J pineal Res Мелатонин как иммунорегулирующий агент
Melatonin-induced methylation of the ABCG2/BCRP promoter as a novel mechanism to overcome multidrug resistance in brain tumour stem cells
жүктеу/скачать 1.4 Mb.
|
- Бұл бет үшін навигация:
- BACKGROUND
- METHODS
- CONCLUSION
- Increasing doxorubicin activity against breast cancer cells using PPARγ-ligands and by exploiting circadian rhythms.
- EXPERIMENTAL APPROACH
- CONCLUSIONS AND IMPLICATIONS
Melatonin-induced methylation of the ABCG2/BCRP promoter as a novel mechanism to overcome multidrug resistance in brain tumour stem cells.Martín V, Sanchez-Sanchez AM, Herrera F, Gomez-Manzano C, Fueyo J, Alvarez-Vega MA, Antolín I, Rodriguez C. BACKGROUND:Current evidence indicates that a stem cell-like sub-population within malignant glioblastomas, that overexpress members of the adenosine triphosphate-binding cassette (ABC) family transporters, is responsible for multidrug resistance and tumour relapse. Eradication of the brain tumour stem cell (BTSC) compartment is therefore essential to achieve a stable and long-lasting remission. METHODS:Melatonin actions were analysed by viability cell assays, flow cytometry, quantitative PCR for mRNA expression, western blot for protein expression and quantitative and qualitative promoter methylation methods. RESULTS:Combinations of melatonin and chemotherapeutic drugs (including temozolomide, current treatment for malignant gliomas) have a synergistic toxic effect on BTSCs and A172 malignant glioma cells. This effect is correlated with a downregulation of the expression and function of the ABC transporter ABCG2/BCRP. Melatonin increased the methylation levels of the ABCG2/BCRP promoter and the effects on ABCG2/BCRP expression and function were prevented by preincubation with a DNA methyltransferase inhibitor. CONCLUSION:Our results point out a possible relationship between the downregulation of ABCG2/BCRP function and the synergistic toxic effect of melatonin and chemotherapeutic drugs. Melatonin could be a promising candidate to overcome multidrug resistance in the treatment of glioblastomas, and thus improve the efficiency of current therapies. Мелатонин -индуцированной метилирование ABCG2/BCRP промоутер в качестве нового механизма преодоления множественной лекарственной устойчивости в опухоли головного мозга, стволовых клеток. Мартин V , Санчес - Санчес А.М., Эррера F , Гомес - Мансано C , Fueyo J , Альварес - Вега М.А., Antolín я , Родригес С. Предпосылки : Имеющиеся доказательства показывают, что стволовые клетки , как субпопуляцию в злокачественных глиобластомы , которые сверхэкспрессируют членов аденозинтрифосфата -связывающий кассеты (ABC) семейные транспортеры, отвечает за множественную лекарственную устойчивость и рецидива опухоли. Искоренение мозга опухоли стволовых клеток ( BTSC ) отсека Поэтому крайне важно добиться стабильного и продолжительного ремиссии. МЕТОДЫ : Действия мелатонина были проанализированы с помощью анализов жизнеспособности клеток , проточной цитометрии , количественной ПЦР для экспрессии мРНК , вестерн-блоттинга для экспрессии белка и количественных и качественных методов промоутер метилирования . РЕЗУЛЬТАТЫ: Комбинации мелатонина и химиотерапевтических препаратов (в том числе темозоломидом , текущего лечения злокачественных глиом ) иметь синергетический токсическое действие на BTSCs и A172 злокачественных клеток глиомы . Этот эффект коррелирует с подавлением экспрессии и функции переносчика ABCG2/BCRP ABC. Мелатонин увеличили уровни метилирования ABCG2/BCRP промоутер и воздействие на выражение ABCG2/BCRP и функции были предотвращены предварительной инкубации с ингибитором ДНК-метилтрансферазы . ЗАКЛЮЧЕНИЕ : Наши результаты указывают на возможную связь между подавлением функции ABCG2/BCRP и синергетического токсического действия мелатонина и химиотерапевтических препаратов . Мелатонин может быть перспективным кандидатом для преодоления множественной лекарственной устойчивости в лечении глиобластомы , и, таким образом повысить эффективность текущей терапии . Br J Pharmacol. 2013 Jul;169(5):1178-88. doi: 10.1111/bph.12202. Increasing doxorubicin activity against breast cancer cells using PPARγ-ligands and by exploiting circadian rhythms.Arif IS, Hooper CL, Greco F, Williams AC, Boateng SY. BACKGROUND AND PURPOSE:Doxorubicin is effective against breast cancer, but its major side effect is cardiotoxicity. The aim of this study was to determine whether the efficacy of doxorubicin on cancer cells could be increased in combination with PPARγ agonists or chrono-optimization by exploiting the diurnal cycle. EXPERIMENTAL APPROACH:We determined cell toxicity using MCF-7 cancer cells, neonatal rat cardiac myocytes and fibroblasts in this study. KEY RESULTS:Doxorubicin damages the contractile filaments of cardiac myocytes and affects cardiac fibroblasts by significantly inhibiting collagen production and proliferation at the level of the cell cycle. Cyclin D1 protein levels decreased significantly following doxorubicin treatment indicative of a G1/S arrest. PPARγ agonists with doxorubicin increased the toxicity to MCF-7 cancer cells without affecting cardiac cells. Rosiglitazone and ciglitazone both enhanced anti-cancer activity when combined with doxorubicin (e.g. 50% cell death for doxorubicin at 0.1 μM compared to 80% cell death when combined with rosiglitazone). Thus, the therapeutic dose of doxorubicin could be reduced by 20-fold through combination with the PPARγ agonists, thereby reducing adverse effects on the heart. The presence of melatonin also significantly increased doxorubicin toxicity, in cardiac fibroblasts (1 μM melatonin) but not in MCF-7 cells. CONCLUSIONS AND IMPLICATIONS:Our data show, for the first time, that circadian rhythms play an important role in doxorubicin toxicity in the myocardium; doxorubicin should be administered mid-morning, when circulating levels of melatonin are low, and in combination with rosiglitazone to increase therapeutic efficacy in cancer cells while reducing the toxic effects on the heart. Увеличение доксорубицина активность против клеток рака молочной железы с использованием РАПП - лиганды и эксплуатируя циркадные ритмы . Ариф IS , Хупер CL , греко F , Уильямс AC , Боатенг SY . Предпосылки и цель : Доксорубицин эффективен против рака молочной железы , но его Основным побочным эффектом является кардиотоксичность . Целью данного исследования было определить, является ли эффективность доксорубицина на раковые клетки могут быть увеличены в сочетании с агонистов РАПП или хроно -оптимизации , используя суточный цикл . Экспериментальный подход : Мы определили клеток токсичность с помощью MCF- 7 раковые клетки, новорожденной крысы кардиомиоцитов и фибробластов в данном исследовании. ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ : Доксорубицин повреждения сократительные нити кардиомиоцитов и влияет на сердечные фибробласты , значительно ингибировать синтез коллагена и пролиферации на уровне клеточного цикла. Уровни белка циклин D1 значительно снизились следующие доксорубицина лечения указывающих на G1 / S ареста. Агонисты PPAR- с доксорубицином увеличилась на токсичность к MCF-7 раковые клетки , не затрагивая сердечные клетки . Rosiglitazone и циглитазон и повышенной противоопухолевой активностью рак в сочетании с доксорубицином (например, смерти 50% клеток для доксорубицина в 0,1 мкм по сравнению с 80% гибели клеток в сочетании с розиглитазон ). Таким образом, терапевтическая доза доксорубицина может быть снижен на 20-кратное через комбинации с агонистов РАПП , тем самым снижая негативное воздействие на сердце . Наличие мелатонина также значительно увеличилось доксорубицина токсичность, при сердечных фибробластов (1 мкМ мелатонина ), но не в MCF-7 клетках. ВЫВОДЫ И ПОСЛЕДСТВИЯ : Наши данные показывают , впервые , что циркадные ритмы играют важную роль в доксорубицин токсичности в миокарде ; доксорубицин следует вводить рано утром , когда циркулирующие уровни мелатонина являются низкими, а в сочетании с розиглитазона увеличить терапевтическую эффективность при раке клетки при одновременном снижении токсическое воздействие на сердце . Ther Adv Endocrinol Metab. 2013 Feb;4(1):13-24. doi: 10.1177/2042018813476084. жүктеу/скачать 1.4 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|