Современные антимикотики и принципы противогрибковой терапии

Классификация антимикотиков по механизму действия

В. Препараты, действующие на внутриклеточные процессы (размножение, синтез белков, нуклеиновых кислот и других важных веществ).

Устойчивость грибов может быть исходной, существующей с начала лечения (воздействия препарата), или приобретенной, развивающейся во время лечения.

Чтобы гарантировать успех этиотропной терапии до ее начала, прово­дится определение чувствительности выделенных от больного грибов к противогрибковым препаратам.

Амфотерицин – противогрибковый антибиотик из ряда полиенов-макролидов, вырабатывается аскомицетом Streptomyces nodosus¹. Амфотерицин имеет широкий спектр действия. Внутривенное введение обычного раствора амфотерицина нередко сопряжено с тяжелыми побочными и токсическими эф­фектами, вынуждающими ограничивать дозу или отменять лечение.

Сегодня известны три серийно выпускаемых разновидности липид-ассоциированного амфотерицина: липосомальный амфотерицин (AmBisome, «амбизом»), амфотерицин-липидный комплекс (ABLC), амфотерицинколлоидная дисперсия (ABCD, холестерилсульфат амфотерицина). Эти препараты прошли предварительные клинические испытания и уже используются в странах Западной Европы и в США. Проходит клиниче­ские испытания липосомальная форма нистатина.

Флуконазол

Флуконазол – препарат из группы азолов, является синтетическим производным бис-триазола.. В отличие от других азольных препаратов, флуконазол обладает высокой специфичностью по отношению к зависимым от цитохрома Р450 ферментам грибов. Поэтому при использовании флуконазола не наблюда­ется побочного действия на синтез стероидов и других метаболических процессов, связанных с этими цитохромами.

Флуконазол имеет относительно широкий спектр действия, включаю­щий большинство видов Candida, Cryptococcus neoformans, дерматофиты, Malassezia spp. и «классических» диморфных возбудителей Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis.

Итраконазол

Итраконазол – препарат из группы азолов, является синтетическим диоксолановым производным триазола.

Итраконазол обладает очень широким спектром действия, пожалуй, самым широким среди всех современных системных антимикотиков, на­значаемых внутрь. Спектр действия итраконазола включает Candida spp., Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp., дерматофиты, Malassezia spp., грибы Dematiaceae, Pseudallescheria boydii, и всех диморфных возбудите­лей. Итраконазол оказывает преимущественно фунгистатическое, но так­же и фунгицидное действие.

Кетоконазол – препарат из группы азолов, является синтетическим диоксолановым производным имидазола. Кетоконазол стал первым антимикотиком широкого спектра, назначаемым внутрь и явился эффективной заменой амфотерицину.

Кетоконазол обладает широким спектром действия, включающим дерматофиты, многие виды Candida, Malassezia spp., а также все классиче­ские диморфные грибы и разные Dematiaceae. Кетоконазол проявляет преимущественно фунгистатический эффект.

Нистатин

Нистатин – противогрибковый антибиотик из ряда полиенов-макролидов, продуцируемый актиномицетами Streptomyces noursei и Streptomyces albidus. По существу, нистатин для приема внутрь не является средством системной терапии микозов, поскольку почти не проникает в кровь. Нистатин помещен в этот раздел потому, что он все еще широко применяется в лечении и профилактике кандидоза, а также в связи с ожидаемым выпуском его липосомальной формы («NyoTran»).

Нистатин обладает преимущественно фунгистатическим действием, фунгицидный эффект может появляться в больших концентрациях. Механизм действия нистатина в целом такой же, что и у амфотерицина В.

Чувствительными к нистатину являются Candida spp., а также грибы рода Aspergillus. На эти грибы нистатин оказывает фунгистатическое дей­ствие.

Тербинафин – препарат из группы аллиламинов, производное N-метил-нафталенметенамина. Тербинафин подавляет синтез эргостерина, составляющего мембрану грибов, за счет действия на фермент сквален-эпоксидазу, контролирую­щий образование одного из ранних предшественников эргостерина. В ре­зультате содержание эргостерина снижается, но повышается содержание сквалена. Фунгистатический эффект тербинафина связан именно с угне­тением синтеза мембраны из-за нехватки эргостерина. Кроме того, тербинафин проявляет выраженный фунгицидный эффект (по крайней мере, in vitro), точный механизм которого не выяснен.

Наиболее чувствительными in vitro и in vivo являются дерматофиты. Чувствительным также является Sporotrix schenckii. Такие грибы, как Aspergillus spp., Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, чувствительны in vitro, so in vivo не поддаются лечению тербинафином.

Гризеофульвин

Гризеофульвин – противогрибковый антибиотик, вырабатывается ря­дом грибов из рода Penicillium. Препарат был выделен Dierckx в 1939 году из гриба Penicillium griseofuluum, с 1958 года первым из препаратов для приема внутрь стал применяться в лечении дерматофитоза.

Гризеофульвин оказывает фунгистатическое действие, препятствуя делению грибов, действует только на дерматофиты.

В ходе лечения иногда развивается устойчивость. Не­достатком гризеофульвина является его относительно низкая кератофильность. Гризеофульвин используется в лечении дерматофитий, в частности – tinea capitis.

Нистатин (Nystatinum) – противогрибковый антибиотик из ряда полиенов – макролидов.

Леворин (Levorinum) – отечественный противогрибковый антибиотик из ряда полиенов-макролидов, продуцируемый аскомипетом Actinomyces levoris.

Амфотерицин – противогрибковый антибиотик из ряда полиенов-макролидов.

Мазь амфотерицина используется, в основном, в лечении кандидоза кожи. Мазь может быть назначена и при лечении вторичного подкожного аспергиллеза, феогифомикоза, осложняющего раны, ожоги, при пересад­ке кожи. Специальные местные формы амфотерицина нашли применение в офтальмологии, в лечении грибковых кератитов, конъюнктивитов и блефаритов.

Натамицин

Натамицин – противогрибковый антибиотик из ряда полиенов – макролидов, продуцируемый актиномицетом Streptomyces natalensis.

Подобно остальным полиеновым антибиотикам, натамицин связывает­ся с эргостерином, нарушая проницаемость мембраны. За счет этого соз­дается фунгистатический и фунгицидный эффект.