Эндокринология
Олигозооспермия, уровни ЛГ, ФСГ и тестостерона нормальные
жүктеу/скачать 7.68 Mb.
|
4. Олигозооспермия, уровни ЛГ, ФСГ и тестостерона нормальные (см. рис. 23.6). Нормальные уровни гонадотропных гормонов и андрогенов характерны для большинства больных с олигозооспермией. а. Варикоцеле — распространенная причина олигозооспермии. Пока не выяснено, почему при варикоцеле нарушается сперматогенез, поэтому патогенетическая терапия не разработана. Общепринятое хирургическое лечение — перевязка яичковой вены, однако данные об эффективности этой операции противоречивы. б. Противоопухолевая терапия. В сперматогенном эпителии непрерывно происходят митозы сперматогониев и мейотические деления сперматоцитов. Цитостатики и облучение действуют на сперматогенный эпителий так же, как на другие быстро обновляющиеся клеточные популяции, т. е. блокируют клеточное деление, повреждают ДНК и вызывают гибель клеток. 1) Противоопухолевые препараты. Алкилирующие средства (циклофосфамид, тиоТЭФ, хлорамбуцил, хлорметин и мелфалан) в зависимости от дозы вызывают обратимое либо необратимое повреждение сперматогенного эпителия. Прокарбазин даже в малых дозах вызывает азооспермию. Доксорубицин, винкристин и метотрексат не влияют на сперматогенез. 2) Облучение в дозах 0,5—4 Гр приводит к обратимой олигозооспермии. Дозы > 5 Гр вызывают необратимую азооспермию. в. Идиопатическая олигозооспермия. Так называют олигозооспермию у больных без варикоцеле с нормальными уровнями тестостерона, ЛГ и ФСГ. Лечение идиопатической олигозооспермии тестостероном, кломифеном, человеческим ХГ или человеческим ХГ в комбинации с менотропином чаще всего безуспешно. Если медикаментозная терапия все-таки проводится, она должна быть ограничена разумными сроками. Гораздо эффективнее в таких ситуациях искусственное оплодотворение. Используют следующие методы: 1) Искусственное осеменение с введением спермы в полость матки или маточные трубы. 2) Экстракорпоральное оплодотворение с переносом эмбриона в полость матки. 3) Экстракорпоральное оплодотворение с переносом зиготы или эмбриона в маточные трубы. 4) Искусственное осеменение спермой донора. Перечисленные виды лечения (особенно экстракорпоральное оплодотворение) сложны и дороги. Прежде чем рекомендовать их бесплодной паре, необходимо тщательно обследовать женщину (например, исключить ановуляцию). Известны случаи, когда индукция овуляторных циклов у жены больного с олигозооспермией заканчивалась нормальной беременностью. Если лечение безуспешно и прогноз неблагоприятный, советуют усыновить чужого ребенка.
а. Некроспермия. Это увеличение доли нежизнеспособных сперматозоидов в эякуляте. Нежизнеспособные сперматозоиды выявляют в капле или мазке спермы с помощью трипанового синего или других красителей. Используют также осмотический шок: разводят сперму в гипотонической среде и подсчитывают набухшие и не набухшие клетки (у нормальных сперматозоидов проницаемость мембраны не нарушена, поэтому они набухают). Показано, что некроспермия обусловлена нарушениями метаболизма сперматозоидов, что дает надежду на появление патогенетических способов лечения. б. Морфологические дефекты сперматозоидов указывают на нарушения сперматогенеза и более характерны для олигозооспермии. в. Подвижность сперматозоидов снижается при структурных и метаболических дефектах самих сперматозоидов, под влиянием лекарственных и токсических веществ и при инфекциях мочевых путей. 1) Первичная цилиарная дискинезия — это аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, характеризующееся нарушением подвижности жгутиков сперматозоидов и ресничек эпителия дыхательных путей и обусловленное дефектами микротрубочек. Эти дефекты выявляются с помощью электронной микроскопии. Распространенный вариант первичной цилиарной дискинезии — синдром Картагенера (situs inversus, бронхоэктазы, полипоз носа). Вторичная цилиарная дискинезия наблюдается после облучения и лечения колхицином — ингибитором полимеризации микротрубочек. 2) Инфекции мочевых путей. Весьма распространенная причина бесплодия — хламидийная инфекция. Хламидии повреждают мембрану сперматозоида и могут разрушать микротрубочки жгутика и акросому. В последнем случае сперматозоид теряет способность к оплодотворению. Чтобы исключить хламидийную инфекцию, проводят иммунофлюоресцентное исследование спермы или отделяемого из уретры. Для определения типа возбудителя проводят молекулярно-биологическое исследование (ПЦР с последующей гибридизацией со специфическими олигонуклеотидами). При трихомонадной инфекции снижается концентрация фруктозы в сперме. В результате снижается подвижность и жизнеспособность сперматозоидов. При бактериальных инфекциях в сперме обнаруживаются лейкоциты и другие клетки, характерные для воспаления. В таких случаях делают посев. Если инфекция мочевых путей подтверждена, назначают антибиотики. 3) Подвижность и жизнеспособность сперматозоидов могут быть нормальными in vitro (при анализе спермы), но нарушенными in vivo (в половых органах женщины). Поэтому в план обследования бесплодной пары включают одну из проб на выживаемость сперматозоидов (см. гл. 23, п. IV.Б.2). г. Агглютинация сперматозоидов может быть обусловлена антиспермальными аутоантителами. Чтобы выявить эти антитела в сперме, пользуются методом микроагглютинации (см. гл. 23, п. IV.Б.4). Если микрочастицами покрыто менее 20% сперматозоидов, аутоиммунное поражение сперматогенного эпителия можно исключить. Наличие 20—40% покрытых микрочастицами сперматозоидов позволяет заподозрить, а наличие 50% и более покрытых микрочастицами сперматозоидов — подтверждает аутоиммунную патологию. В последнем случае рекомендуется длительное лечение глюкокортикоидами. V. Варикоцеле А. Этиология и патогенез. Варикоцеле — это варикозное расширение вен лозовидного сплетения семенного канатика, вызванное повышением гидростатического давления в яичковых венах. Левая яичковая вена впадает в левую почечную вену, а правая яичковая вена — в нижнюю полую вену. Повышение давления в левой яичковой вене обусловлено недостаточностью клапана между ней и левой почечной веной либо стенозом левой почечной вены. Изолированное повышение давления в правой яичковой вене наблюдается редко и вызвано тромбозом или недостаточностью клапанов нижней полой вены. Патология левой почечной вены встречается гораздо чаще, поэтому в 90% случаев варикоцеле наблюдается слева. Правостороннее варикоцеле, как правило, сочетается с левосторонним и в таких случаях обусловлено сбросом венозной крови через коллатерали слева направо. Б. Клиническая картина. Варикоцеле встречается у 10% мужчин, преимущественно в возрасте 15—40 лет. Иногда варикоцеле бывает бессимптомным, но чаще больные жалуются на неприятные ощущения или тянущую боль в мошонке или в паху. Боль усиливается при физической нагрузке, половом возбуждении. У 20—30% больных снижаются половое влечение и потенция, могут развиться олигозооспермия, бесплодие и даже атрофия яичка. Предполагают, что олигозооспермия обусловлена повышением температуры в мошонке (из-за интенсивного коллатерального кровообращения). Варикоцеле легко определяется при пальпации мошонки (больной при осмотре должен стоять). Небольшие варикозные узлы становятся заметными после пробы Вальсальвы. Чтобы выявить латентное варикоцеле, просят больного сделать нескольких физических упражнений или полчаса постоять. Раньше для подтверждения диагноза проводили ретроградную флебографию. Теперь ее место заняли неинвазивные методы — УЗИ, тепловидение и сцинтиграфия. В. Лечение. Лечение варикоцеле только хирургическое. Общепринятые методы — перевязка или эмболизация яичковой вены на стороне поражения. 1. Показания к хирургическому вмешательству: бесплодие, сильная боль, признаки атрофии яичка у мальчиков препубертатного возраста. При бесплодии показанием к операции считается олигозооспермия (содержание сперматозоидов в эякуляте < 20 млн/мл) в сочетании с нарушением подвижности и морфологии сперматозоидов, а также азооспермия, вызванная задержкой сперматогенеза. 2. Эффективность лечения. Принято считать, что хирургическое вмешательство позволяет излечить бесплодие у 55% больных с варикоцеле. Однако недавно было проведено контролируемое испытание эффективности перевязки яичковых вен у больных с числом сперматозоидов > 20 млн/мл, которое показало, что фертильность восстанавливается всего в 10% случаев. Поэтому при обсуждении плана лечения с больным не стоит делать слишком оптимистичных прогнозов. VI. Гинекомастия. Гинекомастия — увеличение молочных желез у мужчин — очень распространенное заболевание. Гинекомастия наблюдается у 70% подростков в пубертатном периоде и у 30% мужчин старше 40 лет. А. Развитие молочных желез. К 10-й неделе эмбриогенеза формируются зачатки молочных желез — «молочные линии», к 20-й неделе появляются соски. На 25-й неделе начинается ветвление первичных млечных протоков, а между 32-й и 40-й неделями — интенсивная пролиферация клеток протоков. Молочные железы у новорожденных девочек и мальчиков выглядят одинаково. Дальнейшее развитие молочных желез у девочек стимулируется эстрогенами и прогестероном. У мальчиков рост молочных желез в норме тормозится андрогенами и потому зависит от соотношения эстрогенов и андрогенов в сыворотке. Б. Этиология и патогенез. Для большинства заболеваний, вызывающих гинекомастию, характерно увеличенное отношение эстрадиол/тестостерон в сыворотке. Другая причина гинекомастии — резистентность к андрогенам (при этом нарушается тормозящее действие андрогенов на развитие молочных желез). Изредка гинекомастия наблюдается при гиперпролактинемии. Вероятно, избыток пролактина тормозит секрецию гонадолиберина, из-за чего снижаются уровни ЛГ и ФСГ и изменяется отношение эстрадиол/тестостерон. Морфологическая картина при биопсии молочной железы зависит от длительности гинекомастии. На ранней стадии отчетливо видны млечные протоки, окруженные рыхлой соединительной тканью. Через несколько лет соединительнотканная строма подвергается фиброзу и гиалинизируется и протоки становятся трудно различимыми. В. Диагноз гинекомастии обычно не вызывает затруднений. Гинекомастию следует отличать от псевдогинекомастии. Псевдогинекомастия — это увеличение молочных желез у мужчин, обусловленное разрастанием жировой клетчатки, новообразованием, нейрофиброматозом либо инъекцией силикона или других веществ, увеличивающих объем желез. Железистую ткань можно отличить от жировой ткани по форме и консистенции молочной железы. Если есть сомнения, лучше пальпаторно сравнить ткань молочной железы с подкожной клетчаткой прилежащей области груди. Г. Классификация гинекомастии приведена в табл. 23.3. Д. Отдельные формы гинекомастии 1. Физиологическая гинекомастия пубертатного периода. Эта форма гинекомастии наблюдается у 70% здоровых мальчиков в период полового развития. Гинекомастия появляется в возрасте 12—15 лет и самопроизвольно проходит в 90% случаев. Считают, что физиологическая гинекомастия пубертатного периода обусловлена преходящим увеличением отношения эстрогены/андрогены в сыворотке. 2. Постклимактерическая гинекомастия. Примерно у трети мужчин старше 40 лет в молочной железе пальпируется железистая ткань. С возрастом, особенно после 65 лет, снижаются уровни общего и свободного тестостерона, а уровень эстрадиола не изменяется. В результате увеличивается отношение эстрадиол/тестостерон. Гинекомастия часто наблюдается у пожилых мужчин с ожирением, так как в жировой ткани происходит превращение андрогенов в эстрогены. 3. Первичный гипогонадизм. Отношение эстрадиол/тестостерон увеличивается по следующим причинам: а. Нарушена секреция тестостерона. б. Снижение уровня тестостерона приводит к повышению уровней ЛГ и ФСГ. В результате усиливается синтез эстрогенов в яичках. Кроме того, в периферических тканях усиливается превращение надпочечниковых предшественников андрогенов в эстрадиол. Гинекомастия наблюдается почти у всех больных с синдромом Клайнфельтера. При этом синдроме в развитии гинекомастии помимо дефицита тестостерона играет роль лишняя X-хромосома. Считается, что полисомия по X-хромосоме повышает риск рака молочной железы. 4. Алкогольный цирроз печени приводит к тяжелому гипогонадизму. У 50% больных развивается гинекомастия, у 65% наблюдается атрофия яичек, у 75% снижается половое влечение. Патогенез этих нарушений — см. гл. 23, п. II.В.1.б. 5. Тиреотоксикоз. При осмотре гинекомастию обнаруживают примерно у 30% мужчин с диффузным токсическим зобом, а при биопсии молочной железы у 80% больных выявляется разрастание млечных протоков. Избыток T3 и T4 стимулирует продукцию глобулина, связывающего половые гормоны. В результате в крови увеличивается содержание общего тестостерона и общего эстрадиола, но содержание свободного тестостерона не изменяется. Связанный эстрадиол доступен для клеток-мишеней в большей степени, чем связанный тестостерон, поэтому эффект эстрадиола преобладает над эффектом тестостерона. После нормализации уровней T3 и T4 гинекомастия проходит. 6. Эстрогенсекретирующие опухоли а. Эстрогенсекретирующий рак надпочечников встречается очень редко; описано менее 200 случаев. Как правило, опухоль секретирует эстрадиол. Гинекомастия наблюдается почти у всех больных. В 7 случаях опухоль обнаружили у мальчиков препубертатного возраста. б. Лейдигомы составляют всего 1—2% всех опухолей яичка. Описано всего 175 случаев, причем только у 40 больных заболевание выявили в препубертатном возрасте. Лейдигома имеет злокачественный характер менее чем в 10% случаев; у детей злокачественная лейдигома не описана. Гинекомастия наблюдается у четверти больных. В таких случаях лейдигома секретирует эстрадиол. Если лейдигома секретирует тестостерон, она может быть причиной изосексуального преждевременного полового развития. в. Некоторые хориокарциномы и аденомы печени способны превращать тестостерон и предшественники стероидогенеза в эстрогены. 7. ХГ-секретирующие опухоли. К ним относятся герминогенные опухоли яичек и герминогенные опухоли иной локализации. ХГ стимулирует продукцию эстрадиола в клетках Лейдига. 8. Гинекомастия после голодания. Во время второй мировой войны у военнопленных после возобновления нормального питания развивалась гинекомастия, которая самопроизвольно исчезала через 1—2 года. Гинекомастия возникает и в период выздоровления после нервной анорексии, тяжелого истощения или любого заболевания со значительной потерей веса. Механизм развития этой формы гинекомастии не вполне понятен. Считается, что у мужчин при недоедании обратимо нарушается секреция гонадотропных гормонов и тестостерона. 9. Лекарственные средства а. Спиронолактон и циметидин действуют как конкурентные блокаторы рецепторов андрогенов. б. Сердечные гликозиды. Слабую эстрогеноподобную активность проявляет дигитоксин. Гинекомастия наблюдается также у больных с сердечной недостаточностью, принимающих дигоксин. В отличие от дигитоксина, дигоксин не обладает эстрогеноподобными свойствами. Предполагают, что дигоксин вызывает гинекомастию за счет улучшения кровоснабжения и питания тканей (подобно тому, как это происходит при возобновлении питания). в. Препараты тестостерона могут вызывать гинекомастию, превращаясь в эстрогены. По-видимому, это не единственный механизм патогенеза, поскольку андрогены, которые не превращаются в эстрогены (например, метилтестостерон), также вызывают гинекомастию. г. Многие психотропные препараты вызывают вторичный гипогонадизм, гинекомастию и гиперпролактинемию. д. Многие противоопухолевые препараты вызывают первичный гипогонадизм, повреждая клетки Лейдига (см. гл. 23, п. III.Г.2).
1. Если гинекомастия появилась недавно и беспокоит больного, она может быть симптомом тяжелого заболевания. При длительно существующей гинекомастии (если больной не предъявляет жалоб) лечение не требуется; необходимо только наблюдение. 2. Прежде всего исключают рак молочной железы. Если в молочной железе пальпируются асимметричные уплотнения неоднородной консистенции, характерные для ранней стадии рака, показана биопсия. На поздних стадиях развивается лимфаденопатия (увеличение и изъязвление лимфоузлов) и диагноз трудностей не представляет. 3. Собирают подробный лекарственный анамнез. Например, при ретроспективном анализе случаев гинекомастии у больных, лечившихся в клиниках для ветеранов войны, оказалось, что более 60% больных получали два или более препарата, которые вызывают гинекомастию. 4. Гинекомастия может быть первым симптомом эстрогенсекретирующей опухоли яичка или надпочечников. Новообразование яичка выявляется при пальпации. При ХГ-секретирующей опухоли яичка в сыворотке выявляется бета-субъединица ХГ; при раке надпочечников — дегидроэпиандростерона сульфат. 5. Лабораторная диагностика а. Тестостерон, ЛГ и ФСГ в сыворотке (для подтверждения и дифференциального диагноза гипогонадизма). б. Эстрадиол в сыворотке. в. T4 и ТТГ в сыворотке. г. Пролактин в сыворотке (для исключения пролактиномы или гиперпролактинемии другой этиологии). Ж. Лечение 1. Отменяют лекарственные средства, которые могли вызвать гинекомастию. 2. Гинекомастия пубертатного возраста и гинекомастия при возобновлении питания проходят без лечения. Такие больные нуждаются только в наблюдении. Гинекомастия, вызванная тиреотоксикозом, исчезает после излечения основного заболевания. 3. Если длительно существующая гинекомастия не поддается медикаментозному лечению, больной чувствует дискомфорт и обеспокоен своей внешностью, показано хирургическое иссечение железистой ткани молочной железы. 4. Больным с первичным гипогонадизмом назначают препараты тестостерона. Тестостерон подавляет секрецию ЛГ и тем самым снижает секрецию эстрадиола в яичках. Такое лечение позволяет затормозить развитие гинекомастии или даже излечить ее. 5. Некоторые эндокринологи пытаются использовать антагонисты эстрогенов (например, тамоксифен). Несмотря на отдельные сообщения об успешном применении тамоксифена, эффективность его сомнительна. Кроме того, такое лечение слишком дорого. Литература 1. Aitken RJ, et al. A prospective study of the relationship between semen quality and fertility in case of unexplained fertility. J Androl 5:297, 1984. 2. Aitken RJ, et al. Prospective analysis of spermoocyte fusion and reactive oxygen species generation as criteria for the diagnosis of infertility. Am J Obstet Gynecol 164:542, 1991. 3. Alonso-Solis R, et al. Gonadal steroid modulation of neuroendocrine transduction: a transsynaptic view. Cell Mol Neurobiol 16:357, 1996. 4. Barraclough CA, Wise PM. The role of catecholamines in the regulation of pituitary luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone. Endocr Rev 3:91, 1982. 5. Block RI, et al. Effects of chronic marijuana use on testosterone, luteinizing hormone, follicle stimulating hormone, prolactin and cortisol in men and women. Drug Alcohol Depend 28:121, 1991. 6. Boyers SP, et al. Automated semen analysis. Current Probl Obst Gynecol Fertil 22:162, 1989. 7. Brown TR, et al. Deletion of steroid binding domain of the human androgen receptor gene in one family with complete androgen in sensitivity syndrome: Evidence for further genetic heterogeneity in this syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 85:8151, 1988. 8. Carlson HE. Gynecomastia. N Engl J Med 303:795, 1980. 9. Carreau S. Paracrine control of human Leydig cell and Sertoli cell functions. Folia Histochem Cytobiol 34:111, 1996. 10. Chan SYW, et al. Predictive value of sperm morphology and movement characteristics in the outcome of in vitro fertilization of human oocytes. J In Vitro Fert Embryo Transf 6:142, 1989. 11. Crowley EF, et al. The physiology of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) secretion in men and women. Recent Prog Horm Res 41:473, 1985. 12. Davidson JM, et al. Effects of androgens on sexual behavior in hypogonadal men. J Endocrinol Metab 48:955, 1979. 13. DeKretser DM, et al. Serum inhibin levels in normal men and men with testicular disorders. J Endocrinol 120:517, 1989. 14. Dubin L, Auclair R. Varicocele size and results of varicocelectomy in selected subfertile men with varicocele. Fertil Steril 21:6, 1970. 15. Glover TD, et al. Human male fertility and semen analysis. San Diego, CA: Academic Press, 137, 1990. 16. Griffin JE, Wilson JD. The syndromes of androgen resistance. N Engl J Med 302:198, 1980. 17. Hamberger L, et al. Indications for intracytoplasmic sperm injection. Hum Reprod 13(Suppl 1):128, 1998. 18. Hayes FJ, et al. Clinical review 96: Differential control of gonadotropin secretion in the human: endocrine role of inhibin. J Clin Endocrinol Metab 83:1835, 1998. 19. Jaakola T, et al. The ratios of serum bioactive/immunoreactive luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone in various clinical conditions with increased and decreased gonadotropin secretion: Re-evaluation by a highly sensitive immunometric assay. J Clin Endocrinol Metab 70:1496, 1990. 20. Joseph DR. Structure, function, and regulation of androgen-binding protein/sex hormone-binding globulin. Vitam Horm 49:197, 1994. 21. Krane RJ, et al. Impotence. New Engl J Med 321:1648, 1989. 22. Kwan M, et al. The nature of androgen action of male sexuality: A combined laboratory and self report study in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 57:557, 1983. 23. Lue T. Organic impotence. In CW Bardin (ed), Current Therapy in Endocrinology and Metabolism. Philadelphia: Decker, 1991. Pp. 269. 24. Marcelli M, et al. Androgen resistance associated with a mutation of the androgen receptor at amino acid 772 (Arg Cys) results from a combination of decreased messenger ribonucleic acid levels and impairment of receptor junction. J Clin Endocrinol Metab 73:318, 1991. 25. Paice JA, et al. Altered sexual function and decreased testosterone in patients receiving intraspinal opioids. J Pain Symptom Manage 9:126, 1994. 26. Pajarinen JT, Karhunen PJ. Spermatogenic arrest and 'Sertoli cell-only' syndrome—common alcohol-induced disorders of the human testis. Int J Androl 17:292, 1994. 27. Parvinen M. Regulation of the seminiferous epithelium. Endocr Rev 3:404, 1982. 28. Paulsen CA, et al. Klinefelter's syndrome and its variants: A hormonal and chromosomal study. Recent Prog Horm Res 24:321, 1968. 29. Rivier C, et al. Studies of the inhibin family of hormones: a review. Horm Res 28:104, 1987. 30. Rommerts FFG, Focko FG. Testosterone: An overview of biosynthesis, transport, metabolism and action. In E Nieschlag, HM Behre (eds), Testosterone Action Deficiency Substitution. Berlin: Springer, 1990. P. 1. 31. Sherins RJ. Evaluation and management of men with hypogonadotropic hypogonadism. In CR Garcia et al (eds), Current Therapy of Infertility. St. Louis: Mosby, 1982. P. 10. 32. Sherins RJ, DeVita VT. Effect of drug treatment for lymphoma on male reproductive capacity: Studies of men in remission after therapy. Ann Intern Med 79:216, 1973. 33. Sigman M, Howards SS. Male infertility. In PC Walsh et al (eds) Campbell's Urology (6th ed). Philadelphia: Saunders, 1992. 34. Swerdloff RS, et al. Evaluation of the infertile couple. Endocrinol Metab Clin North Am 17:301, 1988. 35. Swerdloff RS, et al. Endocrine evaluation of the infertile male. In L Lipschultz, S Howards (eds), Infertility in the Male (2nd ed). St. Louis: Mosby, 1991. Pp. 211. 36. Swerdloff RS, Wang C. Androgens and aging in men. West J Med. In press. 37. Vermullen A. Androgens in the aging male. J Clin Endocrinol Metab 73:221, 1991. 38. Wang C, Swerdloff RS. Androgens. In CM Smith, AM Raynard (eds), Textbook of Pharmacology Philadelphia: Saunders, 1991. Pp. 683. 39. Wang C, Swerdloff RS. Evaluation of testicular function. In DM de Kretser (ed), Bailliere's Clinical Endocrinology and Metabolism. (Vol 6) London: Bailliere Tindell, 1992. 40. Wiener JS, et al. Molecular biology and function of the androgen receptor in genital development. J Urol 157:1377, 1997. 41. Williams C, et al. Effect of synthetic gonadotropin-releasing hormone (GnRH) in a patient with the "fertile eunuch" syndrome. J Clin Endocrinol Metab 41:176, 1975. 42. Wilson JD, et alv. The pathogenesis of gynecomastia. Adv Intern Med 25:1, 1980. 43. World Health Organization. Laboratory Manual for the Examination of Semen and Sperm-Cervical Mucus Interaction (3rd ed) Cambridge: Cambridge University Press, 1992. V. Нарушения минерального обмена Глава 24. Нарушения обмена кальция и фосфора у взрослых А. Брикман
жүктеу/скачать 7.68 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|