Эндокринология

а. Дефицит андрогенов. Чаще всего гинекомастия развивается при первичном гипогонадизме, в частности — при синдроме Клайнфельтера, анорхии, врожденных нарушениях синтеза тестостерона и приобретенной тестикулярной недостаточности. Характерные биохимические признаки этих заболеваний:

1) Снижение уровня тестостерона в сыворотке.

2) Повышение уровня ЛГ в сыворотке.

3) Нормальные или повышенные уровни эстрогенов в сыворотке. При первичном гипогонадизме уровни эстрогенов могут повышаться из-за усиления их синтеза в яичках. Кроме того, андростендион, образующийся в надпочечниках, может превращаться в эстрон и эстрадиол в периферических тканях. Даже если уровень эстрогенов не повышается, нарушается нормальное отношение эстрогены/андрогены в сыворотке.

Изредка гинекомастия отмечается при вторичном гипогонадизме, например при синдроме Кальмана.

б. Гинекомастия возникает при резистентности к андрогенам (например, при синдроме Рейфенштейна).

в. Гинекомастию вызывают эстрогенсекретирующие опухоли яичек и надпочечников, а также ХГ-секретирующие опухоли печени, ЦНС и яичек.

г. Лекарственная гинекомастия чаще всего обусловлена случайным приемом эстрогенов (например, пероральных контрацептивов) или препаратов, стимулирующих синтез эстрогенов (кломифена, ХГ). Гинекомастия возникает при лечении спиронолактоном и циметидином. Спиронолактон подавляет синтез тестостерона, а циметидин блокирует связывание андрогенов с рецепторами. Гинекомастию вызывают противоопухолевые средства с эстрогенной активностью (например, диэтилстильбэстрол), а также метилдофа, сердечные гликозиды, фенотиазины и трициклические антидепрессанты. Предполагают, что эти препараты обладают эстрогеноподобной активностью. В последнее время гинекомастия часто наблюдается у подростков и молодых мужчин, применяющих мази с эстрогенами. Еще одна нередкая причина гинекомастии — потребление молока от коров, получающих эстрогены.

д. Идиопатическая гинекомастия. Такой диагноз устанавливают мальчикам препубертатного возраста с гинекомастией, если даже при самом тщательном обследовании не удалось выявить ее причину. При сборе анамнеза уточняют, не принимал ли ребенок эстрогены или антагонисты андрогенов.

е. Преходящая гинекомастия может возникать после травм, в период выздоровления после тяжелых заболеваний, сопровождающихся похуданием, а также при возобновлении питания после длительного голодания.

Б. Обследование. Собирают подробный анамнез и проводят физикальное исследование. Если есть признаки неполной маскулинизации, следует заподозрить резистентность к андрогенам либо нарушение синтеза тестостерона. Если увеличено одно яичко, исключают новообразование. При подозрении на синдром Клайнфельтера исследуют кариотип. Лабораторная диагностика: определение уровней тестостерона, эстрадиола, пролактина, ЛГ, ФСГ и бета-субъединицы ХГ в сыворотке. Уровни пролактина повышены у детей с пролактиномой, однако гинекомастия — это, как правило, позднее проявление этой опухоли.

В. Лечение. При патологической гинекомастии лечение должно быть этиологическим. При пубертатной гинекомастии медикаментозное лечение нецелесообразно. Подростку и его родителям объясняют, что пубертатная гинекомастия — это преходящее состояние. Обязательно подчеркивают, что оно обычно длится несколько месяцев и сохраняется на протяжении 2 лет у 27% подростков, а на протяжении 3 лет — всего у 7,7% подростков.

1. Медикаментозное лечение показано в следующих случаях:

а. Пубертатная гинекомастия сохраняется на протяжении 3 лет и более.

б. Подросток или его родители настаивают на лечении.

в. Стойкая идиопатическая гинекомастия у ребенка препубертатного возраста.

Есть несколько сообщений об успешном применении андростанолона (дигидротестостерона). Андростанолон назначают в форме накожных аппликаций, по 125 мг в водно-спиртовом геле 2 раза в сутки в течение 1—4 мес. Применяют также ингибитор ароматазы тестолактон (150 мг 3 раза в сутки внутрь в течение 2—6 мес). Пока опыт гормональной терапии невелик и сведений об отдаленных побочных эффектах нет.

2. Хирургическое лечение показано, если после окончания пубертатного периода гинекомастия сохраняется, а медикаментозное лечение неэффективно. Вмешательство сводится к иссечению железистой и жировой ткани. К операции прибегают также при псевдогинекомастии, обусловленной разрастанием жировой клетчатки. В этом случае обычно проводят липосакцию.

IX. Задержка полового развития

А. Определение. Задержка полового развития у мальчиков — это отсутствие признаков полового созревания после 14 лет (это средний возраст начала полового развития плюс 2 стандартных отклонения).

Б. Этиология и классификация (см. табл. 22.6)

1. Конституциональная задержка роста и полового развития — это вариант нормы. Она обусловлена запаздыванием активации гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. Из-за низкого уровня ЛГ, ФСГ и тестостерона половое развитие начинается в 15 лет и позже (см. также гл. 9).

2. Любые хронические системные заболевания могут вызвать задержку роста, созревания скелета и полового развития. К таким заболеваниям относятся в первую очередь ХПН, муковисцидоз, целиакия, бронхиальная астма, хронические воспалительные заболевания кишечника, тяжелый гипотиреоз. Задержка полового развития при нервной анорексии объясняется нарушением импульсной секреции гонадолиберина (см. гл. 11).

3. Вторичный гипогонадизм (вторичная тестикулярная недостаточность). При вторичном гипогонадизме половое развитие начинается с большим опозданием и протекает замедленно либо начинается, но не завершается. У больных высок риск бесплодия.

а. Изолированный дефицит гонадотропных гормонов почти всегда обусловлен хронической недостаточностью гонадолиберина и лишь в редких случаях — недостаточностью гонадотропных клеток аденогипофиза. Ребенок растет нормально до подросткового возраста, затем рост замедляется, а признаки полового развития не появляются. Подростки с этой патологией имеют евнухоидное телосложение. Изолированный дефицит гонадотропных гормонов как отдельное заболевание встречается редко и примерно в половине случаев наследуется аутосомно-рецессивно. Гораздо чаще изолированный дефицит гонадотропных гормонов сочетается с другими аномалиями развития: аносмией или гипосмией (при синдроме Кальмана), дефектами срединных структур головного мозга и черепа, микропенией, крипторхизмом, цветовой слепотой, аномалиями почек и пястных костей.

1) Синдром Кальмана. Главные компоненты — вторичный гипогонадизм и аносмия или гипосмия. У некоторых больных наблюдаются цветовая слепота и тяжелые аномалии головного мозга и черепа по средней линии. Наследование X-сцепленное рецессивное или аутосомно-доминантное с неполной пенетрантностью. Причина аномалий при синдроме Кальмана — нарушение импульсной секреции гонадолиберина в гипоталамусе. В отличие от гипопитуитаризма, при синдроме Кальмана после многократного введения гонадолиберина уровни ЛГ и ФСГ в крови повышаются. У больных выявлены дефекты гена, контролирующего миграцию гонадолиберинсекретирующих нейронов в обонятельные луковицы и впоследствии в гипоталамус, но дефекты гена гонадолиберина не обнаружены.

2) Синдром Паскуалини (синдром фертильного евнуха) — очень редкое заболевание, характеризующееся изолированным дефицитом ЛГ. У больных евнухоидное телосложение; яички нормального размера, дифференцированные клетки Лейдига отсутствуют или их очень мало, но сперматогенез не нарушен. Биохимические признаки: базальный и стимулированный гонадолиберином уровни ЛГ снижены или на нижней границе нормы; уровни ФСГ нормальные; уровень тестостерона слегка ниже нормы. Результаты пробы с ХГ нормальные. Предполагают, что синдром Паскуалини обусловлен частичным дефицитом гонадолиберина. Некоторые эндокринологи считают, что это не отдельная нозологическая форма, а вариант синдрома Кальмана.

б. Идиопатический гипопитуитаризм. Под этим названием объединяют несколько спорадических и наследственных заболеваний. Врожденный идиопатический гипопитуитаризм проявляется у новорожденных тяжелой гипогликемией, гипонатриемией и поражениями печени, напоминающими гепатит. Почти всегда наблюдается микропения. Идиопатический гипопитуитаризм у мальчиков старшего возраста в 50—60% случаев бывает следствием родовой травмы и гипоксии. При МРТ обнаруживают гипоплазию или отсутствие аденогипофиза, разрыв ножки гипофиза или эктопию нейрогипофиза. Биохимические признаки: множественный дефицит гормонов аденогипофиза; функция нейрогипофиза не нарушена. Секреторная реакция аденогипофиза на либерины неодинакова у разных больных и зависит от возраста.

в. Заболевания ЦНС, нарушающие функцию гипоталамуса и гипофиза:

1) Опухоли (краниофарингиома, супраселлярная астроцитома, глиома зрительного нерва, дисгерминома, тератома, гистиоцитоз X и другие гранулематозы).

2) Аномалии развития (дефекты срединных структур головного мозга и черепа, септооптическая дисплазия, гидроцефалия).

3) Инфекции (менингит, энцефалит).

4) Черепно-мозговая травма.

5) Гипоплазия зрительных нервов с нормальной или отсутствующей прозрачной перегородкой — пример голопрозэнцефалии неясного происхождения; чаще встречается у первого ребенка молодой матери. Дисфункция гипофиза в таких случаях проявляется по-разному и может прогрессировать, поэтому дети с этой аномалией нуждаются в регулярных обследованиях.

6) Аплазия или гипоплазия гипофиза могут сочетаться с врожденной гиперплазией коры надпочечников.

г. Лучевая терапия лейкозов и опухолей головного мозга нередко повреждает гипоталамо-гипофизарную систему. В первую очередь нарушается секреция СТГ, затем гонадотропных гормонов и АКТГ. Доза облучения 27—35 Гр вызывает изолированный дефицит СТГ, а дозы выше 45 Гр приводят к апитуитаризму.

д. Вторичный гипогонадизм развивается у больных большой талассемией и гемохроматозом, так как после многократных переливаний крови в гипофизе и гипоталамусе откладывается железо.

е. Дефицит гонадотропных гормонов наблюдается при синдромах Прадера—Вилли и Лоренса—Муна—Бидля.

4. Первичный гипогонадизм (первичная тестикулярная недостаточность). Первичный гипогонадизм может быть врожденным (при некоторых наследственных синдромах) и приобретенным. В обоих случаях дефицит тестостерона приводит к повышению уровней ЛГ и ФСГ, однако это повышение обычно выявляется только в подростковом возрасте.

а. Синдром Клайнфельтера встречается у 1 из 500 мальчиков. Больные с классическим вариантом синдрома имеют кариотип 47,XXY. Возможны и другие кариотипы, а у 10% больных выявляется мозаицизм 46,XY/47,XXY. Механизмы хромосомных аномалий при синдроме Клайнфельтера детально описаны в гл. 4, п. V.Б.3. Синдром обычно проявляется в подростковом возрасте как задержка полового развития. Половой член и яички уменьшены, телосложение евнухоидное, имеются гинекомастия и умеренная задержка психического развития. Больные предрасположены к сахарному диабету, заболеваниям щитовидной железы и раку молочной железы.

б. Синдром Нунан встречается у 1 из 8000 новорожденных (у 1 из 16 000 мальчиков); кариотип нормальный. Наследование аутосомно-доминантное. По основным клиническим проявлениям (крыловидные складки на шее, вальгусная деформация локтевых суставов, низкорослость, лимфатические отеки кистей и стоп) синдром Нунан весьма сходен с синдромом Тернера. Другие признаки синдрома Нунан: птоз, впалая грудная клетка, пороки правых отделов сердца (стеноз легочной артерии), треугольное лицо и умственная отсталость. У мальчиков встречается крипторхизм или микропения.

в. Приобретенный первичный гипогонадизм (приобретенная тестикулярная недостаточность). Самые частые причины:

1) Вирусный орхит (наиболее распространенные возбудители — вирус эпидемического паротита, вирус Коксаки B и ECHO-вирусы).

2) Противоопухолевые средства, особенно алкилирующие вещества и метилгидразины, повреждают клетки Лейдига и сперматогенные клетки. В препубертатном возрасте эти клетки находятся в состоянии покоя, поэтому они менее чувствительны к цитотоксическому действию противоопухолевых препаратов. Напротив, в пубертатном и особенно в постпубертатном периоде эти препараты могут вызвать необратимые изменения сперматогенного эпителия.

3) Направленное облучение также повреждает сперматогенный эпителий.

4) Функция яичек нарушается после приема больших доз циклофосфамида и облучения всего тела при подготовке к трансплантации костного мозга.

1. Анамнез: хронические системные заболевания, неврологические нарушения, аносмия или гипосмия, гепатит у новорожденных, приступы гипогликемии в грудном возрасте, случаи задержки роста и полового развития у родственников.

2. Осмотр, физикальное и неврологическое исследование. Нарушения зрения, нистагм, микрофтальмия и гипоплазия дисков зрительных нервов (при офтальмоскопии) указывают на септооптическую дисплазию. Для синдрома Лоренса—Муна—Бидля характерны пигментная дегенерация сетчатки, полидактилия, умственная отсталость и ожирение. Следует помнить и о других синдромах и дефектах срединных структур головного мозга и черепа. Микропения свидетельствует о дефиците гонадотропных гормонов во внутриутробном периоде.

3. Лабораторная и инструментальная диагностика. Обязательно определяют уровни ЛГ, ФСГ, тестостерона, пролактина в сыворотке; устанавливают костный возраст по рентгенограмме левой кисти и запястья, проводят рентгенографию черепа. При необходимости делают общий анализ крови, определяют СОЭ, исследуют функцию почек, печени и щитовидной железы и определяют уровень кортизола. Снижение уровней ЛГ и ФСГ наблюдается при вторичном гипогонадизме (заболеваниях гипоталамуса или гипофиза). Повышение уровней ЛГ и ФСГ указывает на первичный гипогонадизм (первичную тестикулярную недостаточность).

4. Цитогенетическое исследование проводят для подтверждения диагноза хромосомных болезней. При синдроме Клайнфельтера чаще всего выявляется кариотип 47,XXY либо мозаицизм 46,XY/47,XXY. У 50% больных с синдромом Прадера—Вилли обнаруживается делеция 15q11—13.

5. При подозрении на гипопитуитаризм проводят следующие исследования:

а. Для подтверждения дефицита СТГ — гипогликемическую пробу с аргинином и инсулином (см. табл. 9.2).

б. Для подтверждения дефицита пролактина — пробу с тиролиберином.

в. Для подтверждения дефицита ЛГ и ФСГ — пробу с гонадолиберином (см. гл. 6).

г. Можно использовать и комбинированные пробы для оценки функции аденогипофиза (см. приложение А, п. VI).

Для выявления опухолей и других органических поражений ЦНС проводят КТ или МРТ черепа. При органическом поражении ЦНС гипопитуитаризм часто сочетается с нарушением функции нейрогипофиза. Поэтому исключают несахарный диабет (см. гл. 8).

6. Дифференциальная диагностика изолированного дефицита гонадотропных гормонов и конституциональной задержки полового развития. Поскольку клиническая картина при этих состояниях сходная, различить их довольно трудно.

а. Для изолированного дефицита гонадотропных гормонов характерны нормальный рост и нормальная скорость роста, а для конституциональной задержки полового развития характерна низкорослость.

б. При обоих состояниях базальные уровни ЛГ и ФСГ снижены, а уровни других гормонов аденогипофиза находятся в пределах нормы. Поэтому обычные гормональные исследования и проба с гонадолиберином ничего не дают для диагноза. Иногда используют пробу с синтетическим аналогом гонадолиберина — нафарелином (см. гл. 8, п. III.А). После однократной инъекции нафарелина уровни ФСГ, ЛГ и тестостерона у больных с изолированным дефицитом гонадотропных гормонов повышаются не так значительно, как у больных с конституциональной задержкой полового развития.

в. При конституциональной задержке полового развития базальный уровень пролактина нормальный или слегка снижен и значительно возрастает после введения тиролиберина. У большинства больных с изолированным дефицитом гонадотропных гормонов базальный уровень пролактина низкий и не возрастает либо незначительно возрастает после стимуляции тиролиберином.

г. С помощью высокочувствительного твердофазного иммунофлюориметрического анализа установили, что у больных с синдромом Кальмана нет ночных выбросов ЛГ и ФСГ. Следовательно, можно отличить этот синдром от конституциональной задержки полового развития путем частого взятия крови в ночное время. Это, однако, не всегда возможно на практике.

1. Заместительная терапия тестостероном применяется для стимуляции полового развития у подростков с гипогонадизмом. Лечение начинают с 12—14 лет. Тестостерона энантат назначают по 50 мг в/м 1 раз в 4 нед, затем повышают дозу на 50 мг каждые 6 мес до 200 мг 1 раз в 2—3 нед. После в/м введения препарата уровни тестостерона в сыворотке в течение 1—2 сут выше физиологических, затем через 10—14 сут они снижаются до минимума. Тестостерон выпускают также для накожного применения в виде пластырей и в комбинации с циклодекстрином.

2. Для профилактики и лечения бесплодия при вторичном гипогонадизме подросткам старше 14 лет и молодым мужчинам вместо тестостерона назначают ХГ, менотропин или гонадорелин. Лечение гонадорелином проводят в импульсном режиме.

а. Человеческий ХГ вначале назначают по 1000 ед в/м 2 раза в неделю, затем дозу постепенно увеличивают до 2000—3000 ед 2 раза в неделю на протяжении 2—3 лет. Лечение одним ХГ вызывает умеренное увеличение объема яичка (до 8 см³). Для индукции сперматогенеза и дальнейшего роста яичка может потребоваться менотропин (менопаузальный гонадотропин; экстракт из мочи женщин в постменопаузе, содержащий ЛГ и ФСГ). Менотропин обычно назначают в течение второго и третьего года лечения ХГ. После длительного лечения у больных могут появиться антитела к ХГ, которые обусловливают резистентность к этому гормону.

б. Гонадорелина ацетат вводят импульсно каждые 90 мин п/к или в/в с помощью программируемого носимого дозатора. Дозатор выбрасывает 5 мкг гонадорелина каждые 90 мин на протяжении 7 сут. Интервал между курсами — 3 нед. Такой метод лечения самый физиологичный, но в то же время дорогостоящий и технически сложный.

3. При сочетанном дефиците СТГ и гонадотропных гормонов сначала проводят заместительное лечение соматропином. Когда костный возраст достигает 12 лет, начинают стимуляцию полового развития (добавляют тестостерон). Некоторые авторы предлагают увеличивать дозу соматропина в момент назначения тестостерона. Однако такой прием ускоряет только половое развитие, но не увеличивает окончательный рост.

4. Подростки с конституциональной задержкой роста и полового развития нуждаются прежде всего в психологической поддержке. К медикаментозному лечению прибегают только в тех случаях, когда подросток болезненно воспринимает свое состояние.

а. Если главная причина беспокойства — отставание в росте, назначают анаболический стероид оксандролон внутрь, 1,25—2,5 мг на ночь в течение 3—4 мес. Можно назначить более длительный курс лечения меньшими дозами (0,05 мг/кг/сут). Такое лечение ускоряет рост и позволяет избежать низкорослости.

б. Если подростка тревожит задержка полового развития, назначают тестостерона энантат, 100 мг в/м 1 раз в месяц в течение 3 мес. Такое лечение умеренно стимулирует рост полового члена и развитие оволосения. Через 3—4 мес можно назначить дополнительный короткий курс тестостерона. Нередко в течение года после назначения тестостерона начинается половое развитие.

X. Преждевременное половое развитие (см. также гл. 8)

А. Определение. Преждевременное половое развитие — это появление некоторых или всех вторичных половых признаков у мальчика младше 9 лет. Несвоевременное половое и физическое развитие может привести к поведенческим и эмоциональным расстройствам и к нарушению социальной адаптации. Серьезное осложнение преждевременного полового развития — низкорослость, так как из-за быстрого созревания скелета преждевременно закрываются эпифизарные зоны роста.

Б. Этиология и классификация (см. табл. 22.7)

1. Истинное преждевременное половое развитие обусловлено гиперфункцией центрального звена гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. Причины: ранняя активация импульсной секреции гонадолиберина, гиперсекреция гонадолиберина, автономная гиперсекреция гонадотропных гормонов, нарушения регуляции в гипоталамо-гипофизарной системе. Истинное преждевременное половое развитие всегда полное (т. е. включает как вирилизацию, так и стимуляцию сперматогенеза).

а. Истинное преждевременное половое развитие считают идиопатическим, если не удается выявить его причину. Диагноз идиопатического истинного преждевременного полового развития у мальчиков устанавливают в 10—20% случаев (у девочек — в 70% случаев). Считается, что идиопатическое истинное преждевременное половое развитие обусловлено ранней активацией импульсной секреции гонадолиберина.

б. Заболевания ЦНС — самая частая причина истинного преждевременного полового развития. Опухоли в области задних отделов гипоталамуса, серого бугра, третьего желудочка или эпифиза инфильтрируют или сдавливают ткань гипоталамуса либо прерывают нейронные связи, нарушая механизмы регуляции. Встречаются также гамартомы гипоталамуса, секретирующие гонадолиберин. Инфекции могут вызвать отек или абсцесс головного мозга либо гидроцефалию. Другие причины — черепно-мозговая травма, аномалии развития черепа и головного мозга (например, септооптическая дисплазия).

в. Первичный гипотиреоз — редкая причина преждевременного полового развития. Патогенез неизвестен; предполагают, что при дефиците тиреоидных гормонов стимулируется секреция не только тиролиберина, но и гонадолиберина. Поэтому усиление секреции ТТГ сопровождается усилением секреции гонадотропных гормонов и пролактина. Описаны случаи преждевременного полового развития после лечения тиреотоксикоза чрезмерными дозами пропилтиоурацила.

г. Любое заболевание, сопровождающееся гиперсекрецией андрогенов, может преждевременно активировать гипоталамо-гипофизарную систему. Как правило, в таких случаях ускоряется созревание скелета (костный возраст опережает паспортный). Истинное преждевременное половое развитие также может быть вызвано поздно начатым лечением вирилизирующих форм врожденной гиперплазии коры надпочечников (см. гл. 20, п. II.А.4).