Эндокринология

Лечение витамином D, а также заболевания, характеризующиеся усиленным всасыванием кальция (например, первичный гиперпаратиреоз), еще больше усиливают гиперкальциемию.

1. Восстановление ОЦК.

2. Устранение электролитных нарушений, прежде всего — гипокалиемии.

3. Отмена или снижение дозы сердечных гликозидов (гиперкальциемия усиливает их токсичность).

4. Отмена лекарственных средств, вызывающих гиперкальциемию: витамина D, витамина A, эстрогенов, антиэстрогенов, тиазидных диуретиков.

5. Уменьшение потребления кальция с пищей в тех случаях, когда гиперкальциемия обусловлена усиленным всасыванием кальция в кишечнике (например, при гипервитаминозе D, синдроме Бернетта).

6. Лежачим больным по возможности назначают физические нагрузки.

Б. Способы лечения

1. Снижение вымывания кальция из костей или усиление поступления кальция в кости

а. Кальцитонин быстро подавляет активность остеокластов и снижает канальцевую реабсорбцию кальция. Кроме того, он стимулирует остеобласты, усиливая захват кальция костной тканью. Уровень кальция снижается уже через 2—4 ч после введения препарата. Длительность действия кальцитонина невелика — всего 6—8 ч. Кальцитонин лосося и человека одинаково эффективны.

Кальцитонин назначают в/м и п/к. Начальная суточная доза: 6—8 ед/кг; максимальная суточная доза: 32 ед/кг. Дозу разделяют и вводят препарат каждые 6—12 ч. Нередко эффективность препарата снижается, если лечение продолжается более 3 сут. Иногда удается предупредить снижение эффективности кальцитонина с помощью глюкокортикоидов (преднизон внутрь, 30—60 мг/сут). Комбинированное лечение кальцитонином и глюкокортикоидами позволяет добиться стойкого снижения уровня кальция на срок до нескольких недель. Имеются также препараты кальцитонина в виде аэрозолей для интраназального введения и в виде ректальных свечей.

Обычно кальцитонин вызывает умеренное снижение уровня кальция в сыворотке. Главное достоинство кальцитонина — низкая токсичность. Препарат особенно эффективен при гиперкальциемии, вызванной витамином D или длительной обездвиженностью.

б. Дифосфонаты. Эти препараты по структуре сходны с естественным метаболитом — пирофосфатом (PO₄^3–). Все дифосфонаты связываются с гидроксиапатитом костной ткани и уменьшают его растворимость, а также снижают активность остеокластов. К первому поколению дифосфонатов относятся производные клодроновой и этидроновой кислот, ко второму — производные памидроновой, алендроновой и тилудроновой кислот. Препараты второго поколения менее токсичны; они не только подавляют резорбцию кости, но и стимулируют остеобласты. В США разрешены к применению:

1) Этидронат натрия для приема внутрь и в/в введения. При лечении гиперкальциемии этот препарат назначают в виде ежедневных 4-часовых в/в инфузий в дозе 7,5 мг/кг; длительность лечения 3—7 сут. Этидронат натрия для приема внутрь неэффективен при лечении гиперкальциемии.

2) Памидронат натрия для в/в введения. Это более активный препарат. Его вводят однократно, в дозе 90 мг за 24 ч либо в дозе 15—45 мг/сут на протяжении 3—6 сут.

3) Тилудронат натрия для приема внутрь. Максимальная суточная доза: 400 мг. Пока используется только для лечения болезни Педжета.

4) Алендронат натрия для приема внутрь. Максимальная суточная доза: 40 мг. Применяется главным образом для лечения паранеопластической гиперкальциемии.

В Европе для длительного лечения гиперкальциемии применяют также производные клодроновой и памидроновой кислот для приема внутрь.

Сравнительная оценка эффективности дифосфонатов затруднена из-за применения разных схем лечения. Успешность лечения зависит от дозы препарата и тяжести основного заболевания. При подборе и коррекции схемы лечения ориентируются на исходный уровень и скорость снижения уровня кальция в сыворотке. Памидронат натрия, в отличие от этидроната натрия, устраняет гиперкальциемию при приеме внутрь. При в/в введении оба препарата хорошо переносятся, побочные эффекты незначительны. Основной недостаток всех дифосфонатов — кратковременность действия, поэтому при длительном лечении гиперкальциемии требуется их постоянное введение. Масштабные проспективные исследования эффективности длительного применения дифосфонатов не проводились. В одном из клинических центров показали, что длительное применение этидроната натрия может нарушать минерализацию костей и вызывать остеомаляцию.

в. Пликамицин. Это противоопухолевое средство подавляет синтез РНК, в том числе в остеокластах. Однократное в/в введение пликамицина в дозе 15—25 мкг/кг быстро снижает активность остеокластов. Уровень кальция начинает падать через 12—24 ч. Иногда достаточно однократного введения, в других случаях для устранения гиперкальциемии требуется 3—4-суточный курс лечения. Повторные курсы с интервалами в 1—3 нед позволяют длительно поддерживать нормокальциемию. Поэтому пликамицин применяют для лечения хронической гиперкальциемии, особенно паранеопластической гиперкальциемии. Побочные эффекты (тромбоцитопения, нарушения функции почек и печени) и токсичность обусловлены накоплением препарата в тканях и зависят от дозы.

г. Галлия нитрат снижает вымывание кальция из костей, связываясь с гидроксиапатитом и уменьшая его растворимость. На остеокласты этот препарат не действует. Галлия нитрат назначают в/в, на 5—10 сут. Иногда достаточен более короткий курс лечения. Обычная суточная доза при тяжелой гиперкальциемии: 200 мг/м². Действие препарата начинается через 1—2 сут; уровень кальция снижается постепенно в течение 5—8 сут и более. Нормальный уровень кальция сохраняется на протяжении 6—10 сут. Препарат нефротоксичен, поэтому при почечной недостаточности его применяют с осторожностью. При концентрации креатинина в сыворотке > 2,5 мг% препарат противопоказан.

д. Фосфаты подавляют активность остеокластов и, возможно, стимулируют отложение минеральных веществ в костной ткани. Их не применяют при почечной недостаточности из-за возможного накопления фосфата кальция в почках. Обычно фосфаты назначают внутрь в дозе 1000—1500 мг/сут в пересчете на фосфор, в несколько приемов. Максимальная доза: 3000 мг/сут. При в/в введении (в течение 4—6 ч) доза не должна превышать 1000 мг/сут. Необходимо следить за электролитами крови и функцией почек. Возможно отложение фосфата кальция в мягких тканях, если произведение [Ca²⁺]  [PO₄^3–] > 40. Фосфаты противопоказаны при концентрации общего кальция в сыворотке > 3 ммоль/л. При длительном лечении фосфатами необходимо регулярно оценивать функцию почек и проводить рентгеноскопию.

е. Амифостин. Препарат изначально разрабатывался как антидот, радиопротектор и химиотерапевтическое средство для лечения злокачественных новообразований. В ходе клинических испытаний препарата обнаружили, что он снижает уровень кальция в сыворотке путем прямого угнетения секреции ПТГ, подавления резорбции костной ткани остеокластами и подавления канальцевой реабсорбции кальция. Опыт применения амифостина для лечения гиперкальциемии пока невелик. Для поддержания нормального уровня кальция требуется непрерывное введение амифостина. Препарат малотоксичен, но возможны побочные эффекты — тошнота, рвота, сонливость, чихание, артериальная гипотония.

2. Усиление экскреции кальция с мочой

а. Инфузионные солевые растворы и петлевые диуретики. Для усиления выведения натрия и кальция сочетают инфузионную терапию с периодическим в/в введением фуросемида или этакриновой кислоты. Обоснование такого лечения: экскреция кальция с мочой прямо пропорциональна экскреции натрия. За сутки вводят 4—8 л жидкости, чередуя 0,9% NaCl и 5% глюкозу в отношении 3:1—4:1. Фуросемид вводят в/в по 20—40 мг с интервалами 2—6 ч (общая доза 80—120 мг). Введение фуросемида начинают только после устранения гиповолемии. При таком лечении с мочой теряются большие количества калия и магния, поэтому уровень этих электролитов периодически контролируют и при необходимости восполняют. Желательно регистрировать ЭКГ и ЦВД. Возможные осложнения: перегрузка объемом из-за недостаточного диуреза или, наоборот, гиповолемия из-за усиленного диуреза. В большинстве случаев инфузионная терапия позволяет добиться лишь умеренного снижения уровня кальция.

б. Гемодиализ и перитонеальный диализ. При тяжелой почечной недостаточности, сердечной недостаточности, а также при угрожающей жизни гиперкальциемии показан гемодиализ или перитонеальный диализ. Использование бескальциевого диализирующего раствора позволяет быстро снизить уровень кальция. Во время диализа следят за показателями гемодинамики, поскольку быстрое снижение концентрации кальция может вызвать артериальную гипотонию. В таких случаях вводят жидкости и вазопрессорные средства.

3. Подавление всасывания кальция в кишечнике. Гиперкальциемия, обусловленная изолированным усилением всасывания кальция в кишечнике, встречается довольно редко.

а. При гиперкальциемии, вызванной избытком витамина D (гипервитаминоз D либо эктопическая продукция 1,25(OH)₂D₃ опухолями), назначают глюкокортикоиды, например преднизон (30—60 мг/сут внутрь).

б. При избытке витамина D и синдроме Бернетта ограничивают прием кальция с пищей. Применяют также целлюлозы натрия фосфат, образующий в кишечнике комплексы с кальцием.

в. Кетоконазол уменьшает концентрацию 1,25(OH)₂D₃ при саркоидозе и первичном гиперпаратиреозе.

XVII. Гиперкальциемический криз. Это неотложное состояние, характеризующееся резким повышением уровня кальция в сыворотке. Уровень общего кальция > 3,5 ммоль/л угрожает жизни и требует немедленного лечения.

А. Этиология

1. Обострение нелеченного первичного гиперпаратиреоза.

2. Быстрая дегидратация у больных первичным гиперпаратиреозом с гиперкальциемией.

3. Гипервитаминоз D.

4. Быстрое развитие острой формы синдрома Бернетта или обострение хронической формы.

5. Тяжелая миеломная болезнь.

6. Введение больших количеств магния (приводит к снижению СКФ).

У больных первичным гиперпаратиреозом гиперкальциемический криз может быть спровоцирован беременностью, переломами, инфекцией, обездвиженностью, приемом антацидов.

1. В большинстве случаев дефицит ПТГ обусловлен повреждением или удалением паращитовидных желез при хирургических вмешательствах.

2. Вызванный операцией стресс может быть причиной частичного или преходящего дефицита ПТГ и клинически выраженной гипокальциемии.

3. Иногда тяжелая гипокальциемия возникает после массивного переливания цитратной крови или плазмы.

1. Наследственный гипопаратиреоз чаще всего оказывается компонентом аутоиммунного полигландулярного синдрома типа I (см. также гл. 49). Гипопаратиреоз — один из основных компонентов этого синдрома. Другие основные компоненты аутоиммунного полигландулярного синдрома типа I: хронический генерализованный гранулематозный кандидоз (кандидоз кожи и слизистых) и первичная надпочечниковая недостаточность. Менее частые компоненты: первичный гипотиреоз, первичный гипогонадизм, хронический активный гепатит, синдром нарушенного всасывания, витилиго, аутоиммунный гастрит, алопеция, стеаторея. Аутоиммунный полигландулярный синдром типа I обычно возникает уже в грудном возрасте. Первым его проявлением чаще всего бывает кандидоз. Аутоантитела к ПТГ обнаруживаются примерно в 30% случаев.

2. Изолированный идиопатический гипопаратиреоз обычно бывает спорадическим, реже — семейным заболеванием с аутосомно-рецессивным или аутосомно-доминантным наследованием. Болезнь может начинаться в любом возрасте. Аутоантитела к ПТГ отсутствуют. Изолированный идиопатический гипопаратиреоз обусловлен дефектами синтеза или секреции ПТГ. По крайней мере один из вариантов заболевания обусловлен нарушением процессинга проПТГ.

3. Описано несколько наследственных синдромов, при которых идиопатический гипопаратиреоз сочетается с пороками развития. При синдроме Кирнса—Сейра гипопаратиреоз сочетается с пигментной дегенерацией сетчатки, офтальмоплегией, атаксией, АВ-блокадой, миопатией; при синдроме Кенни — с задержкой роста и сужением костномозговых полостей длинных трубчатых костей. При некоторых других синдромах гипопаратиреоз сочетается с глухотой (поражение преддверно-улиткового нерва), митральной недостаточностью, нефритом.

В. Врожденная дисгенезия паращитовидных желез чаще всего наблюдается при синдроме Ди Джорджи. Аплазия или дисплазия паращитовидных желез и дисплазия тимуса при этом синдроме обусловлены нарушениями эмбриогенеза третьего и четвертого глоточных карманов. Больные обычно погибают в детском возрасте.

Г. Другие формы гипопаратиреоза

1. Гипопаратиреоз бывает при идиопатическом и вторичном (в результате повторных переливаний крови) гемохроматозе. В паращитовидных железах обнаруживают отложения железа, деструкцию и фиброз.

2. Гипопаратиреоз может быть вызван отложением меди в паращитовидных железах при болезни Вильсона.

3. К частичному или полному дефициту ПТГ может привести отложение алюминия в паращитовидных железах при ХПН.

4. Дефицит ПТГ иногда развивается после лечения тиреотоксикоза ¹³¹I. В таких случаях гипокальциемия, как правило, преходящая. Ее надо отличать от преходящей гипокальциемии при синдроме голодных костей (после хирургического лечения гиперпаратиреоза или после случайного удаления паращитовидных желез при хирургическом лечении тиреотоксикоза).

5. Редкие причины гипопаратиреоза — поражение паращитовидных желез при гранулематозах и их разрушение метастазами (например, метастазами рака молочной железы).

6. Повышение уровня магния в сыворотке приводит к подавлению секреции ПТГ и в отдельных случаях — к гипопаратиреозу и гипокальциемии.

1. Клиническая картина. Это семейное заболевание с аутосомно-доминантным наследованием, однако изредка встречаются спорадические случаи. Симптомы гипокальциемии сочетаются с характерными внешними признаками: низкорослостью, брахидактилией, лунообразным лицом, ожирением, крыловидными складками на шее, множественными очагами подкожного обызвествления или оссификации. Умственная отсталость встречается не всегда. Псевдогипопаратиреоз типа Ia был впервые описан F. Albright, и поэтому для обозначения совокупности его внешних признаков используют термин наследственная остеодистрофия Олбрайта.

2. Этиология. Псевдогипопаратиреоз типа Ia обусловлен мутациями гена на 20-й хромосоме, кодирующего стимулирующую альфа-субъединицу регуляторного белка, связывающего гуаниновые нуклеотиды (G_sальфа). Этот регуляторный белок служит посредником между рецепторами гормонов на поверхности клеток-мишеней и аденилатциклазой, которая катализирует синтез цАМФ и таким образом запускает реакцию клеток на воздействие гормонов. Мутантные G_sальфа не активируют аденилатциклазу, либо их активность сильно снижена. У больных псевдогипопаратиреозом типа Ia активность G_sальфа в 2 раза ниже, чем у здоровых людей, поэтому реакция клеток-мишеней на ПТГ ослаблена.

3. Помимо резистентности к ПТГ у больных псевдогипопаратиреозом типа Ia могут быть и другие нарушения, обусловленные дефектом G_sальфа: резистентность к ТТГ (гипотиреоз), глюкагону (без клинических проявлений), гонадолиберину (аменорея) и АДГ (нарушение концентрационной функции почек). Резистентность к ТТГ и глюкагону обнаруживают у 50—70% больных, к гонадолиберину и АДГ — значительно реже.

4. Диагноз

а. Характерная клиническая картина.

б. Пониженная активность G_sальфа в эритроцитах или других клетках.

в. Лабораторные доказательства резистентности к ПТГ:

1) Гипокальциемия и гиперфосфатемия на фоне повышенного уровня ПТГ.

2) После введения ПТГ концентрация нефрогенного цАМФ в моче не повышается или повышается незначительно, концентрация фосфата в моче не повышается или снижается, концентрация 1,25(OH)₂D₃ в сыворотке не повышается.

г. У некоторых больных наблюдается перемежающаяся гипокальциемия, хотя уровень ПТГ постоянно повышен, а экскреция кальция постоянно снижена. У таких больных при введении ПТГ экскреция кальция не снижается даже на фоне нормокальциемии.

д. В последнее время для диагностики псевдогипопаратиреоза типа Ia используют методы молекулярной генетики.