Melatonin suppresses tumor angiogenesis by inhibiting HIF-1alpha stabilization under hypoxia

Melatonin suppresses tumor angiogenesis by inhibiting HIF-1alpha stabilization under hypoxia.

Angiogenesis is an important mediator of tumor progression. As tumors expand, diffusion distances from the existing vascular supply increases, resulting in hypoxia in the cancer cells. Sustained expansion of a tumor mass requires new blood vessel formation to provide rapidly proliferating tumor cells with an adequate supply of oxygen and nutrients. The key regulator of hypoxia-induced angiogenesis is the transcription factor known as hypoxia-inducible factor (HIF)-1. HIF-1alpha is stabilized by hypoxia-induced reactive oxygen species (ROS) and enhances the expression of several types of hypoxic genes, including that of the angiogenic activator known as vascular endothelial cell growth factor (VEGF). In this study, we found that melatonin, a small lipophilic molecule secreted primarily by the pineal gland, destabilizes hypoxia-induced HIF-1alpha protein levels in the HCT116 human colon cancer cell line. This destabilization of HIF-1alpha resulted from the antioxidant activity of melatonin against ROS induced by hypoxia. Moreover, under hypoxia, melatonin suppressed HIF-1 transcriptional activity, leading to a decrease in VEGF expression. Melatonin also blocked in vitro tube formation and invasion and migration of human umbilical vein endothelial cells induced by hypoxia-stimulated conditioned media of HCT116 cells. These findings suggest that melatonin could play a pivotal role in tumor suppression via inhibition of HIF-1-mediated angiogenesis.

Мелатонин подавляет ангиогенез в опухоли путем ингибирования стабилизации HIF-1 в условиях гипоксии .
Парк С.Ю., Чан WJ , Йи Е.Ю., Чан JY , Юнг Y , Чжон JW Ким YJ .
Ангиогенез является важным медиатором опухолевой прогрессии . Как опухоли расширяться, диффузионные расстояния от существующих увеличивается кровоснабжение , в результате гипоксии в раковых клетках . Устойчивый расширение опухолевой массы требуется образование новых кровеносных сосудов , чтобы обеспечить быстро пролиферирующих опухолевых клеток с достаточным запасом кислорода и питательных веществ . Ключевым регулятором гипоксии ангиогенез, индуцированныйфактором транскрипции известны как гипоксия - индуцируемого фактора ( HIF ) -1 . HIF-1 стабилизируется гипоксии , вызванной активных форм кислорода ( АФК ) и усиливает экспрессию нескольких типов гипоксии генов , в том числе , что из кровеносных сосудов активатора известный как фактора роста эндотелия сосудов клеток (VEGF). В этом исследовании мы обнаружили , что мелатонин , небольшой липофильной молекулой выделяется , прежде всего, шишковидной железой , дестабилизирует уровни белка гипоксии , вызванной HIF-1 в НСТ116 человеческой клетки рака толстой кишки линии . Это дестабилизация HIF-1 в результате антиоксидантной активности мелатонина от АФК , индуцированной гипоксии. Кроме того, при гипоксии , мелатонин подавляется HIF- 1 транскрипционную активность , что приводит к уменьшению экспрессии VEGF . Мелатонин также блокировали в формировании пробирке трубки и инвазии и миграции пупочной вены человека эндотелиальных клеток , индуцированных гипоксией стимулировали кондиционированной среды клеток НСТ116 . Эти данные позволяют предположить , что мелатонин может играть ключевую роль в подавлении опухолевого путем ингибирования HIF -1 -опосредованной ангиогенеза .

Curr Med Chem. 2010;17(19):2070-95.

Clinical uses of melatonin: evaluation of human trials.

During the last 20 years, numerous clinical trials have examined the therapeutic usefulness of melatonin in different fields of medicine. The objective of this article is to review, in depth, the science regarding clinical trials performed to date. The efficacy of melatonin has been assessed as a treatment of ocular diseases, blood diseases, gastrointestinal tract diseases, cardiovascular diseases, diabetes, rheumatoid arthritis, fibromyalgia, chronic fatigue syndrome, infectious diseases, neurological diseases, sleep disturbances, aging and depression. Melatonin has been also used as a complementary treatment in anaesthesia, hemodialysis, in vitro fertilization and neonatal care. The conclusion of the current review is that the use of melatonin as an adjuvant therapy seems to be well funded for macular degeneration, glaucoma, protection of the gastric mucosa, irritable bowel syndrome, arterial hypertension, diabetes, side effects of chemotherapy and radiation in cancer patients or hemodialysis in patients with renal insufficiency and, especially, for sleep disorders of circadian etiology (jet lag, delayed sleep phase syndrome, sleep deterioration associated with aging, etc.) as well as in those related with neurological degenerative diseases (Alzheimer, etc.,) or Smith-Magenis syndrome. The utility of melatonin in anesthetic procedures has been also confirmed. More clinical studies are required to clarify whether, as the preliminary data suggest, melatonin is useful for treatment of fibromyalgia, chronic fatigue syndrome, infectious diseases, neoplasias or neonatal care. Preliminary data regarding the utility of melatonin in the treatment of ulcerative colitis, Crohn's disease, rheumatoid arthritis are either ambiguous or negative. Although in a few cases melatonin seems to aggravate some conditions, the vast majority of studies document the very low toxicity of melatonin over a wide range of doses.

Клинические применения мелатонина : оценка испытаний на людях .
Санчес- Barceló Е.Ю., Mediavilla доктор медицинских наук, Тан DX , Райтер RJ .
В течение последних 20 лет , многочисленные клинические испытания исследовали терапевтическую полезность мелатонина в различных областях медицины . Цель этой статьи является обзор , в глубине, науку о клинических испытаниях , проведенных на сегодняшний день. Эффективность мелатонина был оценен в качестве лечения глазных болезней , заболеваний крови , заболеваний желудочно-кишечного тракта , сердечно-сосудистых заболеваний , диабета, ревматоидного артрита , фибромиалгии, синдрома хронической усталости , инфекционных заболеваний , неврологических заболеваний , нарушения сна, старения и депрессии. Мелатонин также используется в качестве дополнительного лечения в анестезии , гемодиализа , искусственного оплодотворения и неонатальной помощи . Заключение настоящего обзора является то, что использование мелатонина в качестве вспомогательной терапии , кажется, хорошо финансируется за дегенерация желтого пятна, глаукома, защиты слизистой оболочки желудка , синдром раздраженного кишечника , артериальная гипертензия , сахарный диабет, побочных эффектов химиотерапии и радиации при раке пациенты или гемодиализ у больных с почечной недостаточностью и, особенно, для нарушений сна суточного этиологии ( часовых поясов , синдром задержки фазы сна , ухудшение сна , связанного со старением , и т.д. ), а также в тех, которые связаны с неврологическими дегенеративных заболеваний ( болезнью Альцгеймера и т.д. . , ) или синдром Смита- Magenis . Утилита мелатонина в обезболивающих процедур была также подтверждена. Еще клинические исследования необходимы для уточнения ли , как предполагают, по предварительным данным , мелатонин является полезным для лечения фибромиалгии , синдрома хронической усталости , инфекционных заболеваний , новообразований или неонатальной помощи . Предварительные данные о полезности мелатонина в лечении неспецифического язвенного колита , болезни Крона , ревматоидный артрит , либо неоднозначной или отрицательным. Хотя в некоторых случаях мелатонин кажется усугубить некоторые условия , подавляющее большинство исследований указывают на очень низкую токсичность мелатонина в широком диапазоне доз.

Anal Bioanal Chem. 2010 Jun;397(3):1235-44. doi: 10.1007/s00216-010-3653-4. Epub 2010 Apr 11.