Прелюдия — девятнадцатый век

3. Открытие инсулина

Этот исторический эпизод в медицинских учебниках и книжках для диабетиков описывается таким образом: были, мол, такие канадские врачи Фредерик Бантинг и Чарльз Бест из Торонто, открывшие инсулин и спасшие больного мальчика от диабетической комы. В 1921 г. им удалось выделить инсулин из поджелудочной железы собаки; этот препарат они ввели для проверки другому псу, у которого был вызван «экспериментальный» диабет — вырезана поджелудочная железа, по каковой причине пес умирал от истощения. Вскоре после инъекции больная собака очнулась, поднялась на ноги и пошла. Затем Бантинг и Бест получили препарат инсулина из поджелудочной железы теленка или быка и 11 января 1922 г. сделали инъекцию четырнадцатилетнему Леонарду Томпсону, сыну американского миллионера, погибавшему от кетоацидоза в Центральном госпитале города Торонто. Этот первый укол не облегчил его состояния и даже привел к осложнениям, но 23 января Леонарду опять ввели инсулин, и его самочувствие стало улучшаться: появился аппетит, вернулись силы, понизился уровень сахара. Леонард Томпсон был спасен, прожил еще тринадцать лет, а Бантинг получил за свое открытие Нобелевскую премию и дворянское звание от британской короны. Иногда добавляют, что врачом, собственно, был только тридцатилетний Фредерик Бантинг, а Чарльз Бест — всего лишь его ассистентом, студентом-медиком четвертого курса.

Такова первая версия, и, ознакомившись с ней, мы можем подумать, что Бантинг был молодым ученым, преуспевающим эндокринологом, практиковавшим в Центральном госпитале Торонто; что были у него отличная лаборатория, мудрый наставник-профессор, вдоволь собак и кроликов для опытов и верный помощник Бест, а также, возможно, другие помощники в ранге простых лаборантов — чтобы кормить собачек и выносить собачьи трупы.

Все не так. Все это фантазии и домыслы, и правда в сказанном выше только в одном: что Чарльз Бест был Фредерику Бантингу верным помощником и другом на всю жизнь. История открытия инсулина полна загадок и драм, и чтобы ознакомиться с нею, давайте рассмотрим другие версии, которые, быть может, более близки к истине. Вот вторая из них, приведенная в Медицинской энциклопедии.

Фредерик Грант Бантинг (1891–1941 гг.) был канадским физиологом, почетным членом многих академий и научных обществ. В 1916 г. он окончил медицинский факультет университета в Торонто, в 1916–1919 гг.

служил в армии и участвовал в боевых действиях на полях Первой мировой; затем краткое время работал преподавателем в медицинском училище Западного Онтарио, а с 1921 г. изучал в лаборатории профессора Мак-Леода внутреннюю секрецию поджелудочной железы, что завершилось открытием инсулина. В 1922 г.

он получил степень доктора медицины, в 1923 г. ему и профессору Мак-Леоду была присуждена Нобелевская премия, в 1930 г. в Торонто открыли научный институт имени Фредерика Бантинга, а в 1935-м Бантинг посетил Советский Союз и принял участие в Международном конгрессе физиологов. Он опубликовал около шестидесяти научных трудов, посвященных саркоме, силикозу, инсулинотерапии и другим проблемам. Казалось бы, блестящая научная карьера, прерванная трагическим событием: с началом второй мировой войны Бантинг занялся исследованиями военного характера и погиб в 1941-м, на острове Ньюфаундленд, во время авиакатастрофы.

Это биографические данные, и в них ничего не говорится о том, как, собственно, был открыт инсулин. Давайте же обратимся к третьей версии, которая принадлежит соавтору Бантинга, Чарльзу Бесту, и изложена в его статье /89/. Это сухая версия ученого, в которой перечислятся лишь научные факты, и мы приведем ее в несколько сокращенном варианте, с необходимыми комментариями, поясняющими текст.

«В 1921 г. Бантинг выдвинул предположение, что активное начало, выделяемое островками Лангерганса, разрушается секретом ацидозной ткани поджелудочной железы.1 Именно это предположение дало толчок к развитию нового направления в исследованиях диабета, проводившихся школой Мак-Леода в Торонто.

Бантинг и Бест провели 75 опытов на 10 собаках, у которых удаляли поджелудочную железу. Во всех опытах введение полученного ими экстракта вызывало снижение сахара в крови и моче, а во многих случаях — быстрое улучшение состояния собак с тяжелым диабетом. Экстракты готовили из подвергшейся перерождению железы, а также из нормальной ткани поджелудочной железы собаки, быка, плода коровы. 2 Наиболее активными оказались экстракты из поджелудочной железы плода коровы. Разработанная в 1921 г. методика давала возможность получать прозрачные стерильные растворы, содержащие 12–16 единиц инсулина в 1 мл.3 Такие экстракты стали вводить больным 1 Наш комментарий: активное начало — это «фактор Х», который в будущем назовут инсулином; секрет ацидозной ткани поджелудочной железы — это пищеварительный сок.

2 Наш комментарий: подвергшаяся перерождению железа — имеется в виду атрофированная в результате перевязки протока железа, в которой почти нет пищеварительных ферментов, зато велика относительная доля инсулина.

3 Наш комментарий: сейчас мы пользуемся гораздо более концентрированным инсулином — 40 и 100 единиц в одном миллилитре.

диабетом, и они вызывали быстрое снижение сахара крови.4 Приготавливая первые экстракты, Бантинг и Бест пользовались самым доступным источником — бычьей поджелудочной железой. Эти экстракты обладали высокой эффективностью при лечении диабета у собак, однако в клинике5 те же дозы давали незначительный эффект и вызывали местные реакции. Позднее Коллип произвел очистку этих экстрактов и внес тем самым важный вклад в развитие инсулинотерапии.

При помощи частично очищенного экстракта, приготовленного из целой бычьей поджелудочной железы, Бантингу и Бесту удалось в течении 70 дней сохранить в живых собаку, у которой полностью была удалена поджелудочная железа. Позже предварительные данные Бантинга и Беста получили дальнейшее развитие в совместных работах этих исследователей с МакЛеодом, Коллипом и другими. Первая работа по применению инсулина была опубликована в 1922 г. Бантингом, Бестом, Коллипом, Кемпбеллом и Флетчером.

Профессор Мак-Леод и новые сотрудники его отдела продолжили дальнейшие исследования в области диабета».

Из краткого описания Беста мы можем извлечь пару 4 Наш комментарий: далее Бест говорит о самых первых экстрактах, которые еще не были столь хорошими, как упомянутые выше.

5 наш комментарий: то есть на людях имен (Мак-Леод, Коллип) и еще ряд фактов, смысл которых прояснится в дальнейшем. Но в общем и целом этот текст содержит мало любопытного; это выдержка из научной статьи, а не из личного дневника, которому доверяют сокровенные раздумья. И потому давайте рассмотрим четвертую версию. Она принадлежит американскому бактериологу и писателю Полю де Крюи, который хорошо знаком российским читателям по замечательной книге «Охотники за микробами». Не все, однако, знают, что де Крюи — автор многих книг и что в одной из них, изданной в Советском Союзе в тридцатые годы, он довольно подробно описывает деятельность Бантинга и Беста /90/.

Прежде всего скажем несколько слов о самом Поле де Крюи. Он родился в США в 1890 г. и является почти ровесником Фредерика Бантинга; следовательно, де Крюи — современник событий и, описывая их в конце двадцатых годов, шел, что называется, по «горячим следам». Возможно, де Крюи лично знал Бантинга и Беста, а с одним из их пациентов, Джо Джилкристом, врачом, диабетиком и однокашником Бантинга по университету, был несомненно знаком — об этом упоминается в его книге. Наконец, еще один факт: де Крюи было известно о диабете не понаслышке, от этой болезни умер его отец, и потому он воспринимает события очень эмоционально, душой и сердцем. А это в некоторых случаях более верный путь к познанию истины, чем холодный разум.

Итак, обратимся к свидетельствам Поля де Крюи.

Прежде всего Фредерик Бантинг н е б ы л ученым-физиологом; он изучал хирургию и собирался заняться частной практикой где-нибудь в сельской глубинке. Попав в армию в 1916 году, он не успел получить диплом об окончании медицинского факультета; военную службу он закончил с настолько серьезным ранением руки, что даже шла речь о ее ампутации. Бантинг решительно отказался; это поставило бы крест на его карьере хирурга. Руку удалось сохранить, но это не прибавило Бантингу доходов; он попытался заняться частной практикой, не заработал почти ничего и был вынужден трудиться преподавателем в медицинском училище Западного Онтарио. Он был беден, угрюмоват нравом, лишен яркого научного таланта, но отличался упорством и добросовестностью.

Вопросы, связанные с диабетом и поджелудочной железой, заинтересовали его осенью 1920 года, когда он готовил лекцию на эту тему для своих студентов.

В чем же заключалась посетившая его идея? Как пишет в своей статье Бест, Бантинг «выдвинул предположение, что активное начало, выделяемое островками Лангерганса, разрушается секретом ацидозной ткани поджелудочной железы». Давайте попробуем разобраться, что скрыто за этой медицинской терминологией.

Мы уже упоминали о том, что поджелудочная железа выполняет двойную функцию: выделяет пищеварительный фермент, а в ее островках секретируются гормоны, включая инсулин, который вырабатывают бета-клетки. Инсулин и другие гормоны поступают в кровь, а пищеварительный фермент — по специальному протоку в желудок, так что в поджелудочной железе эти субстанции не смешиваются. Теперь представьте, что мы собираемся получить инсулин самым примитивным способом: умерщвляем животное, извлекаем железу, режем ее на кусочки, растираем в ступке и заливаем физиологическим раствором или каким-нибудь другим реагентом, надеясь, что инсулин экстрагируется в эту жидкость. Казалось бы, это должно произойти — ведь в железе всегда есть некоторый запас инсулина! Но там есть и пищеварительный сок, и когда мы резали и растирали железу, ее структура была нарушена, ткани превратились в кашицу, и сок смешался с инсулином и другими гормонами.

Что же при этом произошло? Образно говоря, гибель инсулина. Ведь инсулин — не что иное как белок, который разлагается пищеварительным ферментом! Именно поэтому мы до сих пор вводим инсулин шприцом, а не глотаем в виде таблетки; в последнем случае белок-инсулин просто переварится в желудке и не попадет к нам в кровь. Именно об этом и догадался Бантинг — о том, что «активное начало» (инсулин) разлагается в измельчаемой железе под влиянием «секрета ацидозной ткани», то есть пищеварительного фермента. Вывод из этих соображений напрашивался сам собой: перевязать проток поджелудочной железы и добиться атрофии ее тканей, выделяющих пищеварительный сок (такие операции уже были известны). После перевязки железа «усохнет», но ее островковый аппарат сохранится в целости и будет по-прежнему секретировать инсулин; такую железу, «очищенную» от пищеварительных соков, и нужно использовать для приготовления инсулина. (Напомним, что эта методика была разработана Соболевым еще в 1901 году.) Вот в чем заключалась идея Бантинга, и с ней, желая получить поддержку, он явился к профессору МакЛеоду в Торонто. Оцените эту ситуацию: Мак-Леод являлся известным ученым-физиологом, крупнейшим в Северной Америке специалистом по углеводному обмену, а Бантинг был сельским хирургом-неудачником, преподавателем из заштатного училища; вдобавок он плохо владел научной терминологией и излагал свои мысли весьма косноязычно. Но, вероятно, душа у МакЛеода оказалась широкой, и упрямый хирург выпросил право работать в его лаборатории в течение восьми недель, а также получил десять собак и одного ассистента. В результате 16 мая 1921 года Бантинг вселился на птичьих правах в одну из лабораторных комнат — как пишет де Крюи, самую убогую и мрачную.

Теперь поговорим о его ассистенте, о молодом Чарльзе Бесте (1899–1978 гг). О нем не упоминается в российских энциклопедиях, и де Крюи сообщает о Бесте немногое, хотя он являлся полноправным соавтором Бантинга, и его жизнь и научная судьба сложились гораздо удачнее — Бест дожил до почтенных лет и получил заслуженную славу. В то время, о котором мы говорим, Бесту было 22 года, он отличался жизнелюбием, энергией и склонностью к научной работе; он закончил четвертый курс медицинского факультета, и Мак-Леод недаром приставил его к Бантингу: этот студент умел делать анализ крови на сахар. По тем временам это являлось большим достижением, так как метод количественного определения сахара в крови был предложен совсем недавно, в 1913 году, медиком по фамилии Банг. Но, при всех своих достоинствах, Чарли Бест был всего лишь молодым студентом. Как не без юмора замечает де Крюи, «он все же понимал в биохимии крови и мочи несколько больше Бантинга, потому что сам Бантинг в этом просто ничего не смыслил».

Зато Бантингу было дано искусство хирурга, чем он воспользовался в полной мере: у одних собак извлек поджелудочную железу, чтобы вызвать диабет, у других перевязал протоки, чтобы железа атрофировалась, и через семь недель, в начале июля, выяснил, что опыты не дают положительных результатов. Пришлось изменить методику операции и снова ждать, поскольку процесс атрофии был не мгновенным, а занимал изрядное время.

Восемь недель истекли, но профессор Мак-Леод не изгнал двух нахлебников из своей лаборатории: то ли демонстрировал широту души, то ли забыл о них, отправившись с визитом в Европу. Им даже удалось раздобыть собак для опытов, но Беста сняли с ассистентского жалованья, и ему пришлось брать взаймы у Бантинга — а тот сам сидел практически без средств. Так вот они и дожили до 27 июля, до исторического дня, когда Бантинг извлек атрофированную железу у одной собаки, растер в ступке, добавил физиологический раствор, профильтровал экстракт и ввел его другому псу, умирающему от диабета. И свершилось чудо: пес ожил, поднялся на ноги и пошел! Правда, на следующий день он околел, а Бантинг погрузился в мрачные расчеты: получалось, чтобы продлить жизнь одной больной собаке на восемь дней, нужно прооперировать и забить пяток с атрофированными железами. Очень неэкономичный способ для получения айлетина! Айлетин — это название, придуманное Бантингом для «активного начала» или «фактора Х»; оно происходит от английского слова «айленд» — «остров», и напоминает, что препарат получен из островков Лангерганса.

Нам не встретились у де Крюи упоминания о том, что Бантингу было известно о работах Соболева. Версия де Крюи совсем иная: он пишет, что Бантинг, озабоченный тем, как производить айлетин в больших количествах, вспомнил о статье одного физиолога, в которой отмечалось, что у младенцев вполне сформирован островковый аппарат, тогда как ткани поджелудочной железы, производящие пищеварительный сок, еще недоразвиты. Основываясь на этом, Бантинг решил, что самый подходящий источник айлетина — железы новорожденных телят, и эта идея привела его прямиком на скотобойню.

Мысль оказалась превосходной, и к ноябрю Бантинг с Бестом разработали способ экстракции айлетина из телячьих желез, а в январе следующего, 1922 года, у них уже была собака-диабетик, прожившая на инъекциях 70 дней (тот самый пес, о котором пишет Бест в своей статье). Все это время профессор Мак-Леод их не тревожил, но они сидели без гроша, будучи на пороге великого открытия. Выручил другой профессор, некий Гендерсон — предоставил Бантингу синекуру на своей кафедре, и эти небольшие средства шли на жилье, питание и покупку телячьих желез.

Пришел черед испытаний айлетина на людях, и Бантинг, действуя в лучших медицинских традициях, вколол препарат себе, затем — Бесту и, наконец, нескольким тяжелым больным в Центральном госпитале Торонто. Интересно отметить, что де Крюи ни словом не упоминает о Леонарде Томпсоне, сыне американского миллионера, и мы полагаем, что история с этим мальчиком нуждается в дополнительном расследовании. Был ли он первым в мире больным, которому ввели инсулин? Где и как это документально зафиксировано? Пока это нам не известно.

Зато де Крюи весьма подробно рассказывает о Джо Джилкристе, земляке Бантинга и его однокашнике по учебе на медицинском факультете. Джилкрист заболел диабетом, и, поскольку сам являлся врачом, понимал неизбежность смерти — а она приближалась семимильными шагами: он едва таскал ноги от истощения.

В этой трагической ситуации он встречается с Бантингом и узнает, что у того есть лекарство — некий волшебный айлетин; правда, еще не слишком чистый и не проверенный на большом количестве больных. Джилкрист предлагает себя на роль подопытного, и 11 февраля 1922 г. ему делают первую инъекцию. Улучшение было мгновенным, но на следующий день он снова чувствовал себя плохо — разумеется, инъекцию требовалось повторить, а средств для этого не имелось. К тому же предстояла серьезная работа по улучшению экстракции препарата, его очистке и концентрации, так как плохо очищенный айлетин вызывал у больных негативные реакции.

Но предварительные результаты были налицо, и в этот момент к делу подключился профессор Мак-Леод со всей мощью своей лаборатории. Мак-Леод, первоклассный ученый, уточнял и доводил до нужной кондиции открытие «сельского хирурга» и студента-медика; и первое, что он сделал, — настоял на изменении названия препарата, который из айлетина превратился в инсулин, от латинского слова «инсула» — остров.

К работам подключился доктор Коллип, один из ведущих сотрудников Мак-Леода, задача которого состояла в том, чтобы очистить препарат и сделать его безвредным для больных.

В этот период, весной 1922 года, происходит нечто странное, чему нет объяснения в книге де Крюи.

Открытие свершилось, но Бантинг по-прежнему сидит без денег и без штатной должности в лаборатории Мак-Леода. Чтобы продолжить исследования, Бест, двадцатитрехлетний студент без научного имени и авторитета, находит поддержку в Коннаутской лаборатории — там дают средства на собак и покупку желез на бойне. Бест и Коллип трудятся не совместно, а в параллель, будто конкуренты: тот и другой лихорадочно ищут способы очистки инсулина. Препарата не хватает, жизнь Джо Джилкриста висит на волоске, но он, совместно с Бантингом, испытывает новые пробы инсулина на больных из Инвалидного госпиталя Торонто.

Распространяются слухи о чудодейственном препарате, город наводнен больными, они умоляют о помощи, но лекарства для них пока что не имеется. Мак-Леод делает сообщение об инсулине на конференции, и научная общественность поздравляет его с успехом.

Странно, очень странно… Но кончается тяжкая весна, препарат очищен (кем?..

Коллипом или Бестом?..), подготовлены публикации, и летом 1922 года инсулином уже лечат вовсю. Впереди — признание и Нобелевская премия; жизнь Бантинга будет короткой, а Беста — долгой, он станет уважаемым ученым, директором института имени Бантинга, удостоится почетных премий, а институт примет в конце концов имя Бантинга и Беста. Джилкрист тоже будет жить; де Крюи встретится с ним в 1930 г. и отметит, что его состояние на двух подколках в день вполне удовлетворительно.

Мы думаем, что изложенная выше версия — еще не полная правда. В марте 2000 года один из нас (Михаил Ахманов) встречался с Сэмом Вентвортом, американским эндокринологом, который поведал массу интересного; его сведения основаны на зарубежных литературных источниках, на рассказах коллег и на личных впечатлениях — в молодые годы доктор Вентворт встречался с Чарльзом Бестом и имел с ним беседу.

Вот несколько штрихов к истории открытия инсулина, добавленных Сэмом Вентвортом.

Весна 1922 года в самом деле была очень тяжелой для Бантинга; материальные затруднения усиливались неудачными попытками очистить инсулин и добиться его необходимой концентрации. Профессор Мак-Леод не очень верил в способности Беста, который занимался этой проблемой, и подключил в параллель Коллипа, считая его гораздо более опытным специалистом. Чего добился Коллип, в точности не известно; де Крюи сообщает, что он будто бы разработал способ очистки, но слишком сложный и непригодный для массового производства. Тем не менее в один прекрасный день Коллип появился в лаборатории Бантинга и с видом превосходства сообщил, что знает, почему попытки Беста безрезультатны. Поделиться информацией он отказался, и Бантинг, доведенный до отчаяния, бросился на него и начал душить. Бест их разнял.

Эта деталь, как и отмеченные выше странности в версии де Крюи, заставляют подозревать, что весной состоялся некий торг, в результате которого Мак-Леод и Коллип признавались соавторами открытия. Бантингу некуда было деваться: на него давили материальные обстоятельства, и он, вероятно, понимал, что такого авторитетного ученого, как Мак-Леод, лучше иметь союзником, а не врагом. По словам Вентворта, все причастные к открытию лица договорились не выносить на публику своих разногласий и сохранить в тайне кое-какие нелицеприятные моменты. Но в полной мере это не удалось, и сведения, просочившиеся через родственников, породили различные слухи.

Мы не будем касаться их, поскольку в данный момент не имеем права использовать все материалы, которые имеются в нашем распоряжении (Сэм Вентворт подарил Михаилу Ахманову книгу Майкла Блисса, канадского историка науки, посвященную открытию инсулина /91/. Эта книга стала бестселлером в Соединенных Штатах, но, чтобы издать ее на русском языке, необходимо приобрести издательские права. Перевод у Михаила Ахманова уже сделан.) Отметим лишь, что судьба Бантинга была нелегкой; он много пил, и случались с ним разные истории, но Бест всегда поддерживал его и выручал, питая к своему бывшему шефу дружеские чувства.

Но стоит ли сейчас вспоминать о недостатках Фредерика Бантинга? Важно ли, что он был угрюмым, обладал тяжелым характером и вовсе не являлся гением? Мы полагаем, что главные его черты достойны уважения: упорство и сочувствие к больным, жертвенность и то осознание ответственности, которое делает врача Врачом; главное, что Фредерик Бантинг выполнил свою клятву Гиппократа.

Добавим еще несколько слов о первых пациентах, чью жизнь продлил инсулин. Леонарду Томпсону, как сказано выше, было четырнадцать лет, и, благодаря инъекциям, он прожил еще тринадцать. Джо Джиллард заболел, вероятно, в тридцатилетнем возрасте, и, по свидетельству де Крюи, в сорок лет выглядел вполне нормально, но его дальнейшая судьба нам неизвестна. Сэм Вентворт назвал еще одно имя — некой женщины или девушки по фамилии Хьюз, лечившейся в Торонто, которая, быть может, являлась первой пациенткой Бантинга и наверняка — одной из первых. В 60х или 70-х годах была предпринята попытка отыскать ее родственников, так как саму мисс или миссис Хьюз не рассчитывали найти в живых. Это оказалось нелегким делом: пришлось просматривать телефонные книги ряда американских городов, выбирать подходящих Хьюзов и звонить им. Но поиск закончился успешно и неожиданно: пациентка Бантинга была жива и относительно здорова.

Художник оставляет после себя картины, писатель — книги, ученый — изобретения и открытия, и все мы — или большинство из нас — оставляем детей. Дети — наше ближайшее потомство, наше продолжение, продление нашей жизни. Но только жизнь врача продляется в других людях, не связанных с ним общностью крови.

4. Сахароснижающие препараты

Удивительно, но об этом свершении мы знаем гораздо меньше, чем об открытии Бантинга и Беста, хотя оно ближе к нам на целую треть века. Многим больным даже кажется, что таблетки появились раньше инсулина, хотя это совсем не так — лечение сульфамидными препаратами началось в середине пятидесятых годов, когда первый из них, известный под названием бутамид, вошел в медицинскую практику. Это стало огромным достижением, облегчившим жизнь миллионов больных, которые до того были вынуждены придерживаться чрезвычайно строгой диеты или, наряду с ней, пользовались инсулином. И все же нам, больным, да и многим врачам история создания таблеток неизвестна. Почему? Мы думаем, потому, что события, связанные с получением инсулина, были очень яркими и в определенной степени чудесными и драматическими. Чудо связано с личностью Бантинга, который не являлся ни крупным ученым, ни даже эндокринологом или физиологом, а всего лишь рядовым хирургом, сделавшим свое открытие наперекор обстоятельствам, благодаря случаю и невероятному упорству; напомним, что он работал, не имея ни финансовых средств, ни постоянной должности, и жизнь его в тот период была фактически полуголодным существованием. Элемент драматизма — даже трагедии — придают этой истории умирающие больные — те, на которых испытывался инсулин, и те, которые тысячами ринулись в Торонто при первых сведениях о чудодейственном препарате. Наконец, творцов инсулина наградили Нобелевской премией и рыцарскими званиями, о них написаны статьи и книги, их имена упомянуты в любом курсе эндокринологии, а в Торонто создан научный институт имени Бантинга и Беста. К тому же Бест, который много лет являлся директором этого института, очень серьезно относился к своей исторической миссии — на множестве конференций он делал традиционный доклад на тему открытия инсулина.

Ну, что ж, тем интереснее и важнее восстановить еще один фрагмент «диабетической истории», на этот раз связанный с таблетками. Однако заметим, что наш рассказ будет пока что не слишком подробным и полным. Мы еще не знаем ни обстоятельств жизни тех ученых, которые занимались сахароснижающими препаратами, ни тягот, связанных с их работой, ни наград, которых они удостоились; мы можем лишь подозревать, что вести исследования им было непросто, так как начались они во время второй мировой войны во Франции, половина которой была оккупирована, а другая превратилась в марионеточный придаток Германии. Заметим также, что нашими источниками являются отечественные книги по эндокринологии шестидесятых годов — в частности, труд Семена Григорьевича Генеса «Пероральное лечение сахарного диабета», опубликованный в 1962 г. в Киеве.

Генес пишет, что история открытия ПСМ, то есть сахароснижающих препаратов сульфонилмочевины, подробно изложена в работах Лубатье, опубликованных в 1955–1957 гг. во французских медицинских журналах. К сожалению, этот источник нам недоступен, и поэтому мы вынуждены пользоваться информацией из «вторых рук» — но «руки» эти весьма квалифицированные, так как принадлежат крупным отечественным специалистам середины двадцатого века. Итак, приступим.

В начале этой главы уже упоминалось, что в древности пытались лечить диабет всевозможными растительными сахаропонижающими снадобьями. Исследования в этой области отнюдь не прекратились после открытия инсулина; наоборот, их осуществляли и в двадцатых, и в тридцатых, и в сороковых годах минувшего столетия со все возрастающей настойчивостью и интенсивностью. Ученые понимали, что создание перорального препарата, то есть лекарства, которое можно глотать, а не вводить с помощью шприца, явилось бы колоссальным облегчением для больных. С этой целью было изучено множество растений как европейских, так и экзотических, произрастающих в Африке, Америке, Индии и Китае. Например, было обследовано более двухсот разновидностей грибов, но лишь один из них — к сожалению, ядовитый — обладал сахароснижающим действием. Подобный эффект был обнаружен также у препарата, выделенного из культуры черного плесневого грибка, не обладающего побочным токсическим действием. Кроме того, ученые исследовали экстракты, получаемые из корней и побегов ячменя, пшеницы, риса, кукурузы, из бобов и бобовых стручков, фасоли, гороха, свеклы, капусты, моркови, сельдерея, редиса, салата, лука, чеснока, листьев черники, клевера, авокадо и так далее. Все эти экстракты обладают сахаропонижающим действием, довольно слабым и связанным с теми или иными причинами.

Так, например, опавшие листья авокадо, которыми лечили диабет народные целители в Марокко, содержат плесневые и дрожжевые грибки, которые и оказывают благотворное — но, к сожалению, слишком слабое воздействие. Несколько более сильный эффект был обнаружен при изучении некоторых китайских и индийских растений, однако полученные из них препараты можно было применять лишь при самой легкой форме диабетического заболевания.

Эти «ботанические» эксперименты были лишь частью упорных поисков, осуществляемых в первой половине XX века. Так, детальному изучению подвергались витамины, и было установлено, что никотиновая кислота и витамины группы В благотворно влияют на течение болезни, однако и это влияние слишком слабое; значит, витамины нельзя рассматривать как самостоятельное и единственное средство лечения диабета. Кроме того, изучалось влияние серосодержащих веществ (еще в доинсулиновую эру диабет лечили серными ваннами), а также минеральных препаратов (соединений серы, железа, марганца, цинка, кальция и т. д.), уксусной, лимонной и янтарной кислот, АТФ, аспирина и множества других лекарств — даже таких, которые применяются при лечении шизофрении.

Мы хотим особо подчеркнуть масштабность и длительность этих исследований, дабы у вас, читатель, не создавалось впечатления, будто медики и фармакологи о чем-то забыли, что-то упустили — что-то такое, о чем известно «народным лекарям», колдунам и шаманам с Алтая или с берегов Амазонки. Уверяем вас, что это не так. Нет чудесных травок и «персональных тибетских сборов», которые полностью бы излечили диабет, нельзя справиться с ним с помощью иглоукалывания в пятку или в ухо, а также поедания топинамбура и оленьих рогов, в которых якобы обнаружен инсулин.

Все проверялось — тщательно, многократно, в разных странах и многих лабораториях, и делали это не самозваные гранд-доктора шаманских наук, а квалифицированные специалисты.

Наиболее серьезные успехи были достигнуты в случае применения так называемых гуанидиновых препаратов, впервые полученных еще до открытия инсулина, в 1918 году. Однако эти вещества отрицательно влияют на печень и желудочно-кишечный тракт, так что понадобились многолетние исследования, чтобы создать на их основе синталин (1932 г.), который эффективно снижал глюкозу крови, но вызывал при этом потерю аппетита, зачастую — рвоту, а в некоторых случаях желтуху и гепатит. Впрочем, фармакологи не отчаивались и спустя еще два-три десятилетия разработали целую гамму препаратов, получивших название бигуанидов и хорошо нам известных: фенформин, буформин, метформин. Мы уже знаем, что метформин с успехом применяют до сих пор, особенно при лечении так называемого «диабета тучных» — диабета II типа, возникшего в связи с ожирением.

Что касается ПСМ, другой группы лекарств, эффективно снижающих сахар крови, то их история началась в 1942 году в инфекционной клинике французского города Монпелье. Врач Жанбон, испытывая на больных брюшным тифом действие одного из сульфамидных препаратов (2254 RP), заметил, что у его пациентов развивается состояние, напоминающее гипогликемию.

Этот факт был им проверен путем анализа крови, подтвердившего, что уровень глюкозы в ней падает; кроме того он выяснил, что внутривенное введение глюкозы быстро снимает гипогликемические симптомы.

Дальнейшие действия Жанбона весьма любопытны. Фактически он сделал серьезное открытие — возможно, такое, которое обессмертит его имя; но для него, похоже, на первом месте было не тщеславие, не соображения приоритета, а клятва Гиппократа, требующая, чтобы врач действовал с наибольшей пользой для больного. Жанбон так и поступил; он — не эндокринолог, а потому сообщает о своих наблюдениях более компетентному специалисту Лубатье, исследовавшему в то время влияние инсулина на нервную систему. Лубатье переориентирует свою работу на изучение препарата 2254 RP, занимается им до самого конца войны и к 1946 году выясняет, что данное вещество стимулирует деятельность бета-клеток поджелудочной железы — тех самых, которые ответственны за секрецию инсулина. Одновременно Лубатье установил, что препарат не токсичен и не вызывает никаких дегенеративных изменений в поджелудочной железе и прочих органах; при этом особенно подробно изучалась печень.

Потрясающее достижение — тем более если мы вспомним, где и в какое время велись эти работы! Справедливости ради надо упомянуть, что и другие специалисты занимались сахароснижающими препаратами сульфамидной группы — Чен (1946 г.), Савицкий и Мандрыка (1949 г.), Уссе (1950 г.). Наконец, в 1955 году были опубликованы данные ряда независимых исследователей (в том числе — самого Лубатье) об антидиабетическом действии целой гаммы сульфамидных препаратов, получивших научные названия толбутамид, карбутамид, хлорпропамид, но более известных больным как бутамид, букарбан или диаборал, диабинез или диабеторал. С этого времени огромное число ученых-теоретиков и практиков-клиницистов начали их всестороннее изучение и применение. Вторая революция — если считать первой открытие инсулина — свершилась; наступила новая эра в лечении диабета.

Препараты, упомянутые выше, сейчас называются ПСМ первого поколения, они устарели, и последние лет десять — пятнадцать мы лечимся более эффективными ПСМ второго поколения, рассмотренными в главе 10 — диабетоном и манинилом, которые уже заменяются ПСМ третьего поколения. В этой связи уместно задать вопрос: почему пероральные средства сравнительно медленно проникают в лечебную практику. В самом деле, медленно; скажем, инсулин открыли и тут же начали им лечить, а с ПСМ экспериментировали целых тринадцать лет, с 1942 по 1955 годы! Почему? Потому, что инсулин применяют при заболевании, грозящем скорой смертью, когда собственные бета-клетки его не вырабатывают, и деваться, собственно, некуда: такой больной за тринадцать лет умрет тринадцать раз, а может быть, и двадцать шесть. В случае же пероральных препаратов и диабета II типа решались (и решаются по сю пору) две задачи: создание эффективного лекарства и изучение его побочного действия.

Напомним, что диабет пока что пожизненное заболевание, а это значит, что больной принимает таблетки не месяц и не год, а десятилетия. Как же исследовать такое лекарство? Тоже десятилетиями, ибо другого пути тут нет. Например, назначили пятидесятилетнему больному в 1955 году бутамид, он лечится и неплохо себя чувствует год, два, три… Что с того? Проблема заключается в том, как он будет себя чувствовать через десять и двадцать лет: не приведут ли малые, но постоянные дозы препарата к сердечно-сосудистым заболеваниям, к поражению печени, к слишком ранней смерти и будет ли препарат по-прежнему снижать сахар крови или появится нечувствительность к нему. Именно этими проблемами и занимались ученые в последующие годы, и тут выяснилось много неожиданного.

В 1957–1958 годах были опубликованы первые статистические данные о применении ПСМ: Киртли (1957 г.) привел сведения более чем о семи тысячах больных, из которых восемь умерли, а Менерт (1958 г.) сообщил о двенадцати смертях из 1030 случаев (эти пациенты лечились в клинике знаменитого американского эндокринолога Джослина). Сообщения вызвали шок, и в результате начались многолетние исследования, цель которых состояла в том, чтобы выяснить — не провоцируют ли ПСМ сердечно-сосудистые болезни? Много тонн бутамида было съедено больными и много бумаги исписано врачами, пока доискались истины: нет, не провоцирут. Те, кто умер, чаще всего не лечили свой диабет, бросали принимать лекарства, не соблюдали диету, так что летальный исход вполне закономерен… Но попутно выяснилось, что 10 % больных (впрочем, и здоровых тоже) особо чувствительны к сульфамидным препаратам: у большинства из них они вызывают зуд, у некоторых — тошноту, а у очень малого количества — более серьезные нарушения: общую аллергию, вялость, дерматит и даже желтуху. Таким образом, был обозначен путь для совершенствования ПСМ: требовалось не только повысить их эффективность, но и избавиться от побочных нежелательных воздействий.

5. Третья революция

Несомненно, первая революция в лечении диабета — открытие инсулина, а вторая — создание сахароснижающих препаратов. В чем же заключается третья и когда она произошла? Перечислим и оценим достижения двадцатого столетия. Итак, на рубеже 1921–1922 годов Фредерик Бантинг и Чарльз Бест открыли способ производства инсулина. Эстафета тут же была подхвачена компанией «Лилли» — фармацевтической фирмой, которую основал полковник Эли Лилли в 1876 году в Индиане, США. «Лилли» и университет Торонто объединились с целью промышленного производства инсулина, что было сделано с потрясающей оперативностью — уже в 1923 г. «Лилли» начинает выпуск илетина (так назывался первый в мире инсулин). В конце 1923 г. компания производит сто тысяч единиц инсулина в неделю (250 привычных нам флаконов, т. е. доза на 400–500 больных), а в 1925 году «Лилли» обеспечивает инсулином ни много ни мало 30 000 пациентов. В следующие три с половиной десятилетия создаются инсулины ленте, ультраленте, семиленте и другие; у «Лилли» появляется множество конкурентов, крупных компаний в разных странах, также выпускающих свиные и говяжьи инсулины.

Здесь было бы уместно помянуть двух видных эндокринологов минувшего столетия, о которых мы уже говорили в главе 14: россиянина Василия Гавриловича Баранова (1900–1988 гг.) и американца Эллиота Проктора Джослина (1869–1962 гг.); они, предвосхищая более поздние открытия в медицине, еще в двадцатых годах указали на исключительно важную роль компенсации диабета, выдвинув основным принципом лечения нормализацию нарушенного обмена веществ. После академика В.Г.Баранова осталась блестящая школа отечественных эндокринологов; ряд его учеников, уже пожилые люди, продолжают лечебную деятельность. Как почтили Джослина, вы уже знаете: в Соединенных Штатах фондом его имени учреждена особая «медаль Джослина» с надписью «Victory» («Победа»), которая выдается больному диабетом, прожившему тридцать лет без осложнений.

Дальнейшие исторические факты таковы. В 1953 году молодой британский химик Фредерик Сэнгер исследует структуру инсулина и выясняет точный порядок аминокислот в его молекуле. Разработанный для этого метод Сэнгер затем применил к изучению структуры других белков, за что в 1958 году удостоился Нобелевской премии (беспрецедентный случай — в 1980 году Сэнгер получил вторую Нобелевскую премию по химии за исследования строения нуклеиновых кислот).

Развитие методов генной инженерии (рекомбинантной ДНК-технологии) позволило в 1980 г. впервые создать человеческий инсулин — хумулин. Вскоре большинство пациентов с ИЗСД переходит на человеческие инсулины — хумулины R, N и L фирмы «Лилли», актрапид и протафан фирмы «Ново Нордиск» и так далее. Наконец, в 1994–1995 годах «Лилли» разрабатывает хумалог, первый инсулин сверхбыстрого действия.

Параллельно с совершенствованием инсулинов медики и фармакологи трудятся над таблетированными препаратами, описанными в предыдущем разделе. С начала семидесятых начинаются широкомасштабные исследования, цель которых состоит в том, чтобы выяснить, как инсулин и таблетки влияют на человеческий организм и способен ли больной, поддерживающий сахар крови близким к норме, избежать ранних сосудистых осложнений. Постепенно складывается понятие о компенсированном диабете и тех способах, которыми следует добиваться компенсации — лекарства, диета, определенный режим питания, физическая активность, регулярные анализы.

В 1979 году свершилось важное событие в истории лечения диабета: Комитет экспертов ВОЗ по сахарному диабету обобщил все исследования последних лет и разработал современную классификацию — ту, которой мы пользуемся до сих пор и где наше заболевание разделено на два основных типа. За двадцать с лишним лет, прошедших с того времени, прогресс в лечении диабета не стоял на месте: были созданы не только новые сахароснижающие препараты и человеческие инсулины с высокой степенью очистки, но также целая пищевая диабетическая промышленность, шприцы с тончайшими иглами и шприц-ручки, тест-полоски и глюкометры. Именно полоски, глюкометр и хорошие шприцы позволили диабетикам перейти на «самообслуживание»; это, в свою очередь, поставило во главу дня понятие о самоконтроле, о необходимости знаний о нашей болезни и обучении больных. Появились книги, пособия и школы для диабетиков, возникли диабетические общества и ассоциации в различных странах, движение Веймарской инициативы и так далее. Этому не приходится удивляться — ведь диабетиков сейчас 150–180 миллионов, и лечение этой болезни — одна из первоочередных медицинских проблем.

Что касается глюкометров, то история их появления такова. Идея о необходимости подобного прибора была высказана американским эндокринологом Майклом Миллером в 1980 году, во время «исторического коктейля» — вечеринки, состоявшейся в Мидленде, штат Мичиган. Идею воспринял Тед Доан, удачливый бизнесмен, и 24 февраля 1981 года Миллер и Доан основали компанию «ЛайфСкэн», задачей которой являлись разработка и производство приборов для контроля глюкозы крови. Через пару лет, в январе 1983-го, был выпущен глюкометр «ГлюкоСэн II», самый миниатюрный и удобный на тот момент приборчик для определения сахара крови. Затем появилось еще несколько моделей глюкометров, более совершенных и пользующихся огромным спросом у больных, так что коммерческий успех этой затеи превзошел все мыслимые ожидания. В результате в 1986 г. компания «ЛайфСкэн» вошла в огромную корпорацию «Джонсон и Джонсон», получила мощную финансовую поддержку и смогла продвинуть свои глюкометры на мировой рынок.

Базовый прибор One Touch появился в продаже в 1987 году, а вслед за ним были разработаны еще два варианта этой системы, в том числе «Ван Тач Бэйзик». В России эти глюкометры начали продаваться в 1994 году.

Перечисленные выше достижения являются предметом третьей революции в лечении диабетического заболевания, начало которой можно отнести к 1980–1985 гг., совместив его с появлением человеческого инсулина, глюкометров и шприцов с тонкими иглами.

Этот революционный процесс длится до сих пор, предлагая нам все более совершенные лекарства и приборы, детища прогресса в фармакопее и электронике.

Что ожидает нас в будущем? Какой окажется четвертая революция? Мы поговорим об этом в заключительной главе книги.