Лихорадка, лейкоцитоз, бактериальные инфекции при циррозе печени

ЛИХОРАДКА, ЛЕЙКОЦИТОЗ, БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ

ПРИ ЦИРРОЗЕ  ПЕЧЕНИ

Н.Н. Силивончик, БелМАПО 

      С появлением в последние годы в  стационарах большого количества больных циррозом печени (ЦП) врачи столкнулись с целым рядом разнообразных проявлений, осложнений и ассоциированных состояний, свойственных этому тяжелому заболеванию. Лихорадка, лейкоцитоз, бактериальные инфекции – распространенные и сложные проблемы у больных ЦП, требующие дифференциально-диагностического поиска, в том числе с хирургическими заболеваниями и осложнениями, утяжеляют течение ЦП и прогноз больных, требуют специального лечения. Частота нозокамиальных инфекций у больных ЦП составляет 15-35%, частота сепсиса у госпитализированных больных достигает 30-50%; а бактериальные инфекции обусловливают 25% летальных исходов больных ЦП [4, 14].

      ЦП  имеет ряд особенностей, которые  являются неблагоприятным фоном и существенно усугубляются при развитии лихорадки или инфекции: катаболический статус (ЦП – «катаболическая» болезнь), снижение иммунитета, нарушения гемодинамики, гепатопульмонарный синдром. Это обусловливает значительную частоту развития на фоне инфекций гепаторенального синдрома (ГРС), портосистемной энцефалопатии (ПСЭ), мальнутриции [2, 5, 6, 9]. Так, с бактериальными инфекциями ассоциируется 50% случаев ГРС, заканчивающегося летальным исходом в 97%. 

      Эпизоды лихорадки отмечаются очень часто у больных циррозом печени. Исследователи употребляют термины: «связанная с циррозом лихорадка», «цирротическая лихорадка», «фебрильная стадия ЦП» [7]. Основная причина лихорадки – инфекционные осложнения. Меньше значение имеет острый алкогольный гепатит (ОАГ) на фоне ЦП, который может сопровождаться повышением температуры. Вместе с тем при ЦП лихорадка может иметь другие, специфические для ЦП механизмы: эндотоксемия, катаболический метаболизм, повышенная симпатикотония, нарушение водно-электролитного баланса, циркуляция продуктов деградации белков и андрогеновых стероидов. Эндотоксемия является причиной атак лихорадки и обусловлена снижением клиренса эндотоксинов (преимущественно продуктов жизнедеятельности Гр- микрофлоры), всасывающихся из ЖКТ и через портокавальные анастомозы поступающих в системный кровоток Продукт деградации андрогеновых рецепторов этихоланолон рассматривается в качестве причины так называемой «этиохоланолоновой лихорадки» [6].

      «Цирротическая лихорадка» (не обусловленной инфекциями) имеет ряд особенностей: менее высокая температура, менее выраженные тахикардия и тахипноэ, большая длительность эпизода лихорадки.

      Лихорадка имеет негативные для больного ЦП закономерности и последствия, наслаивающиеся на картину ЦП: со стороны сердечно-сосудистой системы – тахикардия, гипотония, со стороны системы дыхания - учащение или урежение дыхания, изменение обмена веществ - отрицательный азотистый баланс, нарушение жирового обмена, водно-электролитного обмена, снижение массы тела, преобладание катаболических процессов. Лихорадка при ЦП опасна - последствиями лихорадки может стать развитие или усугубление ПСЭ, асцита, циркуляторных расстройств и ГРС.

      Антипиретическая  терапия у больных ЦП сопряжена  с трудностями, обусловленными опасностью применения нестероидных противовоспалительных препарартов при ЦП, ассоциированной с риском развития ГРС. Имеются данные об эффекте индометацина при «цирротической лихорадке»: однократная ректальная доза может купировать лихорадку без существенного риска ГРС; при этом индометацин может назначаться до начала антибактериальной терапии и быть тестом, указывающим на «цирротический» характер лихорадки [6].  

Лейкоцитоз

      Нейтрофильный лейкоцитоз - частое явление у больных  ЦП. Механизмов лейкоцитоза два – инфекции и острый алкогольный гепатит. Острый алкогольный гепатит в силу своих клинических проявлений (острое развитие, желтуха, лихорадка, лейкоцитоз) рассматривается как особый клинический случай, требующий исключения прежде всего острой хирургической патологии.  Имеются данные, что лейкоцитоз сам по себе имеет негативные последствия: при увеличении числа нейтрофилов повреждение печени более выраженное [11]. 

      У больного ЦП могут быть любые инфекционные заболевания и осложенния, однако самые частые - спонтанный бактериальный перитонит (СБП), инфекции мочевыводящих путей, пневмония и бактериемия (около 20%) (табл. 1).

Таблица 1

Характеристика  инфекций у больных  циррозом печени [4, 14]

Инфекции	Доля  в структура	Уникальные  для цирроза печени
Спонтанный  бактериальный перитонит	 20-30%	Да
Инфекции мочевыводящих путей	 20%
Пневмония	 20%
Бактериемия	 12%	Да
Спонтанная  эмпиема плевры
Сепсис, инфекционный эндокардит, холангит
Другие

      Уникальными для ЦП являются СБП и бактериемия.

      Возбудители инфекции – как Гр-трицательные (Гр-) - 50%, так и Грам-положительные (Гр+) - 50% – в зависимости от локализации инфекции (табл. 2).

Таблица 2

Типичные возбудители бактериальных инфекций

у больных циррозом печени [4]

Возбудители	Преимущественная  локализация
Гр- (50%), Гр+ (50%)
Гр- (чаще Escherichia coli)	СПБ Инфекция мочевыводящих путей
Гр+	Пневмония
Стафилококки	Бактериемия, ассоциированная  с инвазивными процедурами

 

      Наиболее  частый механизм инфицирования –  интестинальная бактериальная транслокация (ИБТ).

      Термин  определяет миграцию живых микроорганизмов и их продуктов из просвета кишечника в мезентериальные лимфоузлы и другие внекишечные локализации [1]. Основные мигрирующие микроорганизмы - представители семейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Klebsiella spp. и др.), энтерококки, другие представители стрептококков.

      В ИБТ играет роль ряд факторов – как в слизистой оболочке, так и в просвете кишки. ИБТ может происходить через нормальную слизистую оболочку, но у больных ЦП с портальной гипертензией имеются структурные нарушения (изменение энтероцитов и межклеточных пространств, расширение капилляров, снижение местной защиты) [1, 8, 14]. Среди люминальных факторов наибольшее значение имеет снижение концентрации желчных кислот. Местом ИБТ в наибольшей мере является тонкая кишка, а способствующими факторами при ЦП - снижение моторики и избыточный рост бактерий в тонкой кишке, мальнутриция, нарушение функции печени, манипуляции с кишечной микрофлорой (прием пробиотиков, пищевых волокон) [1]. Главный предиктор ИБТ - класс тяжести ЦП: у больных класса тяжести А ИБТ наблюдается в 3% случаев, В – в 8%, С - в 30%.

      ИБТ имеет большое клиническое значение - ИБТ ответственна за развитие инфекционных эпизодов и событий у больных, усилении циркуляторных нарушений, развитии провоспалительного статуса при отсутствии явной инфекции [1]. Главные инфекционные осложнения в рамках данной проблемы – бактериемия, СБП, сепсис, послеоперационная инфекция. Провоспалительный статус обусловлен эндотоксемией, образованием провоспалительных цитокинов (IL-6, TNF-), активацией макрофагов, экспрессией TLRs-рецепторов и периферических мононуклеаров [1, 14]. 

      СБП - инфицированный асцит в отсутствие интраабдоминального или хирургически леченного источника инфекции (вторичный бактериальный перитонит) [1, 14, 15].

      Диагностические критерии СБП (определенный диагноз) [14]:

• 
  положительные культуры асцитической жидкости (Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Pneumococcus) - могут быть до нейтрофильного ответа;
  
• 
  повышение абсолютного содержания нейтрофилов в асцитической жидкости (>250 нейтрофилов/мм³);
  
• 
  отсутствие очевидного интраабдоминального или хирургически леченного источника инфекции.
  

• 
  отрицательные результаты культур асцитической жидкости;
  
• 
  содержание >250 нейтрофилов/мм³ асцитической жидкости;
  
• 
  лихорадка, озноб, боли в животе, напряжение передней брюшной стенки, уменьшение перистальтических звуков. 
  

Таблица 3

      Адьювантная терапия включает внутривенную регидратацию, введение альбумина, нутритивную поддержку.

      Показаниями к контрольному лапароцентезу являются отсутствие клинического эффекта антибиотиков, атипичная картина (симптомы, лабораторные данные, анализ асцитической жидкости, культуры асцитической жидкости, ответ на лечение), позволяющая предположить вторичный перитонит. Возможные варианты результатов исследования асцитической жидкости и решения:

а) число  нейтрофильных лейкоцитов ниже и  культуры отрицательны - следует продолжить лечением тем же антибиотиком;

б) число  нейтрофильных лейкоцитов выше, а  культуры выявили новый микроорганизм - следует сменить антибиотик;

в) культуры выявили тот же микроорганизм - следует предположить вторичный бактериальный перитонит [4, 15].

      Летальность при СБП составляет 30-50%. После перенесенного эпизода СБП имеется риск развития его рецидивов: в течение 1 года после эпизода СБП риск рецидива около 70% [12].

Профилактика.  В клинической практике используется первичная и вторичная (после перенесенного эпизода СБП) профилактика. Кандидаты, у которых следует рассматривать необходимость профилактики, - пациенты с гастроинтестинальным кровотечением, плохой функцией печени, реконвалесценты после эпизода СПБ [4, 14]. Принцип профилактики - селективная деконтаминация или уменьшение концентрации Гр- микрофлоры кишечника (без воздействия на Гр+  микрофлору или анаэробы), способ профилактики - долговременная оральная терапия неабсорбируемыми или плохо абсорбируемыми антибактериальными препаратами. Основным препаратом является норфлоксацин в дозе 400 мг/сут., альтерантивными - ко-тримоксазол 1 доза 5 дней/нед., ципрофлоксацин или левофлоксацин 250 мг 2 раза/сут. На фоне норфлоксацина риск рецидивов СБП в течение 1 года снижается до 20%.

      Главная проблема профилактики - резистентность микрофлоры к специфическим антибиотикам. Так, долговременный прием фторхинолонов приводит к резистентности Гр- микрофлоры: 44% Гр- культур резистентны к ко-тримоксазолу, резистентная к фторхинолонам E. coli слабо чувствительна к цефалоспоринам 3 поколения. 50% культур при новом эпизоде СБП имеют Гр+ флору (без профилактического приема - 16%), а пациенты более уязвимы в отношении Гр+ инфекциям и чаще имеют Гр+ бактериемию [14]. На практике долговременный профилактический прием вынужденно приходится ограничивать только случаями с наиболее высоким риском СБП.

      В табл. 4 представлены сводные рекомендации по профилактике СБП и других бактериальных инфекций у больных ЦП (4, 14).

Таблица 4

      Главным способом профилактики и коррекции  ГРС является введение альбумина: 1,5 г/кг в 1-й день и 1 г/кг на 3-й день (например, пациенту с массой тела 70 кг в 1-й день вводится 105 г альбумина, в 3-й день – 70 г!). Альбумин может связывать токсины и уменьшать их образование в местах воспаления, повышать концентрацию белка во внеклеточных компартментах таких как брюшная полость, улучшать опсониновую активность, препятствовать увеличению концентрации ренина. Вместе с тем введение альбумина не решает в полной мере проблему ГРС: так, в одном из исследований при введении альбумина летальность уменьшалась с 29% (цефотаксим) до 10% (цефотаксим + альбумин) [3, 13].

      Определяется  как клинический эпизод с одной  или более положительной культурой крови, когда исключена вероятность ее контаминации [1]. Внебольничная бактериемия - бактериемия, которая имела место к моменту госпитализации, или эпизод СБП, который возник или диагностирован в первые 72 часа пребывания в стационаре, нозокомиальная бактериемия - бактериемия, которая не имела места к моменту госпитализации, или эпизод СБП, который возник или диагностирован после 72 часов пребывания в стационаре [8]. Микрофлора при внебольничной бактериемия в 70% E. coli и Klebsiella, при нозокомиальной преобладают Гр+ культуры, причем 25% - метициллин-резистентный Staphylococcus aureus. Доказано, что бактериемия является фактором, уменьшающим выживаемость больных ЦП [4, 9].

      Больные ЦП имеют ряд свойственных заболеванию исходных особенностей, которые могут затруднять определение SIRS: низкое количество нейтрофилов вследствие гиперспленизма, тахикардия на фоне гипердинамического циркуляторного синдрома, гипервентиляция как проявление ПСЭ, лихорадка [14]. В свою очередь SIRS при ЦП имеет свои особенности: экспрессия эндотоксинами TRL-рецепторов, участвующих в регуляции продукции цитокинов, более заметное повышение уровня липополисахаридов (дериват Гр- бактериальных токсинов, стимулирующие продукцию провоспалительных цитокинов), менее высокий уровень белка С (возможно, одна из причин более тяжелого течения сепсиса у больных циррозом) вследствие снижения продукции зимогена белка С, выраженные циркуляторные гемодинамические расстройства, подавление агрегации тромбоцитов и увеличение риска варикозных кровотечений на фоне повышенной продукции NO [14]. 

1. 
   Almelda J., Galhenage S., Yu J. et al. Gut flora and bacterial translocation in chronic liver disease // World J. Gastroenterol. – 2006. – Vol. 12. – P. 1493-1502.
   
2. 
   Arroyo V., Gines P., Gerbes A.L. et al. Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis // Hepatology. – 1996. – Vol. 23. – P.164-176.
   
3. 
   Choi C.H., Ahn S.H., Kim D.Y. et al. Long-term clinical outcome of large volume paracentesis with intravenous albumin in patients with spontaneous bacterial peritonitis: a randomized prospective study // Hepatology. – 2005. – Vol. 20. – P. 1215-1222.
   
4. 
   Garsia-Tsao G. Bacterial infections in cirrhosis: treatment and prophylaxis // J. Hepatol. – 2005. – Vol. 42. – S85-S92.
   
5. 
   Gentilini P., Laffi G., La Villa G., Raggi V.C. Pathogenic factors and clinical elements in ascites and hepatorenal syndrome during liver cirrhosis // Ann. Ital. Med. Int. – 1999. – Vol. 14. – P. 264-284.
   
6. 
   Gonzalea-Abraldes J., Sanchez-Fueyo A., Arroyo V. The treatment ascites //  Acta Gastro-Enterol. Belgica. – 1999. - Vol. 62. – P.41-47.
   
7. 
   Hepatology: principles and practice: history, morphology, biochemistry, diagnostics, clinic, therapy / E. Kunz, H.-D. Kunz. – Springer-Verlag, 2002. – 963 p.
   
8. 
   Kalaitzakis E., Johansson J.E., Bjarnsson I., Bjarnsson E. Intestinal permeability in cirrhotic patients with and without ascites // Scand. J. Gastroenterol. – 2006. – Vol. 41. – P. 326-330
   
9. 
   Linderoth G., Jepsen P., Schonheyder H.C. et al. Short-term prognosis of community-acquired bacteremia in patients with liver cirrhosis or alcoholism: a population-based cohort study // Alcohol Clin. Exp. Res. – 2006. – Vol. 30. – P. 636-641.
   
10. 
    Plauth M., Merli M., Kondrup J. et al. ESPEN guidelines for nutrition in liver disease and transplantation // Clin.Nutr. – 1997. – Vol. 16. – P. 43-55.
    
11. 
    Ross A.D., Saldivia V., Oporto B. et al. Circulating neutrophils and liver injury in rat models of experimental alcoholic liver disease // Alcohol Clin. Exp. Res. – 1998. – Vol. 22. – P. 197-201.
    
12. 
    Runyon B.A. Management of adult patients with ascites caused by cirrhosis // Hepatology. – 1998. – Vol. 27. – P. 264-272.
    
13. 
    Sort P., Navasa M., Arroyo V. et al. Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis // N. Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 341. – P. 403-409.
    
14. 
    Wong F., Bernardi M., Balk R. et al., on behalf the International Ascites Club. Sepsis in cirrhosis: Report on the 7^th meeting of the international ascites club // Gut. – 2005. - Vol. 54. – P. 718-725.
    
15. 
    WGO-OMGE Practice Guideline: Condition: Management of ascites complicating cirrhosis in adults// (c)http://www.omge.org
    
16. 
    AASLD Practice Guidelines: Management of adult patients with ascites due to cirrhosis // (c)http: // www.omge.org