«…как мы предполагали пять лет назад»

«…как мы предполагали пять лет назад» (см. с. 185): M. J. Blaser and S. Falkow, “What are the consequences of the disappearing human microbiota?” Nature Reviews Microbiology 7 (2009): 887–94.

180 «…с великолепной книгой Рэйчел Карсон «Молчаливая весна» (см. с. 185): Rachel Carson, Silent Spring (New York: Houghton Miffl in, 1962). Я прочитал ее в тринадцать лет. Она сильно повлияла на мои мысли о взаимосвязи всего на нашей планете.

181 «…56-летняя жительница Бруклина» (см. с. 189): Семья Пегги Лиллис основала Мемориальный фонд Пегги Лиллис, чтобы распространять информацию о C. diff .

182 «В недавнем исследовании почти двух миллионов» (см. с. 191): R. E. Polk et al., “Measurement of adult antibacterial drug use in 130 US hospitals: comparison of defi ned daily dose and days of therapy,” Clinical Infectious Diseases 44 (2007): 664–70.

183 «…приводят к повышенному производству токсина» (см. с. 191): V. G. Loo et al., “A predominantly clonal multi-institutional outbreak of Clostridium diffi cile —associated diarrhea with high morbidity and mortality,” New England Journal of Medicine 353 (2005): 2442–49; M. Warny et al., “Toxin production by an emerging strain of Clostridium diffi cile associated with outbreaks of severe disease in North America and Europe,” Lancet 366 (2005): 1079–84.

184 «…информацию о распространении резистентных к лекарствам бактерий в США» (см. с. 193): “CDC Threat Report 2013: Antibiotic resistance threats in the United States, 2013,” http://www.cdc.gov/drugresistance/threat-report-2013/.

185 «…в защите от болезнетворных бактерий» (см. с. 194): В своих первоначальных экспериментах Марджори Бонхофф и ее коллеги показали, что доза Salmonella , необходимая для заражения половины мышей в выборке, уменьшилась со 100 000 бактериальных клеток до 3 после одного дня приема антибиотика стрептомицина. (M. Bohnhoff et al., “Effect of streptomycin on susceptibility of intestinal tract to experimental Salmonella infection,” Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine 86 [1954]: 132–37.) В более поздних исследованиях команда расширила круг примеров, продемонстрировав, что пенициллин не менее эффективен, чем стрептомицин, что они могут повысить уязвимость мышей к виду Staphylococcus , который вообще не мог колонизировать мышей самостоятельно, и что инъекции антибиотика в ткани никакого эффекта не вызывали, подтверждая таким образом защитный эффект нормальной кишечной микрофлоры и уязвимость при истощении ее антибиотиками. (M. Bohnhoff and C. P. Miller, “Enhanced susceptibility to Salmonella infection in streptomycin-treated mice,” Journal of Infectious Diseases 111 [1962]: 117– 27.) Эти и другие наблюдения были сделаны более пятидесяти лет назад, но с тех пор практически забыты.

186 «…160 000 человек заболели, несколько умерли» (см. с. 194): C. Ryan et al., “Massive outbreak of antimicrobial-resistant salmonellosis traced to pasteurized milk,” Journal of the American Medical Association 258 (1987): 3269–74.

187 «…которые находят в человеческом кишечнике и на коже» (см. с. 195): M. Sjölund et al., “Long-term per istence of resistant Enterococcus species after antibiotics to eradicate Helicobacter pylori ,” Annals of Internal Medicine 139 (2003): 483–87; M. Sjölund et al., “Persistence of resistant Staphylococcus epidermidis after a single course of clarithromycin,” Emerging Infectious Diseases 11 (2005): 1389–93. Staphylococcus epidermidis — очень распространенный вид стафилококка, колонизирующий кожу человека; у него гораздо меньше шансов стать патогенным, чем у S. aureus . Изменение его численности – хороший индикатор пертурбаций кожной среды.

188 «….много видов, численность которых меньше» (см. с. 197): В последние несколько лет были проведены фундаментальные исследования, описывающие примерный состав популяции бактерий-обитателей в наших телах, а также генов, которые они несут. Для начальных знаний в этой области см. C. Huttenhower et al., “Structure, function and diversity of the healthy human microbiome,” Nature 486 (2012): 207–14; J. Qin et al., “A human gut microbial gene cata logue established by metagenomic sequencing,” Nature 464 (2010): 59–64.

189 «…своего микробного разнообразия и гены, содержащиеся в нем» (см. с. 200): Т. Яцуненко и ее соавторы обнаружили, что взрослые американцы несут в себе на 15–25 % меньше видов кишечных бактерий, чем жители Малави и индейцы Венесуэлы соответственно (T. Yatsunenko et al., “Human gut microbiome viewed across age and geography,” Nature 486 [2012]: 222–27). Ле Шателье с коллегами нашли, что у немалого числа европейцев примерно на 40 % меньше бактериальных генов, чем у большинства. Те, у кого генов меньше, чаще страдают от ожирения (E. Le Chatelier et al., “Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers,” Nature 500 [2013]: 541–46). Хотя эти данные сходятся с нашей идеей, что истощение микробиома вызывает предрасположенность к ожирению (M. J. Blaser and S. Falkow, “What are the consequences of the disappearing human microbiota?” Nature Reviews Microbiology 7 [2009]: 887– 94), с их помощью пока нельзя подтвердить направление причинно-следственной связи.

190 «Я порекомендовал сразу же начать курс антибиотиков» (см. с. 203): Болезнь Лайма вызывается Borrelia burgdorferi , бактерией, живущей в основном в грызунах; иногда посредством клещей ею заражаются более крупные животные, в частности олени, и люди.

191 «…убивает бактерии при контакте» (см. с. 204): Триклозан, противомикробное и противогрибковое средство, используют с конца 60-х годов для профилактики инфекций в госпиталях. В 70-х годах его стали применять в подмышечных дезодорантах, чтобы снизить популяцию микробов, вызывающих телесные запахи. Сегодня триклозан содержится в тысячах продуктов: мыле, зубной пасте, ножах для пиццы, полосканиях для рта, одежде, средствах для уборки, матрасах, даже в половых досках – везде, где необходимо уменьшить число бактерий и грибков. Кроме того, дезинфицирующее средство для рук сейчас можно купить в автомате не только в больницах, но и в продуктовых магазинах, офисах, школах, центрах конференций, гостиницах, фитнес-центрах – где угодно. Рекламщики обвиняют бактерии во всех грехах, и их аудитория покрывает себя триклозаном и другими веществами с похожим бактериальным эффектом. Доказательств того, что триклозан влияет на бактериальные сообщества, живущие на нас, все больше. См. See S. Skovgaard et al., “Staphylococcus epidermidis isolated in 1965 are more susceptible to triclosan than current isolates,” PLOS ONE 16 (2013): e62197; D. J. Stickler and G. L. Jones, “Reduced susceptibility of Proteus mirabilis to triclosan,” Antimicrobial Agents and Chemotherapy 52 (2008): 991–94; A. E. Aiello et al., “Relationship between triclosan and susceptibilities of bacteria isolated from hands in the community,” Antimicrobial Agents and Chemotherapy 48 (2004): 2973–79.

192 «…американские дети получают их слишком много» (см. с. 204): G. Chai et al., “Trends of outpatient prescription drug utilization in U.S. children, 2002–2010,” Pediatrics 130 (2012): 23–31. Из восьми самых часто выписываемых американским детям в 2010 году лекарств пять оказались антибиотиками – в общей сложности 41 миллион отдельных курсов. В стабильных условиях даже этих пяти антибиотиков было бы достаточно, чтобы на каждого ребенка в течение первых 18 лет жизни пришлось по десять курсов; есть свидетельства, что в последние годы обстановка стала лучше, так что раньше эта цифра, похоже, была еще выше. Четыре из пяти антибиотиков – бета-лактамы, потомки пенициллина, а пятый – азитромицин, «Z-пакет». Что интересно, оставшиеся три лекарства, попавшие в первую восьмерку (около 13 миллионов курсов), в основном используются для лечения астмы (см. главу 11).

193 «…жители западных штатов» (см. с. 205): L. Hicks et al., “US outpatient antibiotic prescribing, 2010,” New England Journal of Medicine 368 (2013): 1461–62.

194 «…самый высокий процент приема антибиотиков» (см. с. 206): O. Cars et al., “Variation in antibiotic use in the European Union,” Lancet 357 (2001): 1851–53. Во Франции принимали антибиотики в четыре раза чаще, чем в соседних Нидерландах.

195 «…только если необходимо» (см. с. 207): V. Blanc et al., “ ‘Antibiotics only when necessary’ campaign in the Alpes-Maritimes District: no negative impact on invasive infections in children in the community 1998–2003,” Presse Med 37 (2008): 1739–45. Применение уменьшилось примерно вдвое (B. Dunais et al., “Antibiotic prescriptions in French day-care centres: 1999–2008,” Archives of Disease in Childhood 96 [2011]: 1033–37).

196 «…в Швеции» (см. с. 207): В ответ на американское исследование шведские ученые рассмотрели количество принимаемых антибиотиков в собственной стране. Разница поразительная. Шведы не только принимают их более чем вдвое меньше (47 %), чем мы, американцы: в первые три года жизни, самый критический период, шведские дети в среднем получают менее полутора курсов антибиотиков, в отличие от четырех в США. Более высокой детской смертности в Швеции не наблюдается (на самом деле она даже ниже), равно как и проблем со слухом. Региональные вариации тоже не такие экстремальные: крайние значения – Стокгольм (408 курсов антибиотиков на 1000 жителей) и северные деревни (315/1000), разница около 30 %. См. A. Ternhag and J. Hellman, “More on U.S. outpatient antibiotic prescribing, 2010,” New England Journal of Medicine 369 (2013): 1175–76. Эти цифры показывают нам, что добиться значительного снижения приема антибиотиков можно довольно легко.

197 «…пациентов, больных раком» (см. с. 210): Когда моему отцу было под девяносто, ему диагностировали незначительную лимфому. Он неплохо себя чувствовал без всякого лечения около пяти лет, но затем у него началась тяжелая анемия. Лечение все же потребовалось. Получив антитела к белку на поверхности его злокачественных клеток, он тут же пошел на поправку. Он получал четыре инъекции в неделю, сидя в кресле и смотря телевизор. Лечение было фантастическим, но цена – 110 000 долларов – огромной. Ему понадобилось еще три курса этого лекарства в следующую пару лет, и сейчас, почти пять лет спустя, он чувствует себя хорошо. Все эти годы он платил взносы и в страховую компанию, и в пенсионный фонд. Лечение этим дизайнерским лекарством определенно увеличило и длину, и качество его жизни. Фармацевтические компании и больницы могут зарабатывать большие деньги, пока страховые планы работают. У моего отца было сравнительно редкое заболевание. Но вот на лечение миллионов простудных заболеваний у детей такими же дизайнерскими лекарствами никаких денег не хватит; для этого нужна другая экономика.

198 «…по специфически действующим веществам» (см. с. 210): X. Hu et al., “Gene expression profi les in febrile children with defi ned viral and bacterial infection,” Proceedings of the National Academy of Sciences 110 (2013): 12792–97.

199 «…какой именно микроорганизм доставляет неудобства» (см. с. 210): A. Zaas et al., “A host— based RT-PCR gene expression signature to identify acute respiratory viral infection,” Science Translational Medicine 5 (2013): 203ra126.

200 «…еще больше, чем в США» (см. с. 211): L. Dong, “Antibiotic prescribing patterns in village health clinics across 10 provinces of Western China,” Journal of Antimicrobial Chemotherapy 62 (2008): 410–15. Больницы могут завышать цены на антибиотики, продаваемые пациентам – хороший финансовый стимул для их избыточного использования. По одной оценке китайские пациенты принимают вдвое больше антибиотиков, чем американцы, а на свинофермах их используется в четыре раза больше. В исследовании крупных свиноферм Чжу с соавторами обнаружили 149 различных генов с резистентностью к антибиотикам, зачастую в очень высокой концентрации (Y.-G. Zhu et al., “Diverse and abundant antibiotic resistance genes in Chinese swine farms,” Proceedings of the National Academy of Sciences 110 [2013]: 3435–40).

201 «…на самом деле никто не знает его причин» (см. с. 212): Дивертикулит – осложнение дивертикулеза, расстройства, при котором в толстой кишке появляется кармашек размером примерно с палец. Обычно симптомов у дивертикулеза нет, и связан он в основном со старением, но иногда он приводит к дивертикулиту. Это, как в описанном случае, может быть острая болезнь с болью и высокой температурой из-за воспаления стенок кармашка.

202 «…более сильное научное обоснование их эффективности» (см. с. 214): Несколько пробиотиков успешно применялись при лечении и профилактике инфекционных заболеваний. У нас есть ограниченные свидетельства того, что пробиотики могут предотвратить C. diff- инфекции и, возможно, защитить от серьезных инфекций, вызываемых особенно вирулентными штаммами E. coli (O157:H7): K. Eaton et al., “A cocktail of non-pathogenic bacteria naturally occurring in the digestive tract of healthy humans can protect against a potentially lethal E. coli infection ,” abstract presented at the 113th Annual Meeting of the American Society of Microbiology, Denver, CO, May 2013. Итон и ее коллеги давали EHEC мышам, колонизированным шестью распространенными бактериями-комменсалами человека или не колонизированным никакими бактериями, и обнаружили, что у первой группы токсины не вырабатывались вообще, а у второй – вырабатывались в большом количестве. Эти результаты говорят о том, что с помощью некоторых пробиотиков можно будет предотвращать или лечить серьезные EHEC-инфекции.

203 «…важное и привлекшее немало внимание исследование» (см. с. 215): Солидные доказательства того, что трансплантация фекалий работает при лечении пациентов с рецидивами C. diff- инфекции (E. van Nood et al., “Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium diffi cile ,” New England Journal of Medicine 368 [2013]: 407–15).

204 «…уже не кажется таким уж притянутым за уши» (см. с. 216): R. A. Koeth et al., “Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis,” Nature Medicine 19 (2013): 576–85; W. H. W. Tang et al., “Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk,” New England Journal of Medicine 368 (2013): 1575–84.

205 «…это вполне оправданная мера» (см. с. 216): Американская гастроэнтерологическая ассоциация попросила группу врачей и ученых (в том числе меня) прокомментировать рекомендацию. Мы пришли к консенсусу, что мера оправданная, и обсудили возможные причины и последствия. См. G. Hecht et al., “What is the value of an FDA IND for fecal microbiota transplantation to treat Clostridium diffi cile infection?” Clinical Gastroenterology and Hepatology (2014), в прессе.

206 «…определить ключевой принцип» (см. с. 216): I. Pantoja – Feliciano, “Biphasic assembly of the murine intestinal microbiota during early development,” ISME Journal 7 (2013): 1112–15. Ида, когда-то работавшая над кандидатской диссертацией вместе с Глорией, исследовала связь микробиоты мышей с микробным составом влагалища и кишечника их матерей. В самом начале жизни кишечные организмы детенышей были такими же, как во влагалище матери. Пока они питались материнским молоком, их микробиота была очень ограниченной, там доминировали несколько видов бактерий, в частности, лактобациллы, а затем, после отлучения, состав уже стал больше похож на материнский кишечник. За несколько недель группе Глории удалось смоделировать развитие младенческой кишечной микробиоты людей.

207 «…Роб Найт и Хосе Клементе» (см. с. 218): Роб Найт, очень высокий и худой биохимик, уроженец Новой Зеландии, возглавляет крупную исследовательскую группу в Колорадо. Он создал великолепные компьютерные программы для анализа состава микробиома, заметно упростившие процесс. Хосе Клементе, испанец, познакомился с Робом в Японии, а сейчас у него своя лаборатория в Нью-Йорке. Роб приехал на конференцию и остановился у нас. Хосе приехал на метро. Я собирался поехать на поезде в университет Брауна, чтобы рассказать о собственной работе. Тем не менее я не смог удержаться, чтобы не послушать их и не узнать об их новых открытиях.

208 «…обратно нашим детям» (см. с. 219): M. J. Blaser, “Science, medicine, and the future: Helicobacter pylori and gastric diseases,” British Medical Journal 316 (1998): 1507–10.

209 «…в Гренландии чуть-чуть подтаивают ледники» (см. с. 223): Исчерпывающий рассказ о глобальном потеплении, написанный простым языком, вы найдете, например, в B. E. Johansen, The Encyclopedia of Global Warming Science and Technology , vols. 1 and 2 (Santa Barbara, California: Greenwood Publishing, 2009); некоторые решения предлагаются в M. Z. Jacobson and M. A. Dilucchi, “A path to sustainable energy by 2030,” Scientifi c American 301 (2009): 58–65.