Synergistic antitumor effect of melatonin with several chemotherapeutic drugs on human Ewing sarcoma cancer cells: potentiation of the extrinsic apoptotic pathway

Synergistic antitumor effect of melatonin with several chemotherapeutic drugs on human Ewing sarcoma cancer cells: potentiation of the extrinsic apoptotic pathway.

Ewing sarcoma, the second most frequent bone cancer type, affects mainly adolescents, who have a survival of 50% 5 yr after diagnosis. Current treatments include a combination of surgery, radiotherapy and chemotherapy, which present potential serious side effects. Melatonin, a natural molecule without relevant side effects, has been previously shown to induce cytotoxicity in SK-N-MC cells, a Ewing sarcoma cell line. Here, we found that there is a synergy in the antitumor effect when melatonin (50 mum-1 mm) is combined with vincristine at the concentration of 5-10 nm or with ifosfamide at the range of 100 mum-1 mm. This synergism is due to the potentiation of cell death, particularly to the potentiation of apoptosis, i.e., mainly the extrinsic apoptotic pathway. There is a significant increase in the activation of caspase-3, -8, -9 and Bid when melatonin is combined with vincristine or ifosfamide compared to the individual treatments. Finally, there is also a potentiation of the early free radical production, likely dependent on the extrinsic apoptosis pathway activation, when the drugs are combined with melatonin. Other proteins which are related to this pathway including mitogen-activated protein kinase or protein kinase B/Akt are not involved in apoptosis induced by these agents separately or when combined. The results shown here together with the facts that: (i) no relevant side effects have been reported for melatonin and (ii) melatonin has a cytoprotective effect on noncancer cells, opens the door for a new approach in the treatment of the Ewing sarcoma family of tumors.

Синергетический противоопухолевый эффект мелатонина с несколькими химиотерапевтических препаратов на человека Юинга раковых клеток саркомы : потенцирование внешней пути апоптоза .
Касадо - Zapico S , Родригес - Бланко J , Гарсия- Сантос G , Мартин V , Санчес- Санчес А.М., Antolín я , Родригес С.
Саркома Юинга , второй наиболее распространенный тип рака костей , поражает в основном подростков, которые имеют выживание 50% 5 лет после установления диагноза. Современные методы лечения включают в себя сочетание хирургии, лучевой и химиотерапии , которые представляют потенциальные серьезные побочные эффекты. Мелатонин , природный молекула без существенных побочных эффектов , Ранее было показано , чтобы вызвать цитотоксичность в SK- N-MC клетках, саркома Юинга клеточной линии . Здесь мы обнаружили, что существуетсинергизм в противоопухолевого эффекта при мелатонина (50 мама -1 мм) в сочетании с винкристин при концентрации 5-10 нм или с ифосфамида в диапазоне от 100 мама - 1 мм. Этот синергизм связано с потенцирования гибели клеток , в частности, к потенцирование апоптоза, то есть , главным образом внешней пути апоптоза . Существует значительное увеличение активации каспазы-3 , -8, -9 и Bid когда мелатонин в сочетании с винкристином или ифосфамид по сравнению с отдельными лечения. Наконец, есть и потенцирование ранней свободных радикалов , вероятно, зависит от активации внешней пути апоптоза , когда препараты в сочетании с мелатонина. Другие белки , которые связаны с этого пути в том числе митоген-активированной протеинкиназы или протеинкиназы B / Akt не участвуют в апоптозу, индуцированному этих агентов по отдельности или в сочетании . Результаты показали, здесь вместе с фактами , что : (I) нет соответствующих побочных эффектов не было сообщено для мелатонина и (II) Мелатонин протективный эффект в noncancer клеток , открывает дверь для нового подхода в лечении саркомы семьи Юинга опухолей .

Brain Res Bull. 2010 Mar 16;81(4-5):362-71. doi: 10.1016/j.brainresbull.2009.12.001. Epub 2010 Jan 19.

Potential use of melatonergic drugs in analgesia: mechanisms of action.

Melatonin is a remarkable molecule with diverse physiological functions. Some of its effects are mediated by receptors while other, like cytoprotection, seem to depend on direct and indirect scavenging of free radicals not involving receptors. Among melatonin's many effects, its antinociceptive actions have attracted attention. When given orally, intraperitoneally, locally, intrathecally or through intracerebroventricular routes, melatonin exerts antinociceptive and antiallodynic actions in a variety of animal models. These effects have been demonstrated in animal models of acute pain like the tail-flick test, formalin test or endotoxin-induced hyperalgesia as well as in models of neuropathic pain like nerve ligation. Glutamate, gamma-aminobutyric acid, and particularly, opioid neurotransmission have been demonstrated to be involved in melatonin's analgesia. Results using melatonin receptor antagonists support the participation of melatonin receptors in melatonin's analgesia. However, discrepancies between the affinity of the receptors and the very high doses of melatonin needed to cause effects in vivo raise doubts about the uniqueness of that physiopathological interpretation. Indeed, melatonin could play a role in pain through several alternative mechanisms including free radicals scavenging or nitric oxide synthase inhibition. The use of melatonin analogs like the MT(1)/MT(2) agonist ramelteon, which lacks free radical scavenging activity, could be useful to unravel the mechanism of action of melatonin in analgesia. Melatonin has a promising role as an analgesic drug that could be used for alleviating pain associated with cancer, headache or surgical procedures

Возможное использование мелатонинстимулирующего наркотиков в обезболивание : механизмы действия .
Сринивасан В, Панди - Перумал SR , Спенс DW , Moscovitch, Trakht я , Браун Г. М., Cardinali DP .
Мелатонин является замечательным молекула с различными физиологическими функциями . Некоторые из его эффектов опосредованы рецепторами , а другие , как цитопротекции , кажется, зависит от прямого и косвенного продувки свободных радикалов , не связанных с рецепторами . Среди многих эффектов мелатонина , его антиноцицептивных действия привлекли внимание . При введении перорально, внутрибрюшинно , местно , интратекально или через интрацеребровентрикулярное маршрутов , мелатонин оказывает антиноцицептивные и antiallodynic действия в различных моделях животных. Эти эффекты были продемонстрированы на животных моделях острой боли , как в тесте хвост - щелчок, формалинового теста или эндотоксина -индуцированной гипералгезии , а также в моделях нейропатической боли , как нерва труб. Глутамат , гамма-аминомасляная кислота , и, в частности , опиоидной нейротрансмиссия были продемонстрированы быть вовлечены в обезболивании мелатонина . Результаты использования мелатонина антагонистов рецепторов поддержки участия рецепторов мелатонина в обезболивании мелатонина . Тем не менее, расхождения между сродства рецепторов и очень высоких доз мелатонина нужно вызвать эффекты в естественных условиях поставит под сомнение уникальность этой патофизиологической интерпретации. Действительно , мелатонин может играть определенную роль в боли через несколько альтернативных механизмов, включая свободных радикалов продувочных или азотной ингибирования синтазы . Использование мелатонина аналогов как МТ (1) / MT (2) агонистов Ramelteon , в котором отсутствуют свободных радикалов деятельности , может быть полезным , чтобы разгадать механизм действия мелатонина в обезболивании . Мелатонин имеет многообещающее роль в качестве обезболивающего препарата , который может использоваться для облегчения боли, связанные с раком , головная боль или хирургических процедур

Postepy Hig Med Dosw (Online). 2009 Sep 15;63:425-34.