holdaway et al., Eur J Endocrinol, 159:89-95,2008):

  • СТГ ≤ 2,5 нг/мл (≤ 1 мкг/л при высокочувствительном методе определения) – при лечении длительно действующими аналогами соматостатина

  • минимальный уровень СТГ/ОГТТ < 1 нг/мл (<0,4 мкг/л при высокочувствительном методе определения) - после аденомэктомии

  • нормализация уровня ИФР-1

  1. Уменьшение объема опухоли, устранение «масс-эффекта»

  2. Контроль системных осложнений и устранение обратимых симптомов заболевания.

  3. Минимизация риска преждевременной смерти (что достигается нормализацией гормональных показателей и контролем осложнений акромегалии, прежде всего в отношении метаболизма глюкозы и изменений со стороны сердечно-сосудистой системы)

В цели лечения входит терапия сопутствующих заболеваний и метаболических нарушений:

- кардиологических,

- сахарного диабета 2 типа,

- нарушения липидного обмена,

- обструктивного ночного апноэ,

- полипов толстого кишечника и др.


(уровень доказательности 2, класс рекомендаций С)
Для достижения целей лечения необходимо:

  1. Эффективная терапия, направленная на снижение уровней СТГ и ИФР1

  2. Регулярная клиническая оценка и лечение сопутствующих заболеваний (системных проявлений акромегалии).

5.1. Методы лечения.

5.1.1.Транссфеноидальная аденомэктомия – метод выбора в качестве первичного лечения при:

  • Интраселлярных микроаденомах

  • Неинвазивных макроаденомах

  • Симптомах компрессии зрительных нервов, хиазмы

  • Апоплексии гипофиза

(Уровень доказательности 2, класс рекомендации А)

При экстраселлярной макроаденоме (особенно в случае латероселлярного распространения), низкой вероятности эффективности операции и отсутствии компрессии локальных структур

    • Может быть назначена операция для уменьшения размеров опухоли и, как следствие, улучшения ответа на медикаментозную или лучевую терапию.

    • Обсудить с пациентом возможности первичной лекарственной терапии в качестве альтернативы

(уровень доказательности 2-3, класс рекомендации В).

Послеоперационный мониторинг

  • Исследование базального уровня СТГ в первые сутки: СТГ < 2 нг/мл – предиктор долгосрочной ремиссии.

(уровень доказательности 2, класс рекомендации С)

  • Определение уровня СТГ/ОГТТ – 7-10 сутки после операции, а также через 12 недель. Уровень менее 1нг/мл означает ремиссию.

(уровень доказательности 2, класс рекомендации С)

  • Исследование уровня ИРФ-1 – через 12 недель после операции

(уровень доказательности 2, класс рекомендации С)

  • При повышенном уровне ИРФ-1– повторно через 9-12 недель, прежде чем менять тактику ведения (возможна отсроченная нормализация).

(уровень доказательности 3, класс рекомендации С)

  • Контрольная МРТ головного мозга – не ранее, чем через 12 недель, оптимально – через 6 месяцев после операции.

(уровень доказательности 3, класс рекомендации С)

  • В раннем послеоперационном периоде необходимо мониторировать электролиты крови, симптомы несахарного диабета, при показаниях – исследование осмоляльности плазмы и мочи.

(уровень доказательности 3, класс рекомендации С)

  • Необходимо мониторировать функцию надпочечников и при необходимости назначить заместительную гормональную терапию.

(уровень доказательности 3, класс рекомендации С)

  • В послеоперационном периоде возможен натрийурез в результате быстрого снижения уровней СТГ и ИФР-1

(уровень доказательности 3, класс рекомендации С)

  • На 6-й-12й неделе после операции необходимы анализы уровней гормонов щитовидной железы и половых гормонов для оценки необходимости заместительной гормональной терапии.

(уровень доказательности 3, класс рекомендации С)

5.1.2. Медикаментозная терапия.

    • В настоящее время применяются три класса препаратов:

- аналоги соматостатина

- агонисты рецепторов дофамина



- антагонисты рецепторов СТГ

(уровень доказательности 1, класс рекомендации А)

Аналоги соматостатина – препараты первой линии в качестве медикаментозной терапии акромегалии.

  • В России зарегистрированы следующие препараты из группы аналогов соматостатина:

Октреотид:

Короткого действия: Сандостатин (октреотид, оригинальный препарат, Novartis, Швейцария), Октреотид (Ф-Синтез, Россия); Октреотид (Фармсинтез, Россия), Октреотид (Компания Деко, Россия)

Пролонгированного действия: Сандостатин ЛАР® (октреотид, оригинальный препарат, Novartis, Швейцария); Октреотид-Лонг® (Ф-Синтез, Россия); Октреотид-Депо® (Фармсинтез, Россия)

Ланреотид:

Короткого действия: Соматулин (ланреотид, оригинальный препарат, Ipsen, Франция)

Пролонгированного действия: Соматулн Аутожель® (ланреотид, оригинальный препарат, Ipsen, Франция).
Утверждения в отношении аналогов соматостатина с указанием класса рекомендации:


  • Эффективны в отношении снижения уровней ИФР-1 и СТГ до нормальных значений приблизительно у 55% пациентов. Октреотид ЛАР и Ланреотид Аутожель обладают сопоставимым профилем эффективности и безопасности.

(уровень доказательности 2, класс рекомендации В)

  • Способствуют уменьшению объема аденомы у 25-70% пациентов на 13-57 % от исходного объема опухоли с большей эффективностью в случае применения в качестве первичной терапии (de novo).

(уровень доказательности 3, класс рекомендации В).

  • Эффективность терапии аналогами соматостатина рекомендовано оценивать не ранее чем через 6 месяцев от начала терапии.

(уровень доказательности 3, класс рекомендации С).

  • Возможные побочные эффекты: симптомы со стороны ЖКТ (чаще диарея, значительно реже – запоры, метеоризм и др.), гепато-билиарной системы (расширение желчных протоков; образование взвеси, камней желчного пузыря), выпадение волос, брадикардия, нарушения углеводного обмена, которые, как правило, не являются клинически значимыми и не требуют отмены препарата.

(уровень доказательности 2, класс рекомендации В)

  • Терапия октреотидом короткого действия эффективна и может быть применена в случае необходимости проведения короткого курса лечения (в предоперационном периоде).

(уровень доказательности 3, класс рекомендации С)

Показания к применению аналогов соматостатина.

  • Главное показание - в качестве дополнительной терапии при сохранении активности заболевания в исходе хирургического вмешательства.

(уровень доказательности 2, класс рекомендации А)

  • При макроаденоме, низкой вероятности эффективности операции и отсутствии компрессии локальных структур с пациентом необходимо обсудить возможности первичной лекарственной терапии в качестве альтернативы хирургической операции.

(уровень доказательности 3, класс рекомендации В)

  • До операции для улучшения послеоперационных гормональных показателей.

(уровень доказательности 2, класс рекомендации В)

  • Аналоги соматостатина могут быть назначены, если операция противопоказана или ее проведение отложено из-за сопутствующих заболеваний.

(уровень доказательности 4, класс рекомендации С)

  • Аналоги соматостатина показаны в период до наступления максимального эффекта после лучевой терапии.

(уровень доказательности 2, класс рекомендации А)

Проба с октреотидом короткого действия.

Цель: определение переносимости и степени чувствительности к препарату для оценки целесообразности применения терапии длительно действующими аналогами соматостатина.

Техника выполнения: в течение 3-х дней проводится введение октреотида в дозе 100 мкг х 3 раза в день подкожно с определением уровня ИРФ-1 исходно, и после окончания пробы.

Снижение уровня ИРФ-1 <30% от исходного показателя – низкая чувствительность

на 30-60% - средняя чувствительность

>60% - высокая чувствительность

(уровень доказательности 4, класс рекомендации D)

Применение аналогов соматостатина длительного действия и титрация режима дозирования.

Октреотид пролонгированного действия:

Не зависимо от цели назначения первичная доза октреотида пролонгированного действия составляет 20 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней. Контроль уровня СТГ и ИРФ-1 проводится не ранее, чем через 3 месяца, оптимально через 6 месяцев от начала терапии. В зависимости от достигнутых показателей СТГ и ИРФ-1 решать вопрос о необходимости титрации дозы препарата (рис.4 и 5).




  • Уровень гормона роста ≤1,0 нг/мл и

  • Нормальный/низкий по отношению к нижней границе нормы уровень ИРФ-1 и

  • Контроль заболевания


Решить вопрос о снижении дозы октреотида ЛАР до 10 мг в месяц

  • Уровень гормона роста ≤2,5 нг/мл и

  • Нормальный уровень ИРФ-1 и

  • Контроль заболевания


Поддерживать дозу октреотида ЛАР на уровне 20 мг в месяц

  • Уровень гормона роста >2,5 мкг/л и/или

  • Повышенный уровень ИРФ-1 и/или

  • Заболевание не поддается контролю

Повышение дозы октреотида ЛАР до 30 мг в месяц
Если не удается достичь оптимального контроля при применении октреотида ЛАР в дозе 30 мг в месяц, может быть проведена оптимизация дозы до 40 мг в месяц


Рис. 4. Схема титрации дозы пролонгированного октреотида.


  • Эту схему терапии следует применять у пациентов, получающих октреотид ЛАР в качестве первой линии терапии. Начальная доза при этом составляет 30 мг в месяц, далее на основании уровня гормона роста и ИРФ-1 проводят индивидуальную титрацию с повышением или снижением дозы до 40 или 20 мг в месяц соответственно.

  • У молодых пациентов с большими опухолями, у которых вероятен субоптимальный ответ на октреотид ЛАР в стандартной дозе, терапию следует начинать с дозы 40 мг.

  • У пациентов с большими опухолями может быть эффективна длительная терапия.



Рис. 5. Схема терапии длительно действующим октреотидом.

Ланреотид (Соматулин® Аутожель®):

Ланреотид – синтетический пептид, аналог природного соматостатина, способный подавлять секрецию СТГ за счет выраженной тропности к соматостатиновым рецепторам человека SSTR 2, 3, 5. Препарат также оказывает антипролиферативное и проапоптотическое действие на соматотрофы.



Соматулин® Аутожель® представляет собой гель для подкожного введения пролонгированного действия (60, 90 или 120 мг), который поставляется в предварительно заполненном шприце. Каждая инъекция Соматулина® Аутожель® производится глубоко подкожно из готового к использованию шприца: для дозировки 90 мг – 1 раз в 28 дней; для дозировки 120 мг – 1 раз в 28, 42 или 56 дней.

Схема титрации. Первые три инъекции Соматулина® Аутожель® назначаются в дозе 90 мг или 120 мг 1 раз в 28 дней, после чего в зависимости от достигнутого уровня СТГ, ИРФ-1 и динамики клинических симптомов, препарат назначается в дозе 120 мг раз в 28, 42 или 56 дней. При этом, 120 мг Соматулина® Аутожель® раз в 56 дней эквивалентно 10 мг октреотида раз в 28 дней; 120 мг Соматулина® Аутожель® раз в 42 дня – 20 мг октреотида раз в 28 дней и 120 мг Соматулина® Аутожель® раз в 28 дней – 30 или 40 мг октреотида раз в 28 дней. Этим же принципом соответствия интервалов введения Соматулина® Аутожель® 120 г и дозировок октреотида следует руководствоваться при переведении пациентов с одного аналога соматостатина на другой.

Побочные реакции на фоне лечения ланреотидом такие же, как у октреотида.



При недостаточной эффективности стандартной дозы аналогов соматостатина:

  • Увеличение дозы пролонгированной формы октреотида (сандостатина ЛАР, октреотида Депо, октреотида ЛОНГ) до 40 мг 1 раз в 28 дней (рис. 4, 5).

  • Укорочение интервалов между введениями для пролонгированного ланреотида (Соматулин Аутожель) до 28 дней

    • Комбинированная терапия (с каберголином)

При недостаточной эффективности максимальных доз аналогов соматостатина добавление каберголина может способствовать достижению ремиссии акромегалии даже в случае отсутствия гиперпролактинемии.

(уровень доказательности 3, класс рекомендации В)

    • Переключение на другой препарат (октреотид/ланреотид)

У пациентов с непереносимостью или при недостаточной эффективности одного из аналогов возможно эффективное и безопасное применение другого препарата из класса аналогов соматостатина. Помимо отсутствия потери эффективности терапии при смене препарата, в некоторых случаях показано преимущество перевода пациентов с одного аналога соматостатина на другой (с октреотида на ланреотид или наоборот).
(уровень доказательности 3, класс рекомендации С).

При отсутствии чувствительности к аналогам соматостатина

В случае резистентности к терапии длительно действующими аналогами соматостатина показано следующее лечение: пегвисомант* (Сомаверт, Пфайзер, США), пасиреотид ЛАР** (Новартис Фарма) и/или лучевая терапия.



*пегвисомант - генно-инженерный аналог гормона роста, антагонист рецепторов гормона роста, блокирует синтез и секрецию ИРФ-1, не зарегистрирован в России.

**пасиреотид ЛАР – мультилигандный аналог природного соматостатина длительного действия, эффективность доказана в клинических испытаниях
Агонисты дофамина.

    • Доступны два представителя агонистов дофамина: каберголин (достинекс, агалатес, берголак) и бромкриптин.


(уровень доказательности 1, класс рекомендации А)

    • Предпочтительно применение Каберголина*, являющегося селективным агонистом Д2 дофаминовых рецепторов и более эффективным, чем бромкриптин в отношении возможности достижения ремиссии заболевания.

(уровень доказательности 3, класс рекомендации В)

*В отличие от бромкриптина в инструкции по применению каберголина нет показания к лечению акромегалии, однако весь международный опыт свидетельствует о высокой эффективности данного препарата в лечении акромегалии

    • Рекомендуемые дозы Каберголина – от 3,5 до 7,0 мг в неделю.

(уровень доказательности 3, класс рекомендации С)

    • Агонисты дофамина могут быть назначены в качестве первичной медикаментозной терапии, предпочтительно пациентам с умеренным повышением уровня ИРФ-1 и/или в комбинации с аналогами соматостатина.

(уровень доказательности 3, класс рекомендации В)

    • Отсутствует четкая взаимосвязь эффективности агонистов дофамина при акромегалии с наличием, либо отсутствием сопутствующей гиперпролактинемии.

(уровень доказательности 3, класс рекомендации С)

    • Необходимо информировать пациентов о возможных побочных эффектах агонистов дофамина, таких как: нарушения функций желудочно-кишечного тракта, ортостатическая гипотензия, головная боль, заложенность носа.

(уровень доказательности 1, класс рекомендации А)

    • В случае применения высоких доз каберголина у пациентов с сопутствующим заболеванием – болезнью Паркинсона – возможно появление ЭХО-КГ-признаков нарушения функции клапанного аппарата без четких клинических проявлений.

(уровень доказательности 3, класс рекомендации С)

Гормональный мониторинг на фоне медикаментозной терапии.

  1. В качестве маркеров активности заболевания на фоне терапии, как агонистами дофамина, так и длительно действующими аналогами соматостатина необходимо использование показателя уровня СТГ и ИРФ-1. Как минимум – мониторирование уровня ИРФ-1*.

(уровень доказательности 3, класс рекомендации С)

*Примечание: при уровне СТГ более 40 нг/мл показатели ИРФ-1 представлены в виде плато.

2. Исследование уровня СТГ в ходе ОГТТ может быть полезной, но не обязательной процедурой мониторинга.



(уровень доказательности 3, класс рекомендации С)

  1. Определение уровня СТГ каждые 30 минут в течение 3-х часов является громоздким исследованием для пациента и вероятнее всего не несет дополнительной информации о степени ремиссии заболевания.

(уровень доказательности 3, класс рекомендации D)

  1. В случае применения агонистов дофамина мониторинг уровней СТГ, ИРФ-1 и пролактина при наличии исходной гиперпролактинемии должен проводиться каждый раз в случае изменения дозы препарата через 4-6 недель от момента коррекции.

(уровень доказательности 2-3, класс рекомендации В)

5.1.3. Лучевая терапия.
Существуют два основных типа лучевой терапии: традиционная фракционная радиотерапия и стереотаксическая радиохирургия. Фракционная радиотерапия, как правило, назначается в дозе 160-180 рад 4-5 раз в неделю в течение 5-6 недельного периода в суммарной дозе 4500-5000 рад. Сроки наступления ремиссии после данного вида лучевой терапии - от 5 до 20 лет.

(уровень доказательности 2-3, класс рекомендаций В).

Стереотаксическая радиохирургия включает: гамма-нож, киберг-нож и линейный ускоритель с применением высокоэнергетических фотонов. В некоторых центрах применяются протоновые частицы для проведения стереотаксической радиохирургии.

Ее главное отличие от фракционной радиотерапии - возможность направить однократно очень большую дозу узким фокусирующим пуч­ком на четко ограниченную зону (участок), что значительно уменьша­ет число осложнений и повышает эффективность данного вида луче­вой терапии. При проведении облучения с помощью гамма-ножа происходит концентрация гамма-лучей, исходящих из 201 источника, содержащих радиоактивный кобальт-60, на узком поле. Сроки наступления ремиссии при проведении стереотаксической радиохирургии - от 2 до 7 лет (уровень доказательности 3).
Как первичный метод лече­ния применяется только при невозможности проведения аденомэктомии в следующих случаях:

- наличие абсолютных противопоказаний к хирургическому лечению

- категорический отказ больного от оперативного вмешательства

- отсутствие эффекта, либо непереносимость медикаментозной терапии



(уровень доказательности 3, класс рекомендаций С).
Как дополнительный ме­тод:

  • При агрессивных опухолях гипофиза с инвазией в окружающие структуры, включая кавернозные синусы и даже височные доли.


(уровень доказательности 3, класс рекомендаций C).


  • В слу­чае неполного удаления аденомы, особенно в сочетании с неблагопри­ятной гистологической картиной (большое количество митозов, высокий индекс пролиферации Ki-67, клеточная атипия) с целью подавления дальнейшей кле­точной пролиферации и гиперпродукции СТГ.


(уровень доказательности 3, класс рекомендаций C)


  • Лучевая терапия показана также пациентам, резистентным к тера­пии аналогами соматостатина, либо когда есть серьезные противопо­казания к проведению данного вида лечения.


(уровень доказательности 3, класс рекомендаций C)


  • С целью сократить длительность медикаментозной терапии (уменьшить стоимость лечения, либо при плохой переносимости терапии).


(уровень доказательности 3, класс рекомендаций С)
Роль длительно действующих аналогов соматостатина и в меньшей степени агонистов дофамина в качестве радиопротективных агентов во время проведения лучевой терапии до сих пор полностью не доказана, поэтому при наличии показаний возможно продолжение терапии данными препаратами в процессе облучения.
(уровень доказательности 3, класс рекомендаций С)
Противопоказаниями для проведения лучевой терапии являются:
1) близкое расположение аденомы к перекресту зрительных нервов (менее 5 мм), особенно при наличии дефектов полей зрения, т. к. после проведения лучевой терапии возникает отек, способный усугублять имеющиеся нарушения зрения. При наличии такого расположения аденомы перед планируемым облучением идеальным является проведение хирургичес­кого лечения (аденомэктомии) с целью удаления супраселлярного ком­понента опухоли.

(уровень доказательности 3, класс рекомендаций C)

Ведение пациентов в послелучевом периоде.


  1. Ввиду отсроченного эффекта от лучевой терапии после облучения все больные нуждаются в назначении медикаментозной терапии на длительный период. Периодически (1 раз в 6-12 месяцев) после проведения лучевой терапии рекомендована отмена дополнительной медикаментозной терапии на срок от 1 до 3-х месяцев с целью определения наступления ремиссии заболевания (по уровню СТГ/ОГТТ и ИРФ-1) (уровень доказательности III, класс рекомендаций В). При достижении нормального показателя ИРФ-1 – отмена терапии на срок до 6 месяцев с повторным исследованием уровней СТГ и ИРФ-1.



(уровень доказательности 3, класс рекомендаций В)


  1. В связи с возможным развитием гипопитуитаризма, частота которого достигает не менее 50% через 5-10 лет после облучения с тенденцией к увеличению показателя, всем пациентам необходим периодический контроль функционального состояния надпочечников, щитовидной железы и половых желез и при необходимости назначение соответствующей заместительной гормональной терапии. Особое внимание рекомендовано уделять молодому контингенту и лицам, планирующим потомство.

(уровень доказательности 2, класс рекомендаций В)
У 30-70% больных акромегалией в исходе лечения может развиваться СТГ-недостаточность. К сожалению, пока отсутствует достаточное количество данных о целесообразности назначения таким пациентам заместительной терапии препаратами гормона роста.

  1. Лучевая терапия может приводить к увеличению риска цереброваскулярных заболеваний и смертности от них (до 4 раз) (уровень доказательности II-III), зрительным нарушениям (до 3% пациентов) (уровень доказательности III), индукции вторичных опухолей головного мозга и радионекрозам (до 2% больных), в связи с чем все больные нуждаются в периодическом осмотре невролога, окулиста, при показаниях – проведении МРТ (КТ) головного мозга.



(уровень доказательности 2-4, класс рекомендаций С)
6. Лечение и мониторинг осложнений акромегалии.

Развивающиеся при акромегалии осложнения обусловлены: локальными масс-эффектами со стороны опухоли гипофиза, совместными эффектами гиперпродукции СТГ и ИРФ-1, а также тем или иным видом гипофизарной недостаточности.

1. В отличие от обратного развития изменений со стороны мягких тканей, разрастание костей и суставов практически не исчезает при достижении ремиссии заболевания. После нормализации уровней СТГ и ИРФ-1 (не ранее, чем через 6 месяцев) нередко требуется проведение дополнительного лечения:


  • при выраженной артропатии показана активная терапия: назначение физиотерапии, системной и/или внутрисуставной противовоспалительной и анальгетической терапии. У части больных проводится эндопротезирование тазобедренных и коленных суставов.

(уровень доказательности 3, класс рекомендаций С)

  • максилло-фасциальные корригирующие хирургические вмешательства ввиду выраженных деформаций челюсти

(уровень доказательности 4, класс рекомендаций D)

2. При выявлении гипопитуитаризма, который может иметь место еще до проведения хирургического и/или лучевого лечения, либо возникнуть после их проведения, требуется назначение гормональной заместительной терапии. В первую очередь это касается надпочечниковой недостаточности и несахарного диабета. Перед назначением заместительной терапии половыми стероидами необходимо исключить противопоказания к их применению. Пациенты, получающие заместительную терапию половыми стероидами, также требуют наблюдения ввиду потенциального риска развития онкологических заболеваний молочных желез, матки, предстательной железы.



(уровень доказательности 2, класс рекомендаций В)

3. Как известно гиперсекреция СТГ нередко сопровождается гиперкальциурией и реже гиперкальциемией ввиду нарушения обмена витамина Д. В случае сохранения повышенного содержания кальция в крови и/или моче при достижении ремиссии акромегалии необходимо исключить наличие первичного гиперпаратиреоза и МЭН-1 синдрома.



(уровень доказательности 3, класс рекомендаций В)

4. Пациентам также показано проведение рентгеновской костной денситометрии с целью исключения остеопороза. При его подтверждении и отсутствии положительной динамики на фоне коррекции гипогонадизма или ликвидации гиперпаратиреоза - назначение дополнительной антирезорбтивной терапии.



(уровень доказательности 3, класс рекомендаций С)

5. Как правило, успешное лечение акромегалии приводит к уменьшению объема мягких тканей верхних дыхательных путей и положительной динамике (или исчезновению) синдрома ночного апноэ. Однако иногда сохраняется этот синдром и в ремиссии акромегалии, но выраженность его, как правило, уменьшается. В связи с этим пациентам показано повторное обследование (ночная полисомнография) и при подтверждении диагноза – назначение или продолжение CPAP-терапии. Курящим пациентам рекомендовать категорический отказ от курения.



(уровень доказательности 3, класс рекомендаций С)

6. При сохранении симптомов карпального канала, показано их мониторирование. В случае прогрессирования симптомов - проведение лечебных мероприятий.



(уровень доказательности 3, класс рекомендаций С)

7. Всем пациентам с акромегалией настоятельно рекомендуется проведение активной терапии всех факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии, включая артериальную гипертензию, гиперлипидемию, сахарный диабет. Целевыми уровнями АД являются показатели менее 130/80 мм рт. ст., гликированного гемоглобина – менее 6,5%.



(уровень доказательности 2, класс рекомендаций С)

8. С целью возможной профилактики развития рака кишечника, всем пациентам рекомендовано проведение колоноскопии при постановке диагноза акромегалии. При выявлении кишечных полипов – удаление их. Повторные колоноскопические исследования показаны пациентам, у которых были выявлены рак или полипы при первичном исследовании, а также при сохранении активности заболевания.



(уровень доказательности 2, класс рекомендаций С)

9. У всех пациентов, получающих терапию длительно действующими аналогами соматостатина, необходим контроль гликемии. При возникновении нарушений углеводного обмена (нарушение гликемии натощак, НТГ, сахарный диабет) – при возможности уменьшение дозы препарата и/или назначение корректной сахароснижающей терапии.



(уровень доказательности 2-3, класс рекомендаций С)

Частота проведения рекомендуемых исследований представлена в таблице 1:

Таблица 1. Контроль системных осложнений акромегалии (Melmed, et al. Pituitary, 2012).


Метод диагностики

Частота


Класс

рекомендаций

Измерение АД

Регулярно

А

ЭХО КГ и ЭКГ

Ежегодно

В

Шкала ночного апноэ (Epworth scale)

Ежегодно

А

УЗДГ периферических артерий и вен

Ежегодно, особенно при гигантизме

С

Показатели метаболизма глюкозы

Глюкоза натощак – каждые 6 мес.;

HbA1c – каждые 3-6 мес. при диабете


С


Общ. тестостерон, ГСПГ, пролактин (М)

Ежегодно

А

ЛГ, ФСГ, 17β-эстрадиол и пролактин (Ж)

Ежегодно (или при планировании

беременности)


А


Опросник качества жизни AcroQoL

Ежегодно

В

DEXA

Каждые 2 года при остеопорозе

С

Рентгенография грудного и поясничного отделов позвоночника

Каждые 2–3 года при риске остеопороза

С

Колоноскопия

Каждые 10 лет (чаще:

при постоянно повышенном ИФР-1,

неблагоприятном семейном анамнезе)


А




Факторы персистенции активности акромегалии:

  • Молодой возраст

  • Высокая степень экспрессии Ki-67, р53, PTTG

  • Редко-гранулированная, гиперинтенсивная на Т2 взв. изображениях аденома

  • Очень большая аденома с высокой ростовой активностью

  • Отсутствие лучевой терапии в анамнезе, особенно на терапии пегвисомантом

  • Субоптимальный ответ на терапию аналогами соматостатина

  • Высокие уровни СТГ/ИРФ-1 в течение длительного времени

  • Сохранение большого объема опухоли после нейрохирургического вмешательства



7. Акромегалия и беременность.

Факт беременности у женщины с акромегалией ставит перед акушером и эндокринологом несколько проблем:



  1. Влияние беременности на активность заболевания.

  2. Какой вид лечения акромегалии можно применить во время беременности.

  3. Исход для плода.

Влияние беременности на активность заболевания.

1. Процессы физиологической секреции СТГ изменяются в течение нормальной беременности. Во время первого триместра преобладает гипофизарная секреция гормона роста, тогда как для последующих триместров характерно преобладание в циркулирующей крови плацентарного гормона роста (уровень доказательности 2). Повышение уровня плацентарного гормона роста является причиной соответствующего повышения уровня ИРФ-1, что характерно для нормальной беременности (уровень доказательности 2). Таким образом, подъем уровня ИРФ-1 в сыворотке крови во время беременности не зависит от функционального состояния гипофиза.

2. У беременных женщин, больных акромегалией, гиперсекреция СТГ аденомой гипофиза остается автономной. Уровни гормона роста сохраняются повышенными и значимо не меняются в течение всей беременности (уровень доказательности 3). Уровни ИРФ-1 также сохраняются повышенными в течение всей беременности при акромегалии (уровень доказательности 3). Поскольку, как было сказано выше, уровни ИРФ-1 повышаются во время беременности и в норме, этот показатель не используется для мониторинга активности акромегалии во время беременности (класс рекомендаций В). Обычно уровни ИРФ-1 не возрастают более чем на 25-50% от исходных показателей (уровень доказательности 3).
Показатель ИРФ-1 не используется для мониторинга активности акромегалии во время беременности (класс рекомендаций В).
3. У большинства женщин, больных акромегалией, нарастание клинических симптомов за время беременности не происходит. Так в одном из исследований, клиническое ухудшение наступило только у 4 из 24 беременных (17%). Возможное объяснение данному феномену заключается в относительном снижении секреции ИРФ-1 ввиду антагонистического эффекта эстрогенов по отношению к СТГ (уровень доказательности 3). Это может приводить к развитию относительной СТГ-резистентности. Все же гестационный сахарный диабет и гестационная артериальная гипертензия чаще встречаются у беременных с акромегалией, чем в норме. В частности, по данным французской исследовательской группы из 59 беременных, больных акромегалией, у 7% развился сахарный диабет и в 14% случаев – артериальная гипертензия, что чаще, чем в общей французской популяции (уровень доказательности 3). Данные осложнения корригируются по тем же правилам, что и у беременных без акромегалии (класс рекомендаций C).

4. Наличие экспрессии эстрогеновых рецепторов в СТГ-продуцирующих аденомах гипофиза, особенно выраженной в смешанных (СТГ/ПРЛ) аденомах, является причиной беспокойства врачей по поводу возможного роста опухоли гипофиза во время беременности (уровень доказательности 1). У большинства пациенток объем аденомы за период беременности не увеличивается. Так в исследовании Caron P. c соавторами было показано, что из 27 наблюдаемых ими женщин только у трех произошло увеличение размеров аденомы гипофиза, установленное по данным МРТ головного мозга, проведенного через 6 месяцев после родов. Исходно это были пациентки с макроаденомами. Причем одной из женщин требовалось хирургическое лечение ввиду зрительных нарушений уже на сроке 3 месяца беременности. При этом у остальных 23 человек (85%) отрицательной динамики размеров опухоли гипофиза выявлено не было (уровень доказательности 3).

Поскольку риск увеличения размеров аденомы во время беременности все же существует, особенно у женщин с макроаденомами, мониторинг состояния полей зрения должен проводиться на протяжении всей беременности с интервалами в 3 месяца (уровень доказательности 3, класс рекомендаций С).
Мониторинг состояния полей зрения должен проводиться на протяжении всей беременности с интервалами в 3 месяца (класс рекомендаций С)

5. Ведение беременных женщин с акромегалией зависит от таких параметров как: степень гормональной активности аденомы гипофиза, ее размеры, наличие масс-эффектов. В связи с этим непосредственно перед наступлением беременности оптимальным является исследование уровней СТГ, ИРФ-1, проведение МРТ головного мозга, области гипофиза. В случае выявления микроаденомы желательно отменить медикаментозную терапию при наступлении беременности, так как ее факт является малым риском как для развития мальформаций плода, так и для роста аденомы.



(уровень доказательности 3, класс рекомендаций С).

При наличии макроаденомы без масс-эффектов медикаментозная терапия может быть отменена при установлении факта зачатия. Показан периодический контроль полей зрения ввиду сохранения определенной доли риска увеличения размеров аденомы.



(уровень доказательности 3, класс рекомендаций С).
МРТ головного мозга нужно проводить только в случае появления или дальнейшей отрицательной динамики состояния полей зрения. МРТ проводится без контрастного усиления

(уровень доказательности 1, класс рекомендаций А)
К сожалению, у части женщин с акромегалией во время беременности развиваются осложнения, требующие применения оперативного, либо медикаментозного лечения данного заболевания.

Какой вид лечения акромегалии можно применить во время беременности.

Хирургическое лечение.

Имеются лишь единичные сообщения о хирургических вмешательствах по поводу опухолей гипофиза во время беременности и их безопасности для матери и плода. В одной серии работ не обнаружено увеличения частоты спонтанных абортов и смертности плода, при этом в исследовании Magyar D.M. с соавторами было выявлено практически 4-х кратное увеличение частоты преждевременных родов в случае аденомэктомии во время беременности (уровень доказательности 3).

Хирургическое лечение показано, если во время беременности происходит увеличение размеров аденомы гипофиза, осложняющееся развитием хиазмального синдрома

(уровень доказательности I, класс рекомендаций А).

Перед операцией показано проведение МРТ (без контрастного усиления).



(уровень доказательности 1, класс рекомендаций А).

Медикаментозная терапия.

1. При усугублении симптомов акромегалии возможно возобновление медикаментозной терапии с целью улучшения самочувствия, но не попытки нормализации уровня ИРФ-1, который, как было указано выше, не используется для мониторинга активности акромегалии во время беременности.



(уровень доказательности 3, класс рекомендаций С)

2. Как показал ряд исследований, терапия бромкриптином может быть полезной для контроля над симптомами и осложнениями акромегалии во время беременности без развития неонатальных осложнений.



(уровень доказательности 3, класс рекомендаций С)

Практически отсутствуют данные о применении каберголина во время беременности.

3. Препараты аналогов соматостатина способны проникать через плаценту и попадать в систему кровообращения плода (уровень доказательности 3). Кроме того, подкожные инъекции октреотида могут вызывать снижение маточного кровотока. Имеются литературные данные о применении октреотида во время беременности. Большинство беременностей закончились неудачно (уровень доказательности 3). Представлено нескольких случаев, когда женщины получали терапию длительно действующими аналогами соматостатина. Все новорожденные отставали от своего гестационного возраста (уровень доказательности 3).

В настоящее время рекомендуется прекращение терапии длительно действующими аналогами соматостатина за 2-3 месяца до планируемой беременности.



(уровень доказательности 3, класс рекомендаций D).

4. Имеется лишь несколько сообщений о применении пегвисоманта во время беременности при акромегалии: 1 случай – терапия пегвисомантом в виде монотерапии с отменой в 1-ом триместре; 1 случай - монотерапия пегвисомантом в течение всей беременности с положительным исходом: пациентка хорошо переносила препарат, беременность протекала без осложнений, ребенок родился здоровым, с нормальными параметрами веса и роста; 1 случай - комбинированная терапия пегвисомантом 40 мг х2 раза в неделю и сандостатином ЛАР 30 мг 1 раз в 3 недели после нерадикальной аденомэктомии в течение всей беременности с положительным исходом. Ввиду отсутствия достаточных сведений о безопасности применения пегвисоманта во время беременности в настоящее время отсутствуют соответствующие рекомендации.



(уровень доказательности 3, класс рекомендаций D)

Наличие акромегалии в большинстве случаев не влияет отрицательно на новорожденного. Отсутствуют значительные риски развития пороков плода (уровень доказательности 3).


8. Алгоритм лечения акромегалии.
Подводя итог анализу эффективности различных методов лечения акромегалии, лечебный алгоритм данного заболевания можно представить следующим образом.

В случае выявления у больного микро- либо эндоселлярной макроаденомы гипофиза, имеющей высокий шанс ее радикального удаления, рекомендовано первичное хирургическое вмешательство (трансназальная транссфеноидальная аденомэктомия) при отсутствии противопоказаний для его выполнения со стороны сердечно-сосудистой, легочной системы и др.

Показанием (абсолютным) для первичного хирургического вмешательства также является наличие у больного хиазмального синдрома, т.е. признаков компрессии зрительных нервов, что имеет место при выраженном супраселлярном росте аденомы как мера, направленная на сохранение зрения без гарантии радикального удаления аденомы.

В случае проведения операции лицам молодого возраста с исходными высокими уровнями СТГ и ИРФ-1, рекомендован послеоперационный имммуногистохимический анализ удаленной аденомы с целью исследования степени экспрессии маркеров опухолевой прогрессии, в частности, Ki-67 для определения риска рецидива заболевания и необходимости дополнительной терапии.

В случае выявления макроаденомы гипофиза с тем или иным видом экстраселлярного роста (инфра- и особенно выраженным латероселлярным распространением) без угрозы потери зрения, когда шансы радикального удаления опухоли малы, возможно назначение первичной медикаментозной терапии длительно действующими аналогами соматостатина, сроки терапии которой определить чувствительностью (по степени снижения уровней СТГ и ИРФ-1) и переносимостью. При недостаточной чувствительности – добавить к терапии агонисты дофамина. Первичная медикаментозная терапия данными препаратами также показана в случае наличия у больного абсолютных, либо относительных противопоказаний к операции (серьезных изменений со стороны сердечно-сосудистой, легочной системы, некомпенсированного сахарного диабета и др.).

При сохранении активности заболевания после проведения нейрохирургического вмешательства также показано назначение терапии длительно действующими аналогами соматостатина на длительный срок с/без комбинации с агонистами дофамина.

Как следует из полученных в работе данных, всем больным, получающим терапию длительно действующими аналогами соматостатина необходим контроль состояния желчных протоков и желчного пузыря.

Лучевая терапия может рассматриваться как дополнительный метод лечения после неудачного нейрохирургического вмешательства (иногда повторного), недостаточной чувствительности к терапии аналогами соматостатина и высоком показателе индекса пролиферации Ki-67.





Рис. 6 Алгоритм лечения акромегалии
На основе:

  1. Материалов Консенсусной группы по акромегалии:

«Руководство по лечению акромегалии: обновление» ‒ 2009 г.

«Критерии для лечения» ‒ 2010 г.

«Диагностика и лечение осложнений» ‒ 2012 г.

2) Медицинского руководства для клинической практике по диагностике и лечению акромегалии Американской ассоциации клинических эндокринологов ‒ 2011 г.



3) Систематических обзоров, мета-анализов и оригинальных статей.
Список литературы:


  1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Акромегалия: патогенез, клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения. Пособие для врачей. М.; 2012.




  1. Молитвословова Н.Н., Рожинская Л.Я, Мельниченко Г.А./Российский консенсус по диагностике, лечению и мониторингу акромегалии (проект)./ / Проблемы эндокринологии. - 2007 - т. 53. - №4. - С 37-42.



  1. Melmed S, Colao A, Barkan A, Molitch M, Grossman AB, Kleinberg D, Clemmons D, Chanson P, Laws E, Schlechte J, Vance ML, Ho K, Giustina A; Acromegaly Consensus Group. Guidelines for acromegaly management: an update. J Clin Endocrinol Metab. 2009 May;94(5):1509-17. doi: 10.1210/jc.2008-2421.



1   2   3


©dereksiz.org 2016
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет