Антиагрегантная эффективность и безопасность длительного применения препарата Асколонг у больных ибс кардиология 14. 00. 06
жүктеу/скачать 267.12 Kb.
|
- Бұл бет үшін навигация:
- Кардиология 14.00.06
|
На правах рукописи Ермакова Оксана Витальевна
Авторефератдиссертации на соискание ученой степеникандидата медицинских наукМосква 2008 г. Работа выполнена в ФГУ Государственном научно-исследовательском Центре профилактической медицины Росмедтехнологий. Научный руководитель: доктор медицинских наук, Е.В. Кокурина Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор В.И. Маколкин доктор медицинских наук, профессор Б. Я. Барт
Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова РК НПК Росмедтехнологий. Защита состоится “___” ______________2008 г. в “_____” на заседании Диссертационного совета Д 208.016.01 ФГУ Государственного научно- исследовательского Центра профилактической медицины Росмедтехнологий (101990, г. Москва, Петроверигский пер. 10). С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале Государственного научно- исследовательского Центра профилактической медицины. Автореферат разослан “___” ___________________ 2008 года Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат медицинских наук Н.В. Киселева
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. В настоящее время накоплен опыт многоцентровых, рандомизированных исследований, доказавших положительное влияние АСК на прогноз жизни больных ИБС (Antithrombotic Trialists’ Collaboration Group 2002), что является основанием для назначения этого препарата большинству больных ССЗ при отсутствии противопоказаний к его применению. В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов аспирин является одним из средств вторичной медикаментозной профилактики. Многочисленные исследования (SAPAT, CAPRIE) указывают на снижение риска инфаркта миокарда (ИМ) или внезапной смерти на 34% и других сосудистых осложнений на 22-32% у больных стабильной стенокардией при применении низкой дозы АСК. Результаты ряда других работ (Antithrombotic Trialists Collaboration) также подтвердили, что минимальная эффективная доза АСК составляет 75 мг/сут., причем ее повышение обычно не увеличивает эффективность. Лечение АСК при этих заболеваниях должно быть регулярным и длительным, что нередко приводит к возникновению выраженных побочных явлений, особенно со стороны ЖКТ. Наиболее распространенными побочными действиями отмечаются раздражающее воздействие на слизистую оболочку ЖКТ, возможность желудочно-кишечного кровотечения различной интенсивности (Kelly JP, et al. 1996, Abajo FS, et al. 2001). В последние годы появились новые оригинальные лекарственные формы АСК, позволяющие существенно уменьшить выраженность проявлений неблагоприятных эффектов этих препаратов. В настоящее время наиболее широко применяемой лекарственной формой АСК является аспирин в энтеросолюбильной оболочке фирмы “Байер”. Новая отечественная форма АСК представлена препаратом Асколонг, содержащий всего 12,5 мг активного вещества, который представляет собой биополимерную пленку для наклеивания на десну. Клинические исследования Асколонга, в которых приняли участие ГНИЦ ПМ МЗ РФ, НИИ неврологии РАМН, ЦНИИ гастроэнтерологии, показали достоверно выраженный антиагрегантный эффект этого препарата в конце 1-3 месячных курсов его регулярного приема, а также отсутствие прямого повреждающего влияния АСК на ГДЗ по данным эндоскопических исследований при указанных курсах лечения, в т. ч., у больных ИБС с наличием эрозивно-язвенных изменений ГДЗ.
1. Оценить антиагрегантную эффективность Асколонга в дозе 12,5 мг/сут у больных ИБС при регулярном применении в течение 6 месяцев. 2. Определить клиническую эффективность и переносимость Асколонга при длительном применении у больных ИБС. 3. Сравнить антиагрегантную эффективность и переносимость длительного регулярного применения Асколонга в суточной дозе 12,5 мг/сут и кишечнорастворимой формы АСК –Тромбо АСС в дозе 100 мг/сут. Научная новизна. В работе представлены данные, подтверждающие возможность длительного применения у больных ИБС нового отечественного антиагреганта – буккальной формы АСК, содержащей очень низкую дозу активного вещества. Впервые будут оценены сравнительная эффективность и переносимость Асколонга и одной из наиболее часто назначаемых кишечнорастворимых лекарственных форм АСК – Тромбо АСС. Практическая значимость. Выявлена достоверная антиагрегантная способность новой буккальной формы АСК – Асколонга, и показана его хорошая переносимость. Отсутствие прямого контакта слизистой оболочки желудка с АСК обуславливает возможность существенного снижения побочных явлений АСК и расширения контингента больных, которым показано лечение этим препаратом. Учитывая поступление АСК в системное кровообращение, минуя первичный печеночный метаболизм, применение Асколонга может в будущем составить альтернативу использованию традиционных форм АСК, особенно, у больных с желудочно-кишечными заболеваниями и плохой переносимостью АСК. Внедрение. Результаты исследования внедрены в клиническую практику отдела метаболических нарушений ГНИЦ ПМ Росмедтехнологии. Публикации. По теме диссертации опубликованы 6 работ; результаты работы были доложены на XV Российском национальном конгрессе ”Человек и лекарство” (2008). Апробация диссертации. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на межотделенческой научной конференции ГНИЦ ПМ по апробации кандидатских диссертации 26 июня 2008 года. Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, включающих обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты, их обсуждение, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, содержащего 62 отечественных и 174 зарубежных источников. Работа изложена на 135 страницах, иллюстрирована 7 таблицами, 1 схемой и 14 рисунками. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Клиническая характеристика больных. В исследование включены 68 больных ИБС, верифицированной данными селективной коронароангиографии и/или документально подтвержденным инфарктом миокарда в анамнезе; наличием стенокардии напряжения II-III ФК, согласно классификации Канадской Ассоциации кардиологов, в т. ч. 53 мужчин и 15 женщин 38 – 74 года ( средний возраст 62,1± 6,7). Среди них сочетание ИБС и АГ отмечалось у 45 больных. Наличие ИМ в анамнезе было зарегистрировано у 19 человек. Критерии включения. Все включенные в исследование больные имели сопутствующую хроническую патологию проксимального отдела ЖКТ в виде хронического поверхностного гастрита и/или эрозивных изменений слизистой оболочки ГДЗ, которые при включении в исследование находились в состоянии ремиссии. Критериями исключения служили язвенная болезнь желудка и 12-ти перстной кишки в стадии обострения; повышенная кровоточивость; аллергические реакции на препараты АСК; неконтролируемая АГ; нестабильная стенокардия; ИМ или инсульт давностью до 6 мес.; недостаточность кровообращения выше ФК III-IV по классификации Нью-Йоркской Ассоциации кардиологов (NYHA); нарушения ритма сердца и проводимости, а также тяжелые сопутствующие заболевания. Протокол исследования. Исследование было перекрестным и рандомизированным. Включенные в исследование пациенты распределялись случайным образом на две группы: в I группе (n=35) больные получали Асколонг в дозе 12,5 мг/сут в течение 6 мес., а затем Тромбо АСС в дозе 100 мг/сут. Во II группе (n=33) существовал обратный порядок назначения препаратов АСК в тех же дозах. С Х Е М А И С С Л Е Д О В А Н И Я А       сколонг Асколонг
      
   Тромбо асс Тромбо асс
 Примечание: - определение агрегации тромбоцитов крови; - проведение ЭГДС; × - клинический осмотр; 3 мес. – курс в течение 3 месяцев; 6 мес. - курс в течение 6 месяцев.
МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Оценка антиагрегантной эффективности двух форм АСК методом анализа ИАТ. Определение ИАТ определяли с помощью агрегометра “Биола” (Россия), позволяющего определять концентрацию и АТ. При оценке ИАТ в качестве индуктора агрегации применялся АДФ в концентрациях 0,5; 2 и 5 мкмоль. ИАТ относительно большими концентрациями АДФ (2 и 5 мкмоль) приводит к образованию крупных агрегатов (>100 тромбоцитов), которые определяются турбидометрическим методом, предложенным Born GVR. 1962 и O’Brien JR. 1962. Этот метод является в настоящее время наиболее распространенным; он основан на регистрации изменений светопропускания обогащенной тромбоцитами плазмы. Светопропускание выражается в процентах, причем начальное светопропускание обогащенной тромбоцитами плазмы принимается за 0%, а светопропускание бедной тромбоцитами плазмы - 100%. Оценка антиагрегантной эффективности двух форм АСК методом анализа САТ. Известно, что образование малых агрегатов (<50-100 тромбоцитов) не влияет на светопропускание обогащенной тромбоцитами плазмы. В этом случае применение турбидометрического метода не целесообразно. В 1989 З.А. Габбасовым с соавт. был предложен новый метод исследования АТ. Он основан на статистическом анализе флуктуаций светопропускания, вызванных случайным изменением числа частиц в оптическом канале. Относительная дисперсия таких флуктуаций пропорциональна среднему размеру агрегатов, и используется для исследования динамики агрегации. Метод отличается высокой чувствительностью, что делает его пригодным для исследования САТ и ИАТ под действием низких концентраций индукторов (в нашем исследовании АДФ 0,5мкмоль). Показатели САТ и ИАТ определялись исходно натощак в 10 часов утра, а также через 3 и 6 мес. после регулярно применяющихся аппликаций Асколонга и приема Тромбо АСС. Оценка влияния двух форм АСК на слизистую оболочку ГДЗ по данным ЭГДС. Исходно ЭГДС были выполнены всем больным с наличием хронического гастрита, эрозивно-язвенных изменений желудка и двенадцатиперстной кишки. В соответствии с протоколом исследования ЭГДС проводили исходно, а затем в конце 6-ти месяцев лечения. Исследование осуществлялось на аппарате японского производства GIF-XQ 40 с телесистемой OTV-3 “Olympus”. При ЭГДС применяли простой слепой метод, когда врач-эндоскопист не был информирован о том, какой из препаратов АСК получал больной. Для оценки состояния слизистой ГДЗ была использована 0-4 бальная ШЛ (Lanza F. et al. 1988): 0 - без эрозивно-язвенных изменений; 1 - одна эрозия или геморрагия; 2 - <10 эрозий или геморрагий; 3 - >10 эрозий или геморрагий; 4 - >25 эрозий или наличие язвы любого размера. Увеличение на ≥ 1 балл от исходно установленных критериев ШЛ через 6 мес. лечения расценивалось как отрицательное влияние АСК. Уменьшение на ≥ 1 балл – как положительное влияние. Отсутствие динамики градаций ШЛ свидетельствовало о стабильном состоянии слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Всем больным с выявленными изменениями слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки 1-2 градации по ШЛ назначалась антиагрегантная терапия согласно рандомизации. Больных с наличием 3-4 градации ШЛ консультировал гастроэнтеролог, назначавший курс стандартной противоязвенной терапии сроком на один мес. с последующим контролем ЭГДС. При положительной динамике состояния слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, а также при получении информированного согласия на участие в исследовании, этих больных включали в него в соответствии с протоколом исследования. В ходе выполнения исследования при выявлении или обострения эрозивно-язвенного процесса слизистой оболочки ГДЗ назначалась дополнительная консультация гастроэнтеролога.
Таблица 1 Динамика среднегрупповых показателей САТ через 3 и 6 мес. лечения Асколонгом и Тромбо АСС в обеих группах
Примечание: * p<0,05 значения для критерия Даннета по сравнению с исходным уровнем
При сравнении двух групп было выявлено достоверное различие исходных показателей САТ (p<0,05). Ретроспективно удалось выяснить, что в I группе количество больных, имевших в прошлом неблагоприятный опыт приема таблетированных препаратов АСК и отказавшихся от их приема, было больше, чем во II группе. Эти больные имели более неблагоприятную ситуацию в отношении состояния АТ и достоверно более высокий средний уровень САТ исходно. В последующем, во время лечения тем или иным препаратом АСК, эти различия нивелировались на каждом сроке определения показателей САТ (рисунок 1).
Таким образом, на фоне лечения Асколонгом или Тромбо АСС в разной последовательности этих препаратов в двух группах, показатели САТ выравниваются между собой, что является следствием одинакового действия изучаемых препаратов АСК на САТ. Оценка ИАТ при применении Асколонга 12,5 мг/сут и Тромбо АСС 100 мг/сут. Метод ИАТ позволяет более точно оценивать влияние антитромботических средств на агрегационную способность тромбоцитов. В таблице 2 представлены исходные средние уровни АДФ 2мкмоль - ИАТ и их динамика на фоне лечения изучаемыми препаратами АСК в обеих группах. В I группе достоверное снижение среднего уровня ИАТ произошло к 3 мес. и сохранялось на достигнутых значениях и через 6 мес. регулярного применения Асколонга, а также через 3 и 6 мес. приема Тромбо АСС (p=0,001). Таблица 2 Динамика показателей ИАТ (АДФ 2мкмоль) через 3 и 6 мес. лечения Асколонгом и Тромбо АСС в обеих группах
Примечание: p - значение для критерия Даннета по сравнению с исходным Во II группе достоверное снижение этого показателя произошло только к концу 6 мес. лечения буккальной формой АСК (p=0,02). Сравнивая эффективность изучаемых препаратов между собой в двух различных схемах лечения, т.е. в двух группах, с помощью критерия Ньюмена-Кейлса, получили отсутствие достоверного различия между средними уровнями ИАТ, достигнутыми при лечении тем или иным препаратом на каждом сроке наблюдения, что свидетельствует об их одинаковой способности снижать средние уровни ИАТ, а следовательно, об их аналогичной антиагрегантной эффективности (рисунок 2).
Примечание: множественные сравнения проводились с использованием кри- терия Ньюмена-Кейлса. Достоверных различий не выявлено
Применив точный двусторонний критерий Фишера, сравнивали 2 группы по достижению целевого уровня, который не превышает 35% светопропускания для ИАТ АДФ 2мкмоль (рисунок 3). В I группе количество больных с повышенным уровнем ИАТ составило 80%, во II – 78,6%. Через 6 мес. приема Асколонга в I группе и Тромбо АСС – во второй, уменьшилось количество больных с исходно повышенными показателями ИАТ в 2,5 и 1,5 раза, соответственно. В последующие 6 мес. приема антиагрегантов: Тромбо АСС в I группе и Асколонга – во II, количество больных с повышенной ИАТ еще снизилось до 16% и 37,9%, соответственно. Количество больных в обеих группах достоверно не различалось между собой на всех сроках наблюдения.
Таблица 3. Динамика показателей индуцированной агрегации тромбоцитов (АДФ 5мкмоль) через 3 и 6 месяцев лечения Асколонгом и Тромбо АСС в обеих группах
Примечание: p - значение для критерия Даннета по сравнению с исходным В I группе имело место достоверное снижение среднего уровня ИАТ АДФ 5мкмоль через 3 мес. и 6 мес. лечения Асколонгом, а затем через 3 и 6 мес. лечения Тромбо АСС. Во II группе наблюдалась аналогичная динамика этого показателя на фоне приема сначала Тромбо АСС, а затем Асколонга в те же сроки наблюдения (p<0,05). При сравнении двух препаратов между собой с помощью критерия Ньюмена-Кейлса достоверное различие в их эффекте между группами отсутствовало (рисунок 4). 
сроки лечения % Примечание: множественные сравнения проводились с использованием критерия Ньюмена-Кейлса. Достоверных различий не выявлено
Рис. 4 Сравнительная оценка влияния Асколонга и Тромбо АСС на ИАТ АДФ 5мкмоль в обеих группах Как и в случае изучения ИАТ АДФ 2 мкмоль, мы сравнили эффективность обеих форм АСК по достижению целевого уровня, который для ИАТ АДФ 5мкмоль не превышает 65% светопропускания. В I группе больных с исходно повышенными уровнем было 88,2%, во II группе – 46,7%, что достоверно различалось между собой (рис.5). Через 6 мес. лечения Асколонгом в I группе, а Тромбо АСС – во II количество больных с повышенным уровнем снизилось в 2 раза, однако, достоверные различия между ними на этом сроке сохранялись (p=0,034). А следующие 6 мес. приема Тромбо АСС в I группе и асколонга – во II, привели к дальнейшему снижению количества больных, причем при сравнении двух групп в этот период времени достоверного различия между ними уже не наблюдалось (p>0,05).
р=0,001
     
р=0,034 р=0,067 сроки лечения Аск
Аск Тр Тр Примечание: p - значение для двустороннего критерия Фишера между группами Рис. 5 Динамика количества больных повышенными показателя- ми ИАТ АДФ 5мкмоль в группах на фоне обеих форм АСК Таким образом, при анализе ИАТ был получен достоверный антиагрегантный эффект Асколонга, сопоставимый с аналогичным влиянием на АТ Тромбо АСС, который подтверждается различными методами статистического анализа. Оценка состояния слизистой оболочки ЭГДЗ при приеме Асколонога и Тромбо АСС. В соответствии с протоколом исследования ЭГДС выполняли исходно, а затем в конце 6 мес. лечения двумя изучаемыми препаратами в обеих группах. У всех включенных больных ИБС при исходной ЭГДС были выявлены признаки хронического гастрита, в т. ч., у 50,8% больных - с наличием эрозивных изменений слизистой оболочки ГДЗ (1-2 градации по ШЛ). Ч Динамика состояния слизистой оболочки ГДЗ у больных ИБС на фоне лечения буккальной и кишечнорастворимой формами АСК в обеих группах
% 
II группа % 
Примечание: значение для критерия 2 между группами равно 0,006 Рис. 6 Динамика состояния слизистой оболочки ГДЗ у больных ИБС на фоне лечения буккальной и кишечнорастворимой формами АСК в обеих группах У 48-54% больных в каждой группе лечения обеими формами АСК в течение 6 месяцев по данным ЭГДС было констатировано стабильное состояние слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки, т.е. почти у половины больных отсутствовала динамика первоначально выявленных изменений слизистой оболочки ГДЗ на фоне приема как буккальной формы, так и кишечнорастворимой. Как указывалось выше, при гастроскопической оценке состояния слизистой оболочки ГДЗ снижение на одну градацию и больше по ШЛ ассоциировалось с положительным влиянием изучаемых препаратов. Такое влияние было обнаружено почти у половины больных, лечившихся Асколонгом: в 41,2% случаев в I группе и в 46,7% случаев во II группе. В случае приема Тромбо АСС положительная динамика у больных отмечалась в три-четыре раза реже.
# p<0,01 по сравнению с предшествующим курсом Перекрестный анализ позволил выявить достоверное различие в динамике состояния слизистой на фоне лечения Асколонгом и Тромбо АСС с помощью критерия 2. Таким образом, известные побочные действия АСК на слизистую оболочку ГДЗ достоверно чаще возникали у больных, принимавших кишечнорастворимый аспирин. Улучшение состояния слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки было зарегистрировано достоверно чаще у больных, получавших Асколонг, что связано прежде всего с отсутствием прямого раздражающего действия на верхние отделы ЖКТ, а также благодаря другим фармакокинетическим свойствам буккальной формы АСК. Результаты исследования свидетельствуют о том, что препарат Асколонг - новая буккальная форма АСК в дозе 12,5 мг/сут обладает достоверным антиагрегантным эффектом, сопоставимым по степени выраженности с действием широко и успешно применяемой кишечнорастворимой формой - Тромбо АСС в дозе 100мг/сут. В отличие от других используемых в достаточно большом количестве лекарственных форм АСК, Асколонг обеспечивает трансмукозное поступление активного вещества из полости рта в системное кровообращение, минуя его пресистемный внутрипеченочный быстрый гидролиз, обеспечивающий переход АСК в салициловую кислоту, которая обладает весьма слабым антиагрегантным действием. Благодаря этому процессу терапевтическая концентрация АСК в крови определяется в течение 4-6 ч., что в несколько раз превышает соответствующий показатель при применении пероральных препаратов АСК. Своеобразие терапевтического профиля Асколонга заключается в длительном воздействии на тромбоциты и сосудистую стенку относительно невысокой концентрации АСК, не подавляющей синтез простациклина при одновременном угнетении функции тромбоксана. Необходимо отметить, что представленные фармакокинетические и фармакодинамические свойства новой буккальной формы АСК, по-видимому, способствует оптимизации гемореологических процессов в системе висцерального кровотока, что имеет прямое отношение к положительной динамике состояния слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки у больных с наличием ССЗ. В настоящее время есть сведения о том, что атеросклероз чревно-брызжеечных и венечных артерий развивается параллельно: при наличии атеросклероза непарных висцеральных ветвей диагностируется и выраженный атеросклероз венечных артерий. Другой клинически важной особенностью Асколонга, которая также способствует уменьшению количества его побочных гастроэнтерологических осложнений, является отсутствие у него прямого раздражающего влияния на слизистую оболочку ГДЗ, которое существенно ограничивает применение пероральных лекарственных форм АСК.Как показывает проведенное исследование, длительное применение Асколонга у больных ИБС либо вообще не вызывало ухудшения состояния слизистой ГДЗ, либо оказывало лишь незначительное неблагоприятное воздействие на ГДЗ у больных ИБС, тогда как лечение кишечнорастворимым Тромбо АСС ассоциировалось с появлением отрицательной динамики состояния слизистой оболочки желудка и 12-типерстной кишки при гастроскопии у значительного количества больных. Практически важно, что при лечении Асколонгом чаще имели место положительные изменения состояния слизистой указанной локализации, чем при приеме Тромбо АСС. Выводы.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Список работ, опубликованных по теме диссертации
жүктеу/скачать 267.12 Kb. Достарыңызбен бөлісу:
|
ерез 6 месяцев лечения кишечнорастворимой формой АСК отрицательный эффект наблюдался у 37,9% больных в I группе, и у 33,3% - во II (рисунок 6). У 18% больных из двух групп негативные изменения слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки по данным ЭГДС сопровождались патологическими субъективными ощущениями, наиболее частыми из которых являлись диспепсические расстройства. Отрицательная динамика состояния слизистой ГДЗ на фоне приема буккальной формы АСК отмечалась лишь у 2 пациентов (5,9%) в I группе, а во II группе аналогичные изменения не зарегистрированы ни в одном из случаев приема Асколонга, причем у трети этих больных к началу приема Асколонга были обнаружены негативные последствия предшествующего курса лечения Тромбо АСС. У 2 больных во II группе в самом начале лечения буккальной формой АСК наблюдалось местное раздражающее действие на слизистую десны, что послужило причиной отмены этого препарата и досрочного завершения исследования. 