Molecular mechanisms of the pro-apoptotic actions of melatonin in cancer: a review

Molecular mechanisms of the pro-apoptotic actions of melatonin in cancer: a review.

Introduction: Compelling evidence has highlighted the complex pleiotropic functions elicited by the melatonin in cancer cells. Melatonin behaves as a 'smart killer', i.e., modulating anti-apoptotic processes in normal cells, and triggering pro-apoptotic signals in cancer cells. Areas covered: Melatonin induces programmed cell death in a wide range of different tumors (breast, gastro-intestinal, hematological, prostate, osteosarcoma, melanoma, kidney, etc…). Mechanisms of action and molecular pathways involved in pro-apoptotic processes under melatonin treatment are discussed. Expert opinion: Melatonin involvement in apoptotic processes is a new and relevant field of investigation. Even in tumor models unresponsive to melatonin alone, this hormone can significantly amplify the cytostatic and the cytotoxic effects triggered by other compounds or conventional drugs. We are far from having a satisfactory understanding about how and when melatonin exerts its beneficial effects. Melatonin in the nanomolar range activates the intrinsic and/or the extrinsic apoptotic pathway in cancer cells, namely through an increase in the p53/MDM2p ratio and downregulation of Sirt1. This finding is of great relevance since there is intense research ongoing to identify nontoxic feasible inhibitors of MDM2 and Sirt1. Melatonin should be evaluated for the management of those cancers where both of these are overexpressed and functionally strategic.

Молекулярные механизмы в проапоптотических действия мелатонина при раке : обзор .
Биззарри М, Proietti S , Cucina, Райтер RJ .
Введение : Убедительные доказательства подчеркнул сложные плейотропные функции , вызываемые мелатонина в раковых клетках . Мелатонин ведет себя как « смарт- убийца» , т. е. модуляции антиапоптотического процессы в нормальных клетках , и запуск про-апоптические сигналы в раковых клетках. Зоны покрытия: Мелатонин вызывает запрограммированную смерть клетки в широком диапазоне различных опухолей ( молочной железы, желудочно-кишечного тракта , гематологические , предстательной железы, остеосаркомы , меланомы, почек, и т.д. ...). Обсуждаются механизмы действия и молекулярных путей, участвующих в проапоптотических процессов при лечении мелатонина. Мнение экспертов: Мелатонин участие в процессы апоптоза является новым и соответствующего направления расследования. Даже в опухолевых моделях , не отвечающих на мелатонина в одиночку, этот гормон может значительно усилить цитостатических и цитотоксических эффектов , запускаемые другими соединениями или обычных лекарств . Мы далеки от того, удовлетворительного понимания о том, как и когда мелатонин оказывает свое благотворное воздействие . Мелатонин в наномолярном активирует внутренняя и / или на внешнюю апоптоза в раковых клетках , а именно за счет увеличения соотношения p53/MDM2p и подавлением Sirt1 . Это открытие имеет большое значение , так как происходит интенсивное исследование продолжается определить нетоксичные возможные ингибиторы MDM2 и Sirt1 . Мелатонин должны быть оценены по управлению тех раков , где оба из них являются сверхэкспрессированный и функционально стратегическим.

J Pineal Res. 2013 Oct;55(3):257-66. doi: 10.1111/jpi.12068. Epub 2013 Jun 15.

Melatonin inhibits cholangiocarcinoma and reduces liver injury in Opisthorchis viverrini-infected and N-nitrosodimethylamine-treated hamsters.

The human liver fluke Opisthorchis viverrini infection and N-nitrosodimethylamine (NDMA) administration induce cholangiocarcinoma (CCA) and liver injury in hamsters. Melatonin protects against liver injury and reduces the alteration of mitochondrial structure, mitochondrial membrane potential, and mitochondrial pro- and anti-apoptotic pathways in various cancer types. To investigate the chemopreventive effect of melatonin on CCA genesis and liver injury, hamsters were treated with a combination of O. viverrini infection and NDMA concurrently administered with melatonin (10 mg/kg and 50 mg/kg) for 120 days. Melatonin treatment at 50 mg/kg caused a significant reduction in liver/body weight ratios and decreased tumor volumes leading to an increase in the survival of animals. In the tumorous tissues, the high-dose melatonin reduced DNA fragmentation and mitochondrial apoptosis by inducing anti-apoptotic protein (Bcl-2) in the mitochondrial fraction and down-regulating cytochrome c, pro-apoptotic protein (Bax), and caspase-3 in tumor cytosol. Moreover, a high-dose melatonin treatment significantly increased mitochondrial antioxidant enzymes and prevented mitochondrial ultrastructure changes in the tumor. Overall, melatonin has potent chemopreventive effects in inhibiting CCA genesis and also reduces liver injury in hamster CCA, which, in part, might involve in the suppression of CCA by reducing tumor mitochondria alteration.