Методические указания для студентов заочного отделения по дисциплине «история фармации»

Большинство лекарственных средств, поступающих сегодня в аптечную сеть, производится медицинской промышленностью. Различают следующие самостоятельные отрасли медицинской промышленности: химико-фармацевтическую, галеново-фармацевтическую, а также промышленность антибиотиков, органопрепаратов и витаминов. В настоящее время только на российский рынок поступает около 3500 наименований лекарственных препаратов, поставляемых 188 фирмами из 32 зарубежных стран.

Однако еще 150–200 лет назад только относительно небольшое количество лекарств готовилось в промышленных условиях. Возникали эти предприятия на базе аптек, не имевших необходимой аппаратуры, квалифицированных кадров и способов стандартизации выпускаемой продукции. Основной перелом в сторону массового производства лекарств произошел только в 80-х годах XIX в., но, несмотря на такой короткий промежуток времени, фармацевтическая промышленность имеет богатую и увлекательную историю.

В XIV в. центром производства лекарств и торговли ими в Европе являлась Венеция. В старинных фармакопеях и справочниках сохранились названия некоторых препаратов, включающих термин «venetum», например: Talcum venetum, Terebinthina veneta, Terebinthina vancina и т. д. В Венеции изготовляли в больших количествах самые различные галеновые и химические препараты. Особым признанием пользовался в те времена венецианский териак, а также пилюли, входящие в состав териака. Производство фармацевтических препаратов в Венеции достигло своей вершины в XV и XVI в., причем, как правило, лекарства изготавливались в городских аптеках.

Примерно в это же время (XVI–XVII вв.) некоторые монастыри также занимались изготовлением лекарств. Несмотря на то, что это были еще довольно маломощные производственные участки в форме скромных аптечных лабораторий, даже для их работы невозможно было приобрести в достаточных количествах исходные препараты. Предприимчивые владельцы аптек были вынуждены приспосабливать помещения под новые производственные участки, изобретать аппаратуру, разрабатывать технологию мелкосерийного производства химических препаратов. Примером может служить деятельность И. Р. Глаубера, который в 1648 г. основал промышленное стекловарение в Тюрингии (для изготовления химической посуды), а в собственной аптеке нарабатывал в значительных количествах целый ряд препаратов (глауберова соль, сульфат аммония, селитра и т. д.). Его аптека явилась прообразом современных химических предприятий.

В конце 18-начале 19 века – в эпоху французской буржуазной революции и наполеоновских походов – возникли стимулы для бурного развития промышленности: прежде всего, это развитие химии и фармации, а также резко возросшие военные потребности.

В последней трети 19 века стала создаваться фармацевтическая промышленность и аптеки стали превращаться в торговые учреждения по продаже в основном патентованных средств, получаемых от различных фирм. Первые заводы Боме (по производству нашатыря) и Пеллетье (для производства хинина) дали толчок для дальнейшего развития производств. Аптекарь Мерк в Дармштадте в 1827 году заложил основу фабричного производства морфина, наркотина, хинина, стрихнина и др. растительных продуктов. Из аптечных лабораторий образовались фирмы Шеринг (Германия), Берроус-Велком (Англия), Парк-Дэвис (Америка).

Наряду с заводами, возникшими из аптек, фармацевтическая промышленность начинает развиваться при заводах анилиновокрасочной промышленности, базируясь на ее полуфабрикатах и отходах – Байер, Мейстер-Люциус и др.

До первой мировой войны 1914 года Германия занимала первое место в мировой фармпромышленности, давая около 20% мирового производства медикаментов.

Позже, центр мировой фармацевтической промышленности переместился в США. Для фармации этого периода характерно появление большого количества патентованных препаратов, состав и приготовление которых авторами держались в тайне. Раскрыть секрет их состава, выработать методы идентификации и установить чистоту препаратов – вот те вопросы, которые были поставлены перед аптекарями. Активно стала развиваться аналитическая химия. Так, фармацевт Мор стал творцом объемного анализа – его имя до сих пор носят бюретки, пипетки, весы, зажимы и краны, применяемые в аптечном анализе. Кевенн разработал анализ молока по кислотности и удельному весу: “градусы Кевенна” употребляются до сих пор. Аптекарь и профессор Антуан Боме ввел в фармацевтическую практику ареометр (1768) для определения удельного веса спирта и солевых растворов. Он же основал первую фабрику нашатыря (1770). Непосредственное приложение аналитических методов к изучению растительных материалов привело к расцвету химии растений - фитохимии. Начало было положено Шееле – открытием органических кислот и глицерина.

По мере увеличения выпускаемого ассортимента химических препаратов ситуация в сфере их производства стала заметно меняться. Производство сложных лекарств заставляло предпринимателей заказывать и приобретать все более дорогую и сложную аппаратуру, перестраивать производственные помещения в сторону их увеличения, задумываться о подготовке высококвалифицированного персонала. В этот период было построено много мелких (по нынешним меркам) предприятий в разных европейских государствах. В Германии в 1802 г. Ф. К. Ахардом был построен первый в мире свеклосахарный завод в г. Куверне (Силезия), аптекарь А. Боме в 1770 г. во Франции основал первую фабрику по производству нашатыря. Чтобы заменить коровье масло, которое было дефицитом во время наполеоновских войн, фармацевт Меж-Мурье разработал производство маргарина. В 1816 г. П. Ж. Пелетье организовал выпуск хинина на собственном заводе в г. Клиши. В Польше в 1810 г. известным краковским аптекарем, профессором фармации, фармакологии и токсикологии Ягеллонского университета Юзефом Савциевским была заложена одна из первых фармацевтических фабрик. Сначала она выпускала сахар и крахмал, а затем в больших количествах карбонат аммония и другие препараты. Под конец своей жизни Ю. Савицевский наладил на этой фабрике выпуск сернокислого хинина.

Таким образом, действительное зарождение фармацевтической промышленности относится к первой половине XIX в., т. е. к периоду интенсивного развития капитализма. Кроме продукции построенных заводов, фармацевтические препараты в еще большем количестве стали выпускаться частными аптечными лабораториями. Одновременно с выпуском новых препаратов совершенствовалась технология их производства. Довольно сложную технологию имели препараты растительного происхождения – алкалоиды и гликозиды, выпускаемые количества которых далеко не достигали уровня их потребления. Нельзя забывать и о факте самоокупаемости промышленной продукции, что при капитализме является стимулом ее развития.

В XIX в. химико-фармацевтическое производство особенно интенсивно развивалось в Германии, где, как и в других европейских государствах, многие фабрики были основаны фармацевтами. Аптекарь Е. Мерк (1794-1855) явился основателем известного предприятия «Е. Merck» в Дармштадте. В 1816 г. Е. Мерк окончил университет, получил диплом об образовании и основал собственную аптеку. Десять лет спустя, в 1827 г. он объявил о разработке в своей лаборатории методов получения недавно открытых алкалоидов, таких как морфин, наркотин, хинин, цинхонин, эметин, стрихнин, бруцин, пиперин и других. Вскоре Мерк перенес производство алкалоидов и других препаратов в особые цехи на окраине Дармштадта. Фирма «E. Merck» существует до сих пор, а на ее предприятиях выпускаются лекарственные препараты и реактивы высокой степени очистки.

Другим выросшим из аптечной лаборатории промышленным предприятием является завод Риделя, который в 1814 г. приобрел в Берлине аптеку, а в 1827 г. в своей аптечной лаборатории организовал производство хинина. Уже через 15 лет в списке выпускаемых фирмой «J. D. Riedel» препаратов значилось 570 наименований.

Эрнст Фредерик Шеринг (1824-1889), в 1851 г. приобрел в Берлине аптеку, также был основателем фармацевтической фабрики, известной под именем «Е. Schering», в 1929 г. в цехах фабрики работало 6700 человек.

Широко известна фирма «Вауег». В 1834 г. ее основал аптекарь Карл Фредерик Вильгельм Леверкус. Сначала это был скромный цех по выпуску ультрамариновой краски. В 1862 г. Леверкус перенес фабрику в пригород, названный впоследствии его именем, и организовал там производство ализарина. В год смерти владельца (1890) фабрика уже занималась выпуском красителей, технология которых была освоена Фредериком Байером в 1863 г. Впоследствии фабрика стала одним из известных поставщиков лекарственных препаратов на мировой рынок. Пример этой фабрики являлся типичным случаем для того времени. Дело в том, что во второй половине XIX в. параллельно с образованием промышленных фармацевтических производств на базе аптек фармацевтические предприятия стали возникать при фабриках анилиновых красителей, использующих отходы и полуфабрикаты. Этот факт явился поворотным моментом в развитии молодой фармацевтической промышленности. Теперь уже и такие большие предприятия, выпускающие анилиновые красители, как «Вауег», «MLV» (Meister, Lucius und Bruning), наряду с другими немецкими фирмами начали массовый выпуск лекарственной продукции. Таким предприятиям требовались современная аппаратура, многочисленные и квалифицированные кадры специалистов, а также разнообразный ассортимент сырья и полуфабрикатов. Опираясь на последние достижения в области технологии красителей, эти заводы начали выпуск таких лекарственных препаратов, как антипирин, антифебрин, фенацетин, салол, уретан, а затем аспирин (1899), которые завоевали большую популярность. Вскоре фирма «Вауег» стала одним из самых известных поставщиков лекарственных препаратов на мировом рынке.

Подобная эволюция наблюдалась в швейцарской фармацевтической промышленности, которая была сконцентрирована вокруг Базеля. Швейцарские фирмы специализировались на выпуске фармацевтической продукции высокой степени чистоты, однако их продукция столкнулась с сильной конкуренцией германских фирм, которые переживали время бурного роста. Особенно сильное влияние на развитие германской фармацевтической промышленности оказали удачные войны Пруссии против Австрии (1866) и Франции (1870-1871). Весьма сильным стимулом к развитию промышленности синтетических веществ был закон о патентах (1877), чрезвычайно затруднивший конкуренцию иностранных предприятий с германскими заводами, особенно благодаря введению «патентованных названий». Германский закон сохранял за заявителем исключительное право пользоваться придуманным им названием, хотя бы тот же препарат производился и другими заводами. В результате, например, в самой Германии «аспирин» (патентованное наименование) продавался в 24 раза дороже, чем неотличимая от него ацетилсалициловая кислота. Тиокол стоил в 10–15 раз дороже, чем сульфогваяколовый калий.

До Первой мировой войны Германия занимала первое место в мировой фармацевтической промышленности, давая к началу войны около 20% мирового производства медикаментов. Занимая по многим производствам монопольное положение, Германия стала главным поставщиком медикаментов на мировой рынок и, в частности, в Россию. В этот период Россия импортировала из Германии лекарственных препаратов на 60 млн марок.

Мировая империалистическая война и блокада, утрата Германией лидируещего положения на мировом фармацевтическом рынке вызвали острый недостаток лекарств почти во всех странах, усилившийся вследствие массового потребления медикаментов во время войны. Это дало толчок к созданию и развитию собственной фармацевтической промышленности во многих странах. В итоге ситуация в мире, связанная с производством лекарственных средств, коренным образом изменилась. Центр фармацевтической промышленности, как и всей химической промышленности, из Германии переместился в США.

Американская фармацевтическая промышленность является порождением войн и ведет отсчет своей истории со времен Войны за независимость Соединенных Штатов Америки в 1775–1783 гг. Наиболее интенсивно фармацевтическая промышленность начала развиваться в период Гражданской войны (1861-1865), а полностью эта страна стала независимой от поставок из Европы и заняла доминирующее положение в мире по выпуску медикаментов в период Первой мировой войны (1914-1918).

Из истории фармации известно, что в 1778 г. в штате Филадельфия аптекарь А. Крэги основал лабораторию, на базе которой было развернуто приготовление лекарств для военных госпиталей и сражающейся армии. Впоследствии производство превратилось в первый фармацевтический завод. Во время Войны за независимость в Филадельфии выросли еще несколько таких же частных заводов. С этого времени Филадельфия стала основным регионом США, в котором была сосредоточена фармацевтическая индустрия.

Во время Гражданской войны американская фармацевтическая промышленность находилась под сильным влиянием Германии. В большинстве случаев фирмы имели совместный германо-американский капитал, и с этого момента проявилась тенденция инвестирования фармацевтической промышленности на территории США. В результате через некоторое время ряд германских фирм, таких как «Merck & Сотр.», которая владела рядом крупных заводов, выпускающих продукцию на территории США, стали американскими. Однако производство большинства препаратов по-прежнему регламентировалось германскими патентами, персонал заводов набирался из немцев, и во многих случаях специалисты проходили обучение на германских заводах.

Последующее присоединение США к антигерманской коалиции в 1917 г. освободило американскую фармацевтическую промышленность от этой зависимости, что стало в свою очередь стимулом в развитии различных направлений органического синтеза. Примером такого развития фармацевтической промышленности могут служить следующие цифры: в 1905 г. производство американских препаратов выражалось суммой в 51 млн долларов, а в 1929 г. – 325 млн долларов.

Особенно большое значение для дальнейшего развития фармацевтической промышленности имел тот факт, что в 30-х гг. большинство фармацевтических фирм, таких как «Parke, Davis & Сотр.», «Merck & Сотр.», «Eli Lilly & Сотр.», основали солидные центры, в которых были развернуты широкие исследования в области новейших лекарств. Например, фирма «Eli Lilly», основанная в 1876 г., имела небольшую лабораторию, которая не удовлетворяла ее запросы. Вскоре начался ее рост, который продолжается по сей день. Фирма имеет 36 филиалов за рубежом. Среди них 15 фабрик в 13 странах и большой научно-исследовательский центр в Англии. Фирма представлена в 145 странах, где работает около 20 тысяч квалифицированных сотрудников. Только в научных исследованиях занято 2 тысячи человек, а расходы на научные исследования ежегодно составляют 200 млн долларов.

Фирма «Шеринг» в настоящее время является крупной международной фармацевтической компанией с годовым объемом продаж более 4 млрд долларов.

В конце 40-х гг. фирма «Шеринг» представила на мировой рынок фармацевтическую продукцию собственной разработки. Став впоследствии независимой от государства, компания продолжала курс на научные исследования. В 1971 г. после слияния с фирмой «Плау», выпускавшей медицинские товары и косметику, получила название «Шеринг-Плау» («Schering-Plough»). Фирме принадлежит более 20 заводов в Европе, Канаде, Латинской Америке и Азии, а также научно-исследовательские подразделения в США, Франции, Японии и Италии. Около 21 тысячи служащих работают в отделениях и представительствах компании более чем в 125 странах мира, из них 2600 человек заняты в исследованиях и разработках. Компания увеличивает свой бюджет на исследования и разработки в среднем на 1–5% ежегодно, и в 1993 г. он составил более 521 млн долларов.

В середине 50-х гг. учеными «Шеринг-Плау» было совершено революционное открытие – впервые были синтезированы кортикостероиды преднизон и преднизолон. В настоящее время компания выпускает наиболее активные из известных кортикостероидов – целестон и дипроспан. Открытие кортикостероидов во многом предопределило те приоритетные направления, которые были разработаны компанией «Шеринг-Плау» до сих пор. Это в первую очередь противоаллергические и противоастматические средства (кларитрин), антибиотические препараты (грамицидин, нетромицин).

В 1978 г. было начато плодотворное сотрудничество компании с лабораториями, специализирующимися в области биотехнологии. Результатом этого сотрудничества явились разработка и промышленное производство целой серии биотехнологических препаратов, в том числе интропа А (рекомбинантного интерферона бета-26) и лейкомакса (гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора). Интерферон А применяется для лечения целого ряда онкологических и гематологических заболеваний, а также вирусного гепатита и других вирусных инфекций.

В настоящее время фирма «Шеринг-Плау» аккредитована в России и имеет представительства в Москве и других городах.

Не утратила своих позиций и фирма «Байер». Сейчас фирма поставляет на мировой рынок свыше 1200 лекарственных форм рецептурных и отпускаемых без рецепта врача препаратов, препаратов для больниц, диагностических и биохимических средств. Из них 20 препаратов были созданы и внедрены только за последние 10 лет. Фирма осуществляет свою деятельность более чем в 150 странах мира. В 1978 г. было открыто представительство фирмы «Байер» в Москве, а затем и региональные представительства в Санкт-Петербурге, Казани, Минске, Екатеринбурге и Новосибирске. Помимо этого «Байер АГ» учредил в Москве акционерное общество «АО Байер».

«Байер АГ» располагает собственными крупными исследовательскими центрами в Германии, США, Японии. В 1994 г. из 125 тысяч сотрудников фирмы около 12 тысяч было занято в сфере исследований и разработок. Особое значение концерн придает развитию генной инженерии как ключевой технологии будущего. В 1993 г. фирма «Байер» выпустила на рынок препарат для лечения гемофилии, изготовленный генно-инженерным способом – когенат (фактор VIII). Программа исследовательских работ фирмы охватывает почти все области, важные для терапии инфекционных болезней, кардиологию, пульмонологию, неврологию, хирургию, урологию, гинекологию эндокринологию, паразитологию. Фирма «Байер» – создатель самого известного в мире анальгетика, продолжает выпуск и совершенствование препаратов аспирина (год создания 1899-й) – «золотого стандарта» группы нестероидных противовоспалительных средств. Среди них: Аспирин+С, Алка-Зельтцер, Аспирин-Директ, инъекционная форма аспирина – Аспизол, микрокапсулированный аспирин – Колфарит и др. Новым направлением научных исследований стала разработка перорального противодиабетического препарата глюкобай (акарбоза), действующего по принципу конкурентного ингибирования альфа-глюкозидаз тонкой кишки.

Получила свое дальнейшее развитие и фирма «Мерк», но уже на американской территории. В 1887 г. один из членов семьи переехал в США и основал свою собственную американскую фирму «Мерк». В 1917 г. немецкая и американская компании разделились и стали совершенно независимыми. За 100 лет своего существования американской фирмой «Merck» были созданы десятки принципиально новых лекарственных препаратов и вакцин, построены заводы в 18 странах мира, открыты научные лаборатории – в 7 странах, представительства фирмы существуют практически по всему миру. На сегодняшний день в корпорации трудятся около 47 ООО человек.

С историей компании «Мерк» связано создание ряда лекарственных препаратов, которые вошли в медицинскую практику так давно, что без них невозможно себе представить сегодняшнюю фармацию и медицину. В 40-х гг. в лабораториях «Мерк» были синтезированы витамины В6 и В12, отработана технология пенициллина; и при участии докторов Т. Сельмана и З. А. Ваксман создан стрептомицин, впервые был синтезирован кортизон, разработана лиофилизированная плазма крови для переливания в военно-полевых условиях. В 50-х гг. в компании «Мерк» был синтезирован гидрокортизон, а в число разработок тех лет вошли такие препараты, как диуретики: диурил и гидродиурил для лечения гипертонии, противовоспалительный препарат декадрон, когентин для лечения болезни Паркинсона, купримин для лечения болезни Вилсона, индоцид для лечения артритов, вакцины против краснухи и паротита. Совместно с Рокфеллеровским университетом был впервые осуществлен синтез фермента рибонуклеазы. В 70-х гг. список предлагаемых компанией «Мерк» препаратов пополнился такими лекарственными средствами, как MMR-II –первая комбинированная вакцина против кори, краснухи, паротита; синемат – препарат для лечения паркинсонизма (в России был известен под названием наком), нестероидные противовоспалительные препараты клирония и долобид, мефоксин – первый цефаминовый антибиотик; тимоптик – для лечения глаукомы. За последние десятилетия компания «Мерк» разработала сердечно-сосудистые препараты блокарден, ренитек и принивил, а также комбинированные средства коренитек и принизид; препараты, снижающие уровень холестерина – мевакор и зокор. На фармацевтический рынок этой компанией выпущены такие эффективные средства, как пепсидин (для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки), антибиотики нороксин и тиенам, препарат проскар для лечения аденомы предстательной железы и многое другое. Рождение и развитие новых фармацевтических фирм продолжается и по сей день.

До начала XIX в. все лекарственные и другие химические соединения готовили из растительного, животного и минерального сырья. Однако первая половина этого века ознаменовалась развитием синтетической органической химии, хотя еще в 1833 г. Берцелиус отрицал возможность получать органические вещества синтетическим путем, полагая, что только «жизненная сила» способна осуществить такой синтез. Позже несостоятельность и бесполезность этого утверждения стала очевидной.

Начало органической химии связано с именами Либиха, Велера, Дюма, Перкина, Кнорра и других ученых.

Юстус Либих (1803-1873). Им проведены исследования в области органической химии, которую он определил как химию сложных радикалов.

–создал методику элементарного органического анализа и является основоположником агрономической и физиологической химии,

– для фармации имело большое значение открытие Либихом хлоралгидрата и хлороформа в 1831 г,

–открыл уксусный альдегид (1835), получил миндальную кислоту,

–исследовал алкалоиды хинин, цинхонин, морфин и конин,

– предложил делить пищевые продукты на жиры, углеводы и белки.

– создал целый ряд оригинальных приборов для аналитических исследований (холодильник Либиха, печь Либиха и др.).

– создал школу, в которой сформировались многие прославленные химики: профессор Московского университета Н. Э. Лясковский, крупный химик-технолог и агрохимик П. А. Ильенков. В области химии взрывчатых веществ с Либихом сотрудничали Л. Н. Шишков и А. А. Фадее.

–Цианаты в то время считались неорганическими соединениями. Выпаривая водный раствор цианово-аммонийной соли, Велер в 1824 г. получил мочевину, известную до того исключительно как продукт обмена в животном организме, и это считается первым синтезом природного органического вещества из неорганического. Он исследовал мочевую и бензолгексакарбоновую кислоты и их производные, получил диэтилтеллур, гидрохинон.