Эндокринология
жүктеу/скачать 7.68 Mb.
|
2. Клиническая картина. Синдром характеризуется множественными пороками развития скелета и внутренних органов. Важнейшие признаки: низкорослость и дисгенезия или полное отсутствие яичников (на их месте находят недифференцированные тяжевидные зачатки, не содержащие фолликулов). Другие признаки: короткая шея с крыловидными складками; характерное «старушечье» лицо; микрогнатия; оттопыренные, низко расположенные уши; готическое небо; низкая линия роста волос на затылке; бочкообразная или плоская грудная клетка; широко расставленные, недоразвитые соски; непропорционально маленькие ноги, О-образное искривление рук (деформация локтевых суставов), X-образное искривление ног; лимфатические отеки кистей и стоп; множественные пигментные невусы; уплощенные ногти на руках. 3. Биохимические признаки. Уровни ЛГ и ФСГ значительно повышены в первые 3—4 года жизни, к 5—8 годам они снижаются до возрастной нормы, а позже вновь возрастают (сначала ФСГ, затем ЛГ). При обследовании по поводу задержки полового развития выявляется именно это повторное повышение. 4. Другие особенности синдрома. Тяжевидные гонады у больных с кариотипом 45,X или мозаицизмом 45,X/46,XX не подвержены злокачественному перерождению. У больных с мозаицизмом 45,X/46,XY в зачатках половых желез может присутствовать гормонально-активная ткань яичек, поэтому повышен риск гонадобластомы. В таких случаях зачатки половых желез надо удалять. Удаление половых желез показано также больным, у которых при цитогенетическом исследовании Y-хромосома не выявлена, но при молекулярно-генетическом исследовании обнаружен ген SRY, кодирующий фактор развития яичка (см. гл. 19, п. I.Б). 5. Дифференциальная диагностика. Синдром Тернера нужно отличать от смешанной дисгенезии гонад, чистой дисгенезии гонад 46,XX и 46,XY и синдрома Нунан. а. При смешанной дисгенезии гонад с одной стороны выявляется яичко, а с другой — тяжевидная гонада. б. При чистой дисгенезии гонад с двух сторон выявляются тяжевидные гонады, но кариотип нормальный: 46,XX либо 46,XY. в. Синдром Нунан по клинической картине очень близок к синдрому Тернера. В отличие от синдрома Тернера, синдром Нунан встречается у обоих полов. Это моногенное заболевание с аутосомно-доминантным наследованием; при цитогенетическом исследовании аномалии кариотипа не выявляются. У девочек с синдромом Нунан функция яичников, как правило, не нарушена; иногда снижены уровни гонадотропных гормонов. X. Вторичный (гипогонадотропный) гипогонадизм. Различают преходящий и хронический дефицит гонадотропных гормонов (см. табл. 20.4). Преходящий дефицит наблюдается при конституциональной задержке полового развития, недоедании и после тяжелых заболеваний. Хронический дефицит обусловлен врожденными и приобретенными заболеваниями гипоталамо-гипофизарной системы. А. Изолированный дефицит гонадотропных гормонов. Под этим названием объединяют группу заболеваний, которые характеризуются пониженными уровнями ЛГ и ФСГ в сыворотке и нормальными уровнями других гормонов аденогипофиза и проявляются гипогонадизмом. Почти всегда причиной изолированного дефицита гонадотропных гормонов является патология гипоталамуса и лишь в редких случаях — патология аденогипофиза. Врожденный изолированный дефицит гонадотропных гормонов гипоталамической природы может быть самостоятельным заболеванием, но чаще сочетается с другими аномалиями развития: голопрозэнцефалией, односторонней агенезией почки, нейросенсорной тугоухостью. Б. Синдром Кальмана. Это самый распространенный вариант изолированного дефицита гонадотропных гормонов и самая частая причина врожденного вторичного гипогонадизма. Синдром Кальмана обусловлен пороками развития переднего мозга, в частности — нарушением миграции гонадолиберинсекретирующих нейронов в обонятельные луковицы и впоследствии в гипоталамус. Эти анатомические аномалии приводят к дефициту гонадолиберина или к нарушению ритма его секреции. В результате нарушается секреция эстрогенов. Наследование X-сцепленное рецессивное или аутосомно-доминантное. Клинические проявления: задержка полового развития или изолированная задержка менархе, нарушения обоняния (аносмия или гипосмия). У некоторых больных наблюдаются тяжелые аномалии головного мозга и черепа по средней линии, например расщелины твердого неба. Биохимические признаки: сниженные уровни ЛГ и ФСГ. Синдром Кальмана чаще встречается у мальчиков. XI. Изолированная задержка менархе (изолированная первичная аменорея) А. Этиология. Изолированная задержка менархе может быть вызвана как первичным, так и вторичным гипогонадизмом (см. табл. 20.4). Распространенная причина изолированной задержки менархе — тестикулярная феминизация. Б. Тестикулярная феминизация. Это заболевание, называемое также синдромом полной резистентности к андрогенам, обусловлено нарушением действия тестостерона. Причина — отсутствие или структурные дефекты рецепторов андрогенов в клетках-мишенях. Кариотип при тестикулярной феминизации мужской (46,XY), но фенотип женский, поскольку во внутриутробном периоде не развиваются наружные мужские половые органы, а в пубертатном периоде — вторичные мужские половые признаки. У взрослых больных лобковое и подмышечное оволосение скудное или отсутствует; молочные железы сформированы по женскому типу и обычно хорошо развиты, что обусловлено превращением андрогенов в эстрогены в периферических тканях. Как правило, диагноз устанавливают в грудном или раннем детском возрасте, когда в паховой грыже у девочки обнаруживают яичко. Яички могут находиться и в паховых каналах или в половых губах. Иногда тестикулярную феминизацию выявляют у девочки пубертатного возраста при обследовании по поводу задержки менархе или у взрослой женщины с первичной аменореей. Влагалище оканчивается слепо, внутренние половые протоки (матка, маточные трубы, семявыносящий и семявыбрасывающий протоки) не развиваются. Отсутствие внутренних половых протоков объясняется тем, что в эмбриогенезе фактор регрессии мюллеровых протоков вырабатывается клетками Сертоли в нормальных количествах, но резистентность к андрогенам препятствует формированию вольфовых протоков. В пубертатном возрасте уровни ЛГ и ФСГ в сыворотке нормальные или повышены, уровень тестостерона в сыворотке повышен. Уровни эстрогенов несколько выше, чем у здоровых мальчиков с нормальным кариотипом. В пубертатном периоде возможен рак яичка, поэтому показана профилактическая орхиэктомия. XII. Неполное половое развитие. При неполном половом развитии появляются отдельные вторичные половые признаки, но затем их формирование замедляется. Удлиняется период между началом полового созревания и наступлением менархе. Неполное половое развитие чаще конституциональное (вариант нормы), но может быть вызвано первичным или вторичным гипогонадизмом. Неполное половое развитие следует отличать от позднего наступления менархе (вариант нормы). Даже у здоровых девочек менархе может наступить через 5 лет после начала полового развития и даже позже, причем фертильность в зрелом возрасте не нарушается. Вариантом нормы считаются и нерегулярные или редкие менструации и ановуляторные циклы в течение трех и более лет после наступления менархе. XIII. Обследование А. Анамнез. Собирают следующие сведения: 1. Скорость роста и прибавки в весе (см. рис. 20.1). 2. Перенесенные и сопутствующие хронические заболевания, в том числе заболевания ЖКТ (например, болезнь Крона) и эндокринных желез (вторичный гипотиреоз, вторичная надпочечниковая недостаточность, несахарный диабет). 3. Прием лекарственных средств, хирургические вмешательства, лучевая и химиотерапия. 4. Семейный анамнез (прежде всего — особенности роста и полового развития родителей). 5. Нарушения обоняния.
а. Определение костного возраста по рентгенограммам левой кисти и запястья позволяет оценить зрелость гипоталамо-гипофизарной системы. 1) Костный возраст 13 лет (соответствует пубертатному периоду): снижение уровней ЛГ и ФСГ обусловлено заболеванием гипоталамуса или гипофиза. Показаны КТ или МРТ головы. 2) Костный возраст значительно отстает от паспортного (например, костный возраст — 12 лет; паспортный — 16 лет): снижение уровней ЛГ и ФСГ обусловлено заболеванием гипоталамуса или гипопитуитаризмом. Показано определение уровней СТГ, ТТГ, АКТГ, пролактина, АДГ, гормонов гипоталамуса. 3) Костный возраст < 10—11 лет (соответствует препубертатному периоду): отличить незрелость гипоталамо-гипофизарной системы от заболевания гипоталамуса или гипофиза невозможно. 4) Костный возраст соответствует началу пубертатного периода, но анатомические аномалии гипоталамуса и гипофиза не выявлены: проводят дополнительные гормональные исследования (пробу с гонадолиберином, оценку импульсной секреции ЛГ). б. Проба с гонадолиберином (см. рис. 20.2) далеко не всегда помогает выявить причину задержки полового развития. Методика пробы описана выше (см. гл. 20, п. VI.Б.1 и приложение А, п. V.Б). 1) Отсутствие повышения уровней ЛГ и ФСГ в ответ на введение гонадолиберина указывает на гипопитуитаризм или апитуитаризм. Гипопитуитаризм может быть обусловлен опухолью, например краниофарингиомой. Апитуитаризм чаще всего бывает следствием аплазии или разрушения гипофиза (при гипофизэктомии, облучении). Врожденный апитуитаризм встречается очень редко и проявляется настолько яркими симптомами, что специальные гормональные исследования не требуются. 2) Повышение уровней ЛГ и ФСГ в ответ на введение гонадолиберина свидетельствует о способности гипофиза реагировать на стимуляцию, но не позволяет различить функциональную незрелость и заболевания гипоталамуса. в. Оценка импульсной секреции ЛГ. Перед сном устанавливают постоянный катетер в периферическую вену и каждые 10—20 мин берут кровь для определения ЛГ. 1) Периодические повышения уровня ЛГ свидетельствуют о функциональной зрелости гипоталамуса (об импульсной секреции гонадолиберина). 2) Отсутствие повышений уровня ЛГ — признак вторичного гипогонадизма. Следует помнить, что отсутствие выбросов ЛГ характерно для препубертатного периода. Планируя это исследование, надо учитывать его высокую стоимость. Кроме того, оно не позволяет с полной уверенностью исключить вторичный гипогонадизм, потому что у некоторых больных происходят эпизодические выбросы ЛГ.
а. Если причина первичного гипогонадизма известна (яичники удалены, лучевая терапия или химиотерапия опухоли яичника), дальнейшее обследование не требуется. б. Проба с гонадолиберином показана в тех случаях, когда уровни ЛГ и ФСГ незначительно превышают возрастную норму или находятся на ее верхней границе. Даже при легком избытке ЛГ и ФСГ секреторная реакция выражена гораздо сильнее, чем в норме. в. Цитогенетическое исследование проводят, чтобы исключить чистую дисгенезию гонад 46,XY и варианты синдрома Тернера с минимальными клиническими проявлениями. г. Определение аутоантител к антигенам яичников показано при подозрении на аутоиммунную природу яичниковой недостаточности. Выявляют сопутствующие аутоиммунные заболевания других эндокринных желез. д. Уровни кортикостероидов определяют у больных с симптомами врожденной гиперплазии коры надпочечников. При ней стероидогенез нарушен как в надпочечниках, так и в яичниках, однако дефицит кортикостероидов проявляется тяжелыми метаболическими нарушениями уже в грудном или младшем детском возрасте, а дефицит яичниковых эстрогенов проявляется задержкой полового развития только в пубертатном периоде. Чтобы установить, какой этап стероидогенеза блокирован, выясняют, какие гормоны находятся в недостатке, а какие — в избытке. Формы врожденной гиперплазии коры надпочечников, сопровождающиеся задержкой полового развития (см. также гл. 15): 1) Недостаточность 17альфа-гидроксилазы а) При нарушении 17-гидроксилазной активности фермента уровни прегненолона и прогестерона в сыворотке повышены; уровни всех 17альфа-гидроксилированных стероидов понижены, а их секреция в ответ на тетракозактид или ХГ ослаблена или отсутствует. Могут быть повышены уровни 11-дезоксикортикостерона и 18-гидроксикортикостерона. У многих больных имеется артериальная гипертония. б) При нарушении 17,20-лиазной активности уровень прегненолона нормальный или слегка повышен; уровни 17-гидроксипрогестерона, 17-гидроксипрегненолона и прогестерона повышены. 2) Недостаточность 20,22-десмолазы (врожденная липоидная гиперплазия надпочечников) приводит к дефициту всех кортикостероидов и гормонов половых желез. Характерный биохимический признак — снижение уровней всех промежуточных метаболитов стероидогенеза. Эта форма врожденной гиперплазии коры надпочечников обычно проявляется уже у новорожденного признаками надпочечниковой недостаточности. 3) Задержка или неполное половое развитие встречаются также при недостаточности 17бета-гидроксистероиддегидрогеназы, 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы и ароматазы.
3. Если при высоком уровне ЛГ и нормальном или умеренно повышенном уровне ФСГ исключены беременность и тестикулярная феминизация, следует заподозрить первичную яичниковую недостаточность (первичный гипогонадизм) или синдром поликистозных яичников. 4. Если обнаружена матка, уровни эстрогенов в сыворотке нормальные и при цитологическом исследовании слизистой влагалища подтвержден эффект эстрогенов (см. гл. 20, п. VI.А.4), показана стимуляционная проба с прогестероном. а. Назначают медроксипрогестерона ацетат, 10 мг/сут внутрь в течение 10 сут. б. Кровотечение через 3—10 сут после начала приема препарата свидетельствует о том, что эндометрий реагирует на эстрогены. Это означает, что уровень ЛГ и ФСГ достаточен для нормальной секреции эстрогенов и аменорея обусловлена нарушением овуляции и образования желтого тела. в. Отсутствие кровотечения предполагает либо дефицит ЛГ и ФСГ, либо гипоплазию эндометрия. Чтобы исключить гипоплазию эндометрия, проводят стимуляционную пробу с эстрогенами и прогестагенами: после приема эстрогенов в комбинации с прогестагенами у девочек с нормальным эндометрием наступает кровотечение. XIV. Лечение А. Преходящий дефицит гонадотропных гормонов, вызванный чрезмерной физической нагрузкой, стрессом или сопутствующими заболеваниями, не требует заместительной терапии. Необходимо устранить причину преходящего дефицита ЛГ и ФСГ. Б. Первичный и вторичный гипогонадизм лечат одинаково. Половое развитие индуцируют и поддерживают с помощью половых гормонов. При планировании медикаментозного лечения принимают во внимание сопутствующие эндокринные заболевания, учитывают все социальные и психологические трудности и прогнозируют окончательный рост больной. Врач должен обсудить план лечения с больной и ее родителями. 1. Начало лечения. Этинилэстрадиол, 0,02—0,1 мг/сут, или конъюгированные эстрогены, 0,3—1,25 мг/сут, назначают внутрь либо используют пластыри с эстрадиолом (0,05—0,1 мг, 1 или 2 раза в неделю). Диэтилстильбэстрол не применяют. Лучше начинать с минимальных доз эстрогенов для приема внутрь или наклеивать пластырь 1 раз в неделю. Чем меньше начальная доза, тем медленнее наступает эффект и тем легче его регулировать. Правильность подбора доз эстрогенов контролируют по уровням ЛГ и ФСГ. Такой контроль невозможен у больных с первичным гипогонадизмом (так как у них нарушена регуляция секреции ЛГ и ФСГ по принципу отрицательной обратной связи). 2. Не позднее чем через год переходят к заместительной циклической терапии эстрогенами и прогестагенами. Первоначальное лечение эстрогенами и последующее добавление прогестагенов имитируют естественную последовательность событий пубертатного периода. В результате ускоряется наступление вторичных половых признаков и менархе. Если на фоне ежедневного приема эстрогенов появляются маточные кровотечения, циклическую терапию начинают раньше чем через год. 3. Схема циклической терапии. Эстрогены принимают ежедневно с 1-го по 21-е число каждого календарного месяца. С 12-го или с 15-го числа по 21-е число добавляют прогестагены (медроксипрогестерона ацетат, 5—10 мг/сут внутрь, или норэтистерон, 5 мг/сут внутрь). С 22-го числа до конца месяца прием всех препаратов прекращают, а с 1-го числа следующего календарного месяца цикл лечения повторяют. Вместо отдельных препаратов эстрогенов и прогестагенов можно применять пероральные контрацептивы с низким содержанием эстрогенов. 4. Поддерживающая терапия. После наступления менархе для поддержания регулярных менструаций переходят на минимальные дозы эстрогенов. В. Для индукции менархе и овуляций у больных с функционально зрелыми яичниками требуется другое лечение. Г. При неполном половом развитии и при позднем наступлении менархе (см. гл. 20, п. XII) лечение половыми гормонами не показано. Однако по желанию девочки или ее родителей эти препараты можно назначить для ускорения развития вторичных половых признаков. Д. Больные с функционально зрелыми яичниками и маткой способны к зачатию после индукции овуляции. Бесплодным больным с яичниковой недостаточностью, но с нормальной маткой рекомендуют экстракорпоральное оплодотворение. Е. Лечение низкорослости при синдроме Тернера 1. Соматропин. У большинства больных с синдромом Тернера уровень СТГ нормальный. Тем не менее назначение соматропина таким больным почти всегда ускоряет развитие скелета и увеличивает окончательный рост. 2. Анаболические стероиды со слабым анаболическим действием широко применяли в прошлом для ускорения роста (не только у больных с синдромом Тернера). Обычно использовали оксандролон в дозе 0,1 мг/кг/сут внутрь. Сейчас считается, что эти препараты показаны только при значительном отставании костного возраста от паспортного. Надо учитывать, что анаболические стероиды менее эффективны, чем соматропин. 3. Предполагают, что у больных препубертатного возраста очень низкие дозы эстрогенов в сочетании с соматропином могут стимулировать рост и ускорять половое развитие. Для подтверждения этой гипотезы проводятся клинические испытания. Литература 1. Hung W. Ovaries and variants of female sexual development. In W Hung (ed), Clinical Pediatric Endocrinology. St. Louis: Mosby, 1992. 2. Kaplan SL, Grumbach MM. Clinical Review 14: Pathophysiology and treatment of sexual precocity. J Clin Endocrinol Metab 71:785, 1990. 3. Kelch RP. Sexual precocity and retardation. In KL Becker (ed), Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. Philadelphia; Lippincott, 1990. 4. Lee PA. Disorders of puberty. In F Lifshitz (ed), Pediatric Endocrinology; A Clinical Guide. New York; Dekker, 1990. 5. Mazur T, Clopper RR. Pubertal disorders; Psychology and clinical management. Endocrinol Metab Clin North Am 20:211, 1991. 6. Rosenfield RL. Clinical Review 6: Diagnosis and management of delayed puberty. J Clin Endocrinol Metab 70:559, 1990. 7. Rosenfield RL. Puberty and its disorders in girls. Endocrinol Metab Clin North Am 20:15, 1991. 8. Siegel SF, et al. Premature pubarche: Etiological heterogeneity. J Clin Endocrinol Metab 74:239, 1992. 9. Wheeler MD, Styne DM. Diagnosis and management of precocious puberty. Pediatr Clin North Am 37:1225, 1990. Глава 21. Нарушения половой функции у женщин Д. Гивенс Яичниковая недостаточность Различают первичную и вторичную яичниковую недостаточность. Причина первичной яичниковой недостаточности — патология яичников, вторичной — снижение секреции гонадолиберина в гипоталамусе или гонадотропных гормонов в аденогипофизе. Вторичная яичниковая недостаточность чаще всего обусловлена врожденными или приобретенными заболеваниями гипоталамуса или аденогипофиза, но может быть вызвана и избыточной продукцией эстрогенов вне яичников. Отличительный признак первичной яичниковой недостаточности — повышение уровня ФСГ. Для вторичной яичниковой недостаточности характерно снижение уровней ЛГ и ФСГ. Несмотря на различия в этиологии и патогенезе, первичная и вторичная яичниковая недостаточность характеризуются сходными клиническими проявлениями: аменореей или опсоменореей и бесплодием. I. Первичная яичниковая недостаточность А. Дисгенезия гонад. Для развития яичников необходимы две нормальные X-хромосомы. При точечных мутациях генов на X-хромосомах нарушаются самые ранние этапы дифференцировки половых желез (см. гл. 19, п. I.Б.2). В отсутствие и при крупных аберрациях одной из X-хромосом нарушаются как ранние, так и поздние этапы дифференцировки: ооциты I порядка не вступают в 1-е деление мейоза, не формируются примордиальные фолликулы. Таким образом, строение половых желез при X-хромосомных аберрациях и мутациях генов на X-хромосомах может быть разным. Например, при кариотипе 45,X гонады представлены соединительнотканными тяжами, не содержащими ооцитов I порядка и фолликулов. При других кариотипах яичники недоразвиты, с разным количеством примордиальных фолликулов. 1. Синдром Тернера а. Этиология (см. также гл. 4, п. V.Б.1). Синдром Тернера в 60% случаев обусловлен моносомией X-хромосомы (кариотип 45,X), в 20% случаев — мозаицизмом и в 20% случаев — аберрацией одной из X-хромосом. Кариотип 45,X вызван нерасхождением половых хромосом в 1-м делении мейоза. Яичники плода с кариотипом 45,X имеют нормальное гистологическое строение до 3-го месяца внутриутробного развития, после чего все или почти все ооциты I порядка и фолликулы дегенерируют. Частота синдрома Тернера с кариотипом 45,X у новорожденных девочек составляет 1:2500. Мозаицизм обусловлен нарушением дробления зиготы. У больных с мозаицизмом встречаются клоны клеток, содержащих две X-хромосомы (45,X/46,XX), X- и Y-хромосомы (45,X/46,XY), либо клоны с полисомией X-хромосомы (например, 45,X/47,XXX). Варианты аберраций X-хромосомы: делеция короткого или длинного плеча (46,X[delXp–] или 46,X[delXq–] соответственно); изохромосома по длинному [i(Xq)] или по короткому [i(Xp)] плечу; кольцевая X-хромосома [46X,r(X)]. жүктеу/скачать 7.68 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|