Глава 6. Чрезмерное использование антибиотиков

Глава 6. Чрезмерное использование антибиотиков

Как описать эйфорию тех давних дней? Шел 1945 год. Вторая мировая война закончилась. Мы разгромили силы зла; более справедливое общество победило. Американцев захлестнул оптимизм. Тогда родилось много детей – в том числе и я. В течение 5 лет после войны американцы купили 20 миллионов холодильников, 21,4 миллиона автомобилей и 5,5 миллиона газовых плит⁶⁴. То была эпоха, когда очень многое появилось впервые: Tupperware, «плавники» на автомобилях, расползающиеся пригороды, рестораны фастфуда, телевидение и, конечно же, чудо-лекарства.

Поскольку они были эффективны и не представляли очевидного риска, врачи и пациенты начали спрашивать: а можем ли мы решить все проблемы с их помощью? Например, инфекции мочевых путей или муковисцидоз? Можем ли облегчить дискомфорт от носовых или зубных инфекций, исправить внешность, испорченную сильным акне? Очень часто ответ был положительным.

Иногда польза оказывалась огромной – например, перед операциями их использовали в качестве профилактики инфекций. В других случаях эта польза была совсем небольшой, но поскольку издержки (токсичность) считались минимальными, даже самая малая того стоила. Например, в течение десятилетий стоматологи давали антибиотики людям с небольшими шумами в сердце, чтобы предотвратить невероятно малый риск эндокардита.

Особенно остра эта проблема для детей. Они уязвимы с таких сторон, о которых мы и предположить не могли.

Собственно говоря, все – и взрослые, и дети – более-менее регулярно болеют инфекциями верхних дыхательных путей. Подобной ситуации не избежать – это порождение наших сложных общественных сетей, где происходит постоянное столкновение с микробами, которые люди выделяют при кашле, чихании и просто дыхании. Инфекции будут с нами до тех пор, пока мы живем близко друг к другу, а именно так хочет жить большинство – рядом с любимыми, друзьями, одноклассниками. Когда ученые отправляются на зиму в изолированные колонии в Антарктиде, инфекции верхних дыхательных путей циркулируют между ними в течение месяца или двух, а затем отмирают. Как и в случае с охотниками-собирателями: сначала болеют все, кто восприимчив, а потом патогену некуда деваться – новых носителей нет. Лишь когда на следующем самолете или корабле прибудут новые люди с новыми заразными микробами, цикл повторится.

Но… знаете, что? Инфекции верхних дыхательных путей в основном вызываются вирусами. Причина более 80 % из них – микробы с экзотическими названиями вроде «риновирус», «астровирус», «метапневмовирус» и «парагрипп». (Термин компьютерный вирус произошел именно от этих сверхзаразных человеческих вирусов⁶⁵.) Когда мы подхватываем один из патогенов, то говорим, что заболели простудой или гриппом. Но через несколько дней самочувствия где-то между «легким недомоганием» и «ужасно» практически все постепенно выздоравливают. Болезнь «самоограничивается». Даже самый упрямый и затяжной кашель проходит сам собой максимум за пару недель⁶⁶. Но если продолжается неделю, и конца-краю этому не видно, вы звоните доктору и говорите: «Все, мне надоело. Выпишите мне антибиотик». Хотя на самом деле они вообще никак не влияют на развитие вирусных инфекций.

Когда же речь заходит о подобных случаях, основное различие, которое нужно учитывать, – между бактериями и вирусами. Первые – это клетки. Они едят, двигаются, дышат, размножаются. Дайте им подходящие питательные вещества и хороший дом – например, теплый уголок, ледник или вулкан, – и они будут размножаться.

Вирусы, напротив, меньше и проще. Им требуется носитель. Они могут жить только внутри клеток – человеческих или любых других (животных, растений или бактерий). Клеточные механизмы носителя при этом используют в собственных целях – в том числе для размножения, потому что сами по себе они существовать не могут. Иногда они дремлют в носителе десятилетиями, а иногда убивают клетки, в которых поселились.

Поскольку у вирусов нет стенок, о которых мы уже говорили, антибиотики вроде пенициллина на них не действуют. Синтез их белков полностью зависит от синтеза носителя, так что нужно ингибировать именно второй процесс для подавления вируса. Когда они паразитируют на человеческих клетках – например, простуда, герпес, грипп и многие другие, – мы не можем подавить синтез белков носителя, потому что ими являемся мы сами. То есть в таком случае отравим собственные тела. Некоторые лекарства все же мешают определенным инфекциям входить и выходить из клеток или размножаться. Например, ацикловир, который используется в лечении герпесвирусов, или лекарства, предназначенные для нарушения цикла жизни ВИЧ. Вирусы можно подавить, но вылечить практически нереально. И в то же время антибиотики могут вылечить почти все бактериальные инфекции.

Но есть другая сложность: они вызывают менее 20 % заболеваний верхних дыхательных путей. Микроорганизмы, которые обитают в вашем горле и носу, могут быть постоянными жильцами, мигрантами или временными поселенцами – что-то вроде долгосрочных квартиросъемщиков. Среди самых важных – Streptococcus pneumoniae или пневмококк, патоген номер один в верхних дыхательных путях и легких, который вызывает, соответственно, либо отит, либо пневмонию. Streptococcus pyogenes , или стрептококк группы A, вызывает острые фарингиты. Staphylococcus aureus , – большинство стафилококковых инфекций. И Haemophylus infl uenzae , который раньше регулярно вызывал отиты и иногда менингит у детей, пока не появилась вакцина.

Четыре этих вида бактерий часто обнаруживаются при инфекциях верхних дыхательных путей. Но не спешите с выводами – иногда они вызывают болезнь, но чаще всего нет. Кажущееся противоречие объясняется тем, что эти микробы со зловещими именами, возможно, попали в вас или вашего ребенка довольно давно. Вы были не заражены, а колонизированы – обычно такое событие безвредно. Это невероятно важное отличие, которое часто не замечают.

Колонизация означает, что они просто живут в вас и на вас, но не причиняют никакого вреда. Их наличие, конечно, является необходимым условием для болезни, но недостаточным. Большинство таких людей полностью здоровы. Например, золотистый стафилококк может всю жизнь существовать колонией у вас в носу, и вы ничего не узнаете. Для большинства он является лишь частью микробиома. Подытожим: наш нос и горло – дом для большого сообщества бактерий, как дружественных, так и потенциально патогенных.

Более того, некоторые, как оказалось, помогают оставаться здоровыми, сдерживая «врагов» и модулируя иммунную систему. Один из самых интересных примеров – Streptococcus viridans , группа стрептококковых бактерий, мирно живущая у всех во рту. Первоначально их считали патогенными, потому что они оказались главной причиной эндокардитов. Но постепенно стало ясно, что это нормальные жители ротовой полости и лишь иногда попадают в кровь и высаживаются на поврежденном сердечном клапане. Теперь мы знаем: если смешать безвредные «зеленящие» стрептококки и патогенный стрептококк группы A, победят первые. Так что бактерия, иногда являющаяся патогеном, на самом деле оказывается серьезным защитником нашего здоровья. Такая дихотомия – важная модель для оценки многих других микроорганизмов, обитающих в нас.

Но вернемся к первоначальной теме: когда потенциальные патогены верхних дыхательных путей доставляют проблемы детям? Когда их нужно лечить антибиотиками? Если одновременно проявляется еще одна инфекция вроде «желудочного гриппа», или иммунная система подвергается дополнительному стрессу, например, аллергия блокирует евстахиевы трубы, они становятся уязвимы для более серьезных ушных или легочных инфекций. В редких случаях развиваются тяжелые осложнения, например, пневмония или мастоидит, воспаление полостей, прилежащих к ушным каналам.

Инфекции могут обитать и в здоровых с виду детях. Если тысяча малышей в вашем городе одновременно подхватят один и тот же респираторный вирус или бактерию – что не редкость зимой, – результаты будут разными. У некоторых симптомы вообще не проявляются – эти просто переносчики. У других симптомы длятся день, у третьих – два-три дня. Через четыре-пять количество больных резко уменьшается, но у нескольких инфекция обязательно затягивается. Распределение напоминает знакомую колоколообразную кривую: некоторые не болеют, некоторые переносят спокойно, некоторые болеют тяжело.

Раньше она развивалась у каждого трехсотого ребенка со стрептококковой инфекцией, или, если стрептококковый штамм был особенно агрессивным, – у каждого тридцатого. Сейчас врачи прописывают антибиотики при острых фарингитах не для того, чтобы уменьшить длительность болезни, ибо на это они как раз почти не влияют, а чтобы предотвратить ревматическую лихорадку. Большинство людей (и даже некоторые врачи) не понимают, что их прописывают для профилактики.

Но тут кроется проблема. Стрептококки группы A часто колонизируют детей, особенно зимой. Такое состояние может продлиться два месяца, причем они остаются здоровыми носителями. Но представьте, что ребенок в это время подхватывает обычный простудный вирус, и у него начинает болеть горло. Вы ведете его к врачу, тот делает мазок горла, и вуаля – в культуре обнаруживается стрептококк. Вполне резонно прописывается антибиотик для профилактики острой ревматической лихорадки, хотя на самом деле инфекция была вызвана вирусом.

Даже если острый фарингит действительно вызван бактериями, болезнь обычно длится недолго, и практически все выздоравливают через день-два. Но если ваш ребенок получает лекарство и выздоравливает, то вы обязательно подумаете, что именно лекарство его вылечило. Это классический пример закона «корреляция не подразумевает причинно-следственной связи». Дети действительно чувствуют себя лучше после нескольких доз амоксициллина, так что корреляция очевидна. Но это не доказывает, что выздоровление вызвано именно лекарством.

Как же тогда отличить легкую, самоограничивающуюся бактериальную или вирусную инфекцию от более серьезной? Или колонизацию от инфицирования? Это критически важный вопрос, потому что ответ, который, к сожалению, на данный момент неясен, поможет покончить с избыточным применением антибиотиков. Проницательный клиницист знает, что у большинства детей, рискующих получить серьезные осложнения, проявляются особые предупреждающие сигналы (хотя и не всегда). У них более высокая температура, симптомы длятся дольше, количество белых кровяных телец ненормальное, они и выглядят хуже. Но многие случаи попадают в «серую зону».

И она очень важна. Пока врачи не научатся сразу отличать вирусную респираторную инфекцию от бактериальной, они будут избирать максимально безопасный курс действий⁶⁸. А времени не так много. Медики осматривают по пять больных детей за рабочий час, да и бумаги надо заполнять. Отсутствие практичных, быстрых, недорогих и точных средств диагностики и постоянная нехватка времени – вот два фактора, ведущих к избыточному лечению. Новые диагностические инструменты, которые могут улучшить ситуацию, уже изобрели, но пока толком не ввели в действие; в нынешнем климате никто не хочет за них платить.

К тому же за плечом врача всегда маячит силуэт адвоката. Что, если он не станет лечить ребенка, и это приведет к катастрофе? Что, если на суде спросят: «Почему вы не дали этому ребенку антибиотик при отите, который в результате перерос в менингит, парализовавший его?»
Вышеописанная сложная динамика действует в беспрецедентных масштабах – на всех детях по всему миру в течение нескольких поколений. Цикл повторяется и даже, возможно, усиливается. Миллионы пациентов лечат от бактериальных инфекций, которых у них нет, – нетрудно догадаться, что это приведет к большим проблемам.
Масштабы применения антибиотиков огромны и с каждым годом растут. В 1945 году статья в престижном журнале Journal of Clinical Investigation говорила о великолепной эффективности пенициллина – 64 % излечившихся от пневмонии⁶⁹. Это приравнивалось к чуду. Но в 2010 году поставщики медицинских услуг прописали 258 миллионов курсов антибиотиков жителям США⁷⁰. Масштабы увеличились в четыре миллиона раз – на каждую тысячу жителей страны пришлось по 833 предписания. Мы не знаем, все ли курсы были пройдены, но большинство точно. Около четверти выписали семейные врачи, чуть меньше – педиатры и терапевты. Стоматологи – 10 %, около 25 миллионов в год.

Самый высокий процент предписаний – для детей младше двух лет: 1365 на 1000 детей. Это означает, что средний американский ребенок еще до двух лет получает около трех курсов. За следующие восемь лет жизни еще в среднем восемь. Экстраполируя текущую статистику Центра по контролю и профилактике заболеваний, мы находим, что дети получают примерно семнадцать курсов антибиотиков до 20-летнего возраста. Это большое число, но оно вполне соответствует предыдущим исследованиям в США и других развитых странах⁷¹.

В промежутке от 20 до 40 лет получают еще по тринадцать курсов. То есть в целом до сорока лет американцы получают 30 курсов мощных лекарств. Естественно: кто-то больше, кто-то – меньше. Но последствия значительны. Многие молодые женщины станут матерями следующего поколения, и именно от них дети получат первые микробиомы. И как все это лечение повлияет на передачу?

* * *

Первая признанная проблема, вызванная избыточным использованием антибиотиков, – сопротивляемость. Проще говоря, чем чаще мы и наши дети принимаем их, тем с большей вероятностью отбираются бактерии, умеющие сопротивляться действию этих лекарств. Многие не очень хорошо понимают, что такое сопротивляемость. Они считают, что «приобрели иммунитет к антибиотикам», тогда как на самом деле его приобрели бактерии.

Вот один из возможных алгоритмов. Ребенок получает антибиотик, например амоксициллин, для лечения инфекции. Эта производная пенициллина – самый часто прописываемый детям многих стран антибиотик. При употреблении (чаще всего представляет собой жидкость цвета жвачки) он абсорбируется в кишечнике и попадает в кровь. Оттуда начинает путешествие по всем органам и тканям – желудку, легким, рту, горлу, коже, ушам и т. д., – и уничтожает бактерии, которые встречает по пути. Так называемые антибиотики широкого спектра вроде амоксициллина – очень умелые убийцы.

Но проблема в том, что они прихватывают множество невинных «мирных жителей». Среди огромной бактериальной популяции есть как уязвимые, так и резистентные бактерии. Лекарство уничтожает уязвимые микробы по всему телу – вместе с патогеном, который чаще всего сосредоточен в одном месте. Это что-то вроде ковровой бомбардировки, которую проводят, когда на самом деле нужен точечный лазерный удар.

Тут и начинаются проблемы. Численность уязвимых видов сокращается (иногда до нуля), популяция резистентных увеличивается (чем меньше конкурентов, тем активнее они процветают). В данном случае это везение, ведь именно их потомство будет самым многочисленным. Резистентным может оказаться как патоген, который, собственно, хотели уничтожить, так и многие «мирные жители».

Сопротивляемость распространяется по бактериальным сообществам двумя основными способами. Первый – рост организмов, которые уже ее приобрели, – так называемая вертикальная передача. Гены путешествуют от родителей к детям, от детей – к их детям и т. д. Когда в окружающую среду попадают антибиотики, резистентные бактерии ведут себя похожим образом. В отличие от уязвимых, которые погибают, эти продолжают делиться и размножаться.

Второй – секс – так называемая горизонтальная передача. Некоторые бактерии ведут себя как отшельники, но многие неразборчивы в связях и постоянно занимаются сексом. Но это совсем не то, что вам представилось – они вовсе не суют друг в друга странные отростки, лежа на микроскопической кровати. Бактерии получают гены или обмениваются ими, словно бейсбольными карточками, и многие обеспечивают сопротивляемость. В присутствии генов резистентности и антибиотиков идет естественный отбор в пользу первых. Таким образом, выжившие адаптируются к созданному для их уничтожения лекарству, которое становится менее эффективным, а то и вовсе бесполезным. В присутствии антибиотиков отбор в микробном населении поощряет резистентность.

Динамика появления резистентных бактерий очень поучительна. Например, небольшой дозы амоксициллина достаточно, чтобы убить встреченные пневмококки. Но не все. В популяции из миллиона может оказаться один «аутсайдер» с небольшой, случайно появившейся генетической вариацией, которая дала ему сопротивляемость. После того как гибнут остальные 999 999 бактерий, «аутсайдер» размножается, занимая появившуюся пустую нишу. Он становится доминирующим. Затем резистентная бактерия передается от одного к другому через кашель или чихание. Теперь давайте представим, что другому тоже дают большую дозу амоксициллина. У него опять-таки умирают все уязвимые пневмококки. В популяции резистентных появляется вариант, который умеет сопротивляться эффективнее, к тому же вооружен всем обычным бактериальным арсеналом. И так далее.

В глобальном смысле бактерии, получившие сопротивляемость к пенициллину именно таким способом, в последние десятилетия медленно и неумолимо распространяются. И это лишь один пример. Точно так же растет сопротивляемость к макролидам (эритромицину, кларитромицину, азитромицину), тетрациклинам (доксициклину), фторхинолонам (ципрофлоксацину) и нитроимидазолам (метронидазолу).

Одна из проблем – родители не знают или не уделяют должного внимания это явлению, быстро развивающемуся в обществе. Вернемся к примеру с отитом и представим возможный разговор в кабинете врача:
ВРАЧ: Ваша дочь беспокойна, потому что у нее отит.

МАТЬ: Я так и поняла – у нее уже бывали отиты раньше. Можно прописать ей антибиотик?

ВРАЧ: Более чем в восьмидесяти процентах случаев инфекцию вызывает вирус, так что антибиотики не сработают.

МАТЬ: А что насчет остальных двадцати процентов?

ВРАЧ: Мы избыточно используем антибиотики. И чем больше, тем лучше бактерии учатся им сопротивляться и шире распространяются в обществе.

Мать проводит небольшой подсчет. «Общество» – это другие дети. Но ее-то ребенок может оказаться и среди оставшихся 20 %. «Антибиотики не повредят, а я хочу, чтобы лечение было самым лучшим».

Врач тоже проводит небольшой подсчет. Да, действительно: антибиотики могут не помочь, но точно не повредят. «Хорошо, я пропишу курс амоксициллина на десять дней».

* * *

Близится второй кризис, который лишь подчеркивают избыточное использование лекарств и сопротивление им: фармацевтические фирмы уже не успевают производить новые антибиотики, которые действуют на резистентные бактерии. Некоторые современные инфекции уже невозможно вылечить с их помощью, и, скорее всего, вскоре появятся и новые.

Антибиотики бывают узкого спектра действия (убивают лишь несколько видов бактерий) и широкого (убивают множество видов микробов). Большинство фармацевтических компаний предпочитают вторые, потому что чем шире они применяются, тем лучше продаются. Врачам они тоже нравятся, и не без причины: иногда очень трудно определить, чем именно вызвана инфекция – стрептококком, стафилококком или E. coli , а данные лекарства действуют и на тех, и на других, и на третьих. Но есть и значительный недостаток: чем шире спектр действия, тем активнее происходит отбор по сопротивляемости.

Совершенно очевидно, что чем больше мы будем применять антибиотики, тем быстрее разовьется сопротивляемость, так что срок полезного действия сократится. В начале эпохи ученым удавалось держать отрыв, регулярно разрабатывая новые лекарства. Но сейчас конвейер постепенно замедляется. Все «простые» уже открыты. Сейчас фармацевтические компании скорее занимаются сменой глазури на одних и тех же пирожных: чуть-чуть меняют существующие рецепты, не разрабатывая новые ингредиенты.

Огромные усилия и расходы, связанные с разработкой принципиально новых антибиотиков, компаниям просто невыгодны – особенно узкого спектра. Хочется разрабатывать те, которые в течение многих лет будут принимать миллионы людей – например, средства от высокого уровня холестерина, диабета или гипертонии. Это прибыльно.

Несколько лет назад, когда я работал в Американском обществе инфекционных заболеваний (АОИЗ), одной из моих задач было попытаться убедить Конгресс США принять законы, которые помогут снова запустить застрявший конвейер. Нас очень беспокоит прекращение разработки новых лекарств, потому что мы отлично знаем: на этот процесс уходят годы. Нельзя ждать появления новой легко передающейся бактерии, которая не поддастся лечению никакими существующими антибиотиками. Я несколько лет подряд регулярно ездил в Вашингтон и работал там с другими членами команды АОИЗ, другими организациями, преследующими похожие цели, и членами семей пациентов, которые умерли или получили тяжелые увечья из-за микроорганизмов, сопротивлявшихся антибиотикам. При любых возможностях мы выступали в Конгрессе – на брифингах или формальных собраниях комитетов.

Истории о молодых, здоровых людях, пораженных ужасными, безжалостными инфекциями, были печальными и пугающими. Однажды свою историю рассказал Брэндон Ноубл, игрок в американский футбол, выступавший за «Вашингтон Редскинс». Он был настоящей звездой, его знали все присутствовавшие. Как и многие профессиональные спортсмены, он получил серию травм, в его случае – колена. И как все, отправился в госпиталь, чтобы залечить порванные связки, это относительно рутинная процедура. Таких операций проводятся тысячи в год. Но в его колено попал резистентный к антибиотикам Staphylococcus aureus (так называемый метициллин-резистентный золотистый стафилококк, или МРЗС⁷²). Колено пришлось вычищать много раз; несмотря на необходимое лечение, подвижные части оказались необратимо искалечены. Когда инфекцию, наконец, вылечили, Ноубл уже не мог нормально ходить, карьера закончилась. Увидев, как этот человек хромает к микрофону, мы сразу поняли, насколько сильным оказалось повреждение. Позже он сказал: «Самая худшая и неожиданная вещь, с которой я столкнулся за время футбольной карьеры, маленькая штуковина, которую я и разглядеть-то не мог⁷³».

Следующей выступила женщина из небольшого городка в Пенсильвании, которая рассказала о своем сыне Рикки Ланетти, старшекурснике-футболисте из колледже. Готовясь к играм плей-офф третьего дивизиона NCAA⁷⁴ он заметил воспаление на ягодице. Небольшой абсцесс, ничего с виду особенного, не больше прыщика. Никто, в том числе он сам, особо не беспокоился, некогда – впереди большая игра.

Через несколько дней молодой человек умер от тяжелой МРЗС-инфекции, распространившейся из абсцесса по всему телу. Его иммунная система не смогла справиться, не спасли даже большие дозы антибиотиков. Мы в тишине внимали материнскому горю. Она показала прекрасную фотографию, на которой стояла с сыном. Он возвышался над ней, одетый в футбольную форму. А теперь его не было.

Когда Конгресс рассматривает какой-либо вопрос, иногда заинтересованные стороны приглашаются за круглый стол, который организуется одним из подкомитетов Сената или Палаты представителей. Заседания проходят в больших залах с классической планировкой и мебелью, символизирующих силу нашей демократии. Рассаживаются все в соответствии с иерархией власти: конгрессмены перед кафедрой, перед ними столы, за которыми находятся выступающие. В дальней части комнаты кресла, где сидят люди в ожидании своей очереди, помощники конгрессменов и просто любопытствующие зрители.

На слушании часто выступают по три-четыре группы, организованные в соответствии с темами обсуждений. Первыми идут конгрессмены и знаменитости, затем – их друзья, потом – заинтересованные организации. Я много раз выступал по этому вопросу, но АОИЗ, профессиональная организация, наиболее заинтересованная и обладающая самыми большим знаниями по теме, всегда читает доклады в конце. К этому времени, после нескольких часов унылых выступлений, хвалебных речей и перерывов, зал почти пустеет. Большинство конгрессменов расходятся, но председатель остается, чтобы сделать окончательный вывод по вопросам, волнующим нацию.

Точно по такому же сценарию проходил и тот круглый стол. Наконец очередь дошла до меня. Я подготовил речь о том, зачем нужно снова запускать конвейер антибиотиков и как это лучше сделать. Единственным оставшимся конгрессменом был председатель подкомитета, пожилой мужчина с южным акцентом. Прежде чем я успел начать, он сказал, что с удовольствием выслушает выступление по этому вопросу. Затем продолжил: «Несколько недель назад я играл в гольф с другом. Он пожаловался мне, что у него болит колено, и сказал, что записался на операцию по замене коленного сустава. В следующий раз я увидел его на похоронах. Во время операции попала МРЗС-инфекция, которая его убила – вот так все просто. Его было нечем лечить. Так что я знаю, о чем вы говорите».

В зале осталась лишь горстка людей, но этот конгрессмен отлично понял, почему нужно что-то делать. Его комитет высказался в поддержку законопроекта, который, в конце концов, превратился в федеральный закон о стимулировании разработок новых лекарств. Впрочем, парадокс по-прежнему никуда не делся: антибиотиков у нас намного больше, чем нужно, но при этом недостаточно «правильных», которые могут вылечить резистентные инфекции. А проблемы связаны между собой: первая порождает вторую.

Но сопротивляемость обусловлена не только избыточным использованием антибиотиков. Это связано еще и с тем, как мы обращаемся с животными на фермах.