Методические указания для студентов заочного отделения по дисциплине «история фармации»
жүктеу/скачать 0.78 Mb.
|
- Бұл бет үшін навигация:
- Возникновение бактериологии и развитие химиотерапии
- Создание новых лекарственных средств в XX веке. Международное сотрудничество в области здравоохранения и фармацевтическое образование в Западной Европе и США в XX-XXI вв.
- Разработка лекарственного препарата начинается
- Процесс поиска и разработки новых лекарств
- На первой стадии
- На третьей, самой продолжительной стадии
- Компания Страна Объем продаж, млрд долл. Объем НИОКР, млрд долл.
Герман Кольбе (1818-1884) Широко известны его работы по синтезу салициловой (1860), муравьиной (1861) и «бензолеиновой» (1861) кислот. В 1843 г. он показал возможность синтеза тетрахлорида, а в 1847 г. – пропионовой кислоты омылением этилцианида, открыв, таким образом, общий метод получения карбоновых кислот из спиртов через нитрилы. Синтез Кольбе салициловой кислоты и других ароматических оксикислот действием угольного ангидрида на феноляты щелочных металлов имел громадное значение для фармации в целом и для фармацевтической промышленности в частности. Кольбе был искусным экспериментатором и изобретателем лабораторной аппаратуры – он одним из первых применил обратный холодильник. Учеником Кольбе был русский химик В. Марковников. Жан Батист Дюма (1800-1884), Работы Дюма относятся преимущественно к органической химии. В 1827 г. он определил состав ацетона и ряда сложных эфиров. Совместно с П. Булле они пришли к выводу, что в эфире, винном спирте и этилене содержится радикал одного и того же состава – этерин. На этом основании Дюма выдвинул этеринную теорию, как одну из теорий радикалов. Синтез красителей. Начавшееся в конце XVIII в. во Франции и Англии производство светильного газа привело к подробному изучению продуктов перегонки каменного угля, дерева и нефти. В то время германский химик Август Вильгельм Гофман (1812-1892) находился в Великобритании и исследовал химические вещества, получаемые из каменноугольного дегтя (густой черной жидкости, образующейся при нагревании каменного угля без доступа воздуха). Ученый выделил из каменноугольной смолы анилин и хинолин. В 1843 г. он познакомился с разработанным Н. Н. Зининым способом получения анилина и с тех пор посвятил свои исследования синтезам красителей на его основе. Однажды Гофман в присутствии Уильяма Генри Перкина (18381907) начал рассуждать о возможности синтеза хинина – ценного лекарственного средства против малярии – из каменноугольного дегтя. Загоревшись этой идеей, Перкин сразу же принялся за дело. Хинин он, конечно, не синтезировал, но достиг большего. Через шесть месяцев его «анилиновый пурпур» (мовеин) стал самым модным красителем тканей, а связанный с ним период истории известен как «сиреневое десятилетие». Перкин стал первым промышленником, организовавшим выпуск этого синтетического красителя. Затем он разработал способ получения анилина из нитробензола, предложил способ синтеза ализарина из продуктов каменноугольного дегтя. В 1868 г. ученик Байера Карл Гребе (1841-1927) синтезировал другой важный природный краситель – ализарин, который прежде получали из корней марены. Эти и подобные им достижения заложили основы теории и технологии прикладной химии, благодаря успехам которой жизнь общества преобразилась значительным образом. Эти открытия породили новую отрасль индустрии – крупную химическую промышленность синтетических красителей. В медицине красители стали использовать для избирательного окрашивания тканей организма и микроорганизмов. Немедленно были начаты работы по поиску красителей, способных убивать микроорганизмы. Эти поиски привели к синтезу целого ряда химиотерапевтических средств.
Фредерик Сенгер (р. 1918, Англия) изучил структуру инсулина (1945). Эта работа послужила основой для синтетического получения инсулина и других гормонов. В 1954 г. американец Винант Дю-Виньо (1901-1978) получил гормон окситоцин – пептид, состоящий из восьми аминокислотных остатков. Карл Август Фолкерс (р. 1906) впервые выделил (совместно с Э. Симсом) в 1948 г. и детально исследовал витамин В12. Швейцарский химик-органик и биохимик, Тадеуш Рейхштейн (1897-1996) и Э. Л. Хестон (1898-1975) синтезировали витамин С. В 1933 г. Рейхштейн создал промышленный метод производства витамина С из сорбита. Кун выделил кристаллы витамина В2 (рибофлавина) из сыворотки молока и из белка яиц, затем синтезировал рибофлавин-5-фосфат. В 1936 г. он выделил витамин В6 (аденин) из дрожжей и предложил его элементарную, а затем и структурную формулы.
Бактерии впервые увидел и описал Антоний Левенгук (1632-1723), который овладел искусством шлифования стекол, изготовил линзы и с их помощью обнаружил animalculal vivae («живых зверьков») в дождевой воде, зубном налете, загнившем мясе и других предметах. К середине XIX столетия в медицине было накоплено множество фактов о роли микроорганизмов в возникновении заразных болезней человека, и прежде всего чумы. Назрела необходимость установления причин нагноения ран. Винодельческая промышленность Франции и других стран требовала решения ряда биотехнологических вопросов: выяснения причин спиртового, уксусного, молочного и других форм брожения. Историческая необходимость выдвинула своего гения, который решил эти вопросы, и им оказался Луи Пастер (1822-1895), французский химик и микробиолог, член Парижской академии наук. Пастер экспериментально доказал, что спиртовое брожение вызывается определенными видами микроорганизмов, а скисание вина связано с попаданием в виноградный сок посторонних видов, вызывающих уксуснокислое брожение. Своими исследованиями Пастер первый указал на истинную роль бактерий в природе как разрушителей всевозможных органических веществ. После изучения роли бактерий в молочнокислом, маслянокислом и уксусном брожении Пастер принялся за изучение брожения белковых веществ, т. е. за изучение гниения, и доказал, что гниение является следствием деятельности микробов. В то же время над проблемой госпитальной гангрены работал английский хирург Джозеф Листер (1828-1912). Его, как и других хирургов, поражало различие в течении заживления ран в зависимости от того, была ли повреждена кожа или нет. Под влиянием работ Пастера Листер пришел к заключению, что «если бы стало возможным лечить раны каким-нибудь веществом, безвредным для тканей человека, но губительным для микробов, попавших в рану, то гниение было бы предотвращено, несмотря на присутствие кислорода воздуха в ране». Листер узнал, что в г. Карлейле отвратительный запах сточной канализации уничтожают карболовой кислотой, и воспользовался этим веществом. С того времени хирургия стала пользоваться различными растворами карболовой кислоты для обработки ран. Госпитальный «антонов огонь» и рожистое воспаление постепенно исчезли. Уничтожая микробов карболовой кислотой, Листер старался избежать вредного действия ее на рану и на кожу. Он испробовал различные мази, металлические щиты, резину, пока не изобрел карболизированную марлю, предварительно смоченную разведенным раствором карболовой кислоты (первым антисептиком). В настоящее время класс антисептических средств достигает примерно 80 наименований: окислители, кислоты и щелочи, альдегиды, соли тяжелых металлов, фенолы, красители, антибактериальные препараты природного происхождения и т. д. В хирургии первоначальный метод Листера подвергся значительным усовершенствованиям. Антисептика в значительной степени была заменена асептикой, что привело к изготовлению стерильных лекарств и к изобретению приборов и аппаратов для стерильной фильтрации. Необходимость избавления от спор бактерий заставила Пастера и его сотрудников доводить нагревание до 140°С, и это привело к изобретению новых приборов в бактериологической технике. Шамберлен применил для этого паровой котел, в котором температура сжатого пара доводилась до 120°С и более. Автоклав Шамберлена сделался необходимым аппаратом бактериологической лаборатории, а также хирургических и акушерских отделений больниц. Благодаря стерилизации стали возможны парентеральные вливания. Гениальные идеи и открытия Пастера составили целую эпоху в биологии и медицине и нашли широкое практическое применение. Он явился основоположником микробиологии как фундаментальной науки и основателем французской школы микробиологов, которая оказала существенное влияние на развитие микробиологии в других странах, и в первую очередь – в России. Примерно в те же годы сформировалась и успешно работала немецкая школа микробиологов во главе с Робертом Кохом (1843-1910). Кох ввел в микробиологическую практику метод выделения чистых культур бактерий на питательных средах, впервые использовал анилиновые красители для окраски микробных клеток. В 1882 г. он выделил возбудителя туберкулеза (палочки Коха), а в 1883 г. – возбудителя холеры (вибрион Коха). С 1886 г. Кох проводит исследования, посвященные лечению и профилактике туберкулеза, им был получен первый противотуберкулезный препарат – туберкулин. В начале XX столетия произошло и другое важное событие в истории микробиологии, медицины и фармации – становление и развитие химиотерапии. В 1909 г. Пауль Эрлих применил при лечении сифилиса синтетическое соединение сальварсан. Химиотерапевтические идеи Эрлиха, соответствующие его иммунологическим воззрениям, получили свое выражение в концепции «большой стерилизующей терапии». Они заключались в создании химических соединений («волшебных пуль»), которые, избирательно фиксируясь на рецепторах микробной клетки, оказывают угнетающее действие только на нее, не затрагивая при этом клеток организма. Эрлихом было установлено губительное действие на трипаносомы ряда красителей, в частности трипанового красного, который не повреждал при этом клетки макроорганизма. Постепенно Эрлих стал вводить в молекулу красителей мышьяк, сурьму, ртуть и другие элементы. Эти работы привели его к открытию роли арсенобензолов как антиспирохетных веществ, а в 1909 г. им был получен препарат для лечения сифилиса, названный сальварсаном, или препаратом «606». Этот препарат уничтожал трипонемы в организме кроликов, не оказывая на животных токсического действия. Через несколько лет была получена стабильная и легкорастворимая форма сальварсана — неосальварсан. Синтез этих противосифилитических препаратов явился триумфом химиотерапии. После начала Второй мировой войны потребовались новые лечебные препараты, прежде всего для борьбы с гнойными раневыми инфекциями. Еще в 1928 г. шотландский микробиолог Александр Флеминг (1881 – 1955) обратил внимание на отсутствие роста стафилококков вокруг колоний зеленой плесени – гриба рода Penicillium. Флеминг на уровне своего времени изучил этот факт и предположил, что в этих «чистых» областях присутствует соединение с сильным антибактериальным действием, однако выделить это соединение оказалось непростым делом. Группе ученых под руководством английского биохимика-патолога (уроженца Австралии) Хоуарда Уолтера Флори (1898-1968) и английского биохимика (уроженца Германии) Эрнста Бориса Чейна (1906-1979) удалось выделить пенициллин и определить его строение. В период с 1942 по 1945 г. была разработана технология получения пенициллина с использованием культуры плесени, которая позволяла получать полтонны продукта в месяц. В 1958 г. химики научились «снимать» с готового пенициллина бензильную группу и присоединять взамен нее другие органические группы. Некоторые из этих полусинтетических веществ, не имеющих аналогов среди природных соединений, обладали более высокой антибактериальной активностью, чем сам пенициллин. Между сороковыми и пятидесятыми годами XX в. из различных видов микроорганизмов были выделены и другие антибиотики, в частности стрептомицин (Э. Ваксман, 1944). В начале 30-х годов был синтезирован противомалярийный препарат плазмохин, заменяющий естественный алкалоид хинин. В 1932 г. в Германии был синтезирован второй заменитель хинина – атебрин (акрихин). В настоящее время химиотерапевтические препараты являются одной из самых обширных групп лекарственных средств. Они включают антибиотики группы пенициллина, цефалоспоринов, тетрациклина, стрептомицина, левомицетина, сюда же входят аитибиотики-аминогликозиды, противогрибковые антибиотики. Значительную группу составляют сульфаниламиды, производные хиноксалина, 8-оксихинолина и 4-оксохинолина, противотуберкулезные, противомалярийные, противосифилитические, противоглистные препараты, средства для лечения трихомоноза, лейшманиоза, амебиоза и других протозойных инфекций. Особую группу составляют химиотерапевтические средства для лечения злокачественных новообразований.
Фармацевтическая промышленность представляет собой отрасль по разработке, производству и продвижению на рынок лицензируемых лекарственных препаратов и медикаментов. Эту отрасль отличает разнообразие форм законодательного и государственного регулирования в отношении патентирования, тестирования, обеспечения безопасности и эффективности производимых лекарств. Появление аптек относится к средним векам. Первая из них возникла в 754 году в Багдаде, и затем они быстро распространились в средневековых арабских странах и Европе. К XIX веку многие аптеки в Европе и Северной Америке превратились в крупные фармацевтические компании. Бóльшая часть нынешних фармацевтических компаний образовалась еще в конце XIX – начале XX века. В 1920–1930-х годах были открыты инсулин и пенициллин, ставшие важнейшими лекарствами, производимыми в массовых масштабах. В те годы наиболее развитой фармацевтической промышленностью обладали Швейцария, Германия и Италия. За ними следовали Великобритания, США, Бельгия и Голландия. К этому же времени относится разработка законодательства, регулирующего тестирование и процесс одобрения лекарств и требующего использования соответствующих брендов. Стало возможным законодательно отделять рецептурные и безрецептурные лекарства. В 1950-х годах шли систематические научные исследования, совершенствовались медицинские знания и технологический процесс производства. В этот период было разработано и получило массовое распространение большое число новых лекарств, включая кортизон, различные сердечные средства. В 1960-е годы появились транквилизаторы и психотропные препараты, такие как хлопромазин, халоперидол, диазепам, нашедшие исключительно широкое применение. Одновременно были сделаны попытки усилить государственное регулирование, ограничить финансовые связи фармацевтических компаний с врачами, выписывающими лекарства, что выразилось, в частности, в создании американской Администрации пищевых продуктов и лекарств (FDA). Выяснилось, например, что бесконтрольное использование одного из новых транквилизаторов (талидомида) беременными женщинами привело к рождению детей с различными уродствами. В 1964 году Международная медицинская ассоциация выпустила свою хельсинскую декларацию, устанавливающую стандарты для клинических исследований. Фармацевтические компании обязали доказывать эффективность новых лекарств в клинических условиях до запуска их в широкую продажу. 1970-е годы были периодом противораковых средств. С 1978 года Индия становится ведущим центром производства фармацевтической продукции без патентной защиты. До 1970-х годов фармацевтическая промышленность оставалась относительно малой по масштабам отраслью экономики. Именно с этого времени начинается период ее бурного роста. Большинство стран принимает жесткое патентное законодательство. К середине 1980-х годов малые биотехнологические компании в борьбе за выживание стали активно создавать альянсы и партнерства с крупными фармацевтическими корпорациями либо продавать им свои акции. Шел процесс укрупнения и консолидации самих фармацевтических компаний, крупнейшие из которых заняли доминирующее положение не только на национальных, но и на глобальном фармацевтическом рынке. В 1980-е годы ужесточилось законодательство в области безопасности и экологии, а новые лекарства, направленные на борьбу с ВИЧ-инфекциями и заболеваниями сердца, стали визитной карточкой десятилетия. 1990-е годы ознаменовались волной слияний и поглощений на фармацевтическом рынке и резким ростом контрактов с исследовательскими организациями на проведение клинических испытаний и базовых исследований и разработок. Существенно изменился процесс маркетинга. Интернет предоставил возможность прямых покупок медикаментов потребителями, а также исходных сырьевых материалов производителями лекарств, что изменило характер бизнеса. В США с принятием в 1997 году нового законодательства, либерализирующего требования к рискам, стала широко распространяться реклама лекарственных средств по радио и телевидению. Появилось новое поколение антидепрессантов, включая наиболее популярный Флюоксетин. Начали активно развиваться так называемая альтернативная медицина и производство пищевых добавок, которые усилили конкуренцию в фармацевтической промышленности. Одновременно фармацевтические компании стали объектом все возрастающей серьезной критики со стороны общественности за попытки «навязать» населению новые болезни и, соответственно, лекарства, направленные на «борьбу» с ними. Для лучшего понимания особенностей функционирования фармацевтической промышленности необходимо разобраться в ключевых понятиях, таких как открытие новых лекарственных препаратов и их разработка. Под открытием лекарственных препаратов понимается процесс, с помощью которого открываются или проектируются потенциальные лекарства. В прошлом бóльшая часть лекарств появлялась в процессе отделения (изоляции) активных ингредиентов от традиционных медикаментов или в результате случайных открытий. Современная биотехнология концентрируется на исследовании метаболических процессов, происходящих во время той или иной болезни или патогенных состояний, и использует молекулярную биологию и биохимию. Большая часть ранних стадий процесса открытия новых лекарств традиционно осуществляется университетами и исследовательскими организациями. Разработка лекарственного препарата начинается после того, как определены основные его составляющие. Объектами разработки являются поиск подходящей формулы и дозы, а также безопасность лекарственного средства. Исследования в этих областях обычно включают в себя in vitro и vivo, а также клинические испытания. Поскольку основные этапы разработки новых лекарств требуют значительных объемов инвестиций, этот процесс осуществляется крупными фармацевтическими компаниями. Большие транснациональные корпорации нередко осуществляют вертикальную интеграцию, работая одновременно в разных сегментах, начиная от поиска и разработки новых лекарств и кончая их производством, контролем качества, маркетингом, продажами и дистрибуцией. Более мелкие компании часто фокусируются на специфических аспектах фармацевтики, таких как разработка отдельных лекарственных компонентов или лекарственных формул. Процесс поиска и разработки новых лекарств является исключительно капиталоемким. Из всех исследуемых лекарственных ингредиентов только небольшая часть проходит этап одобрения государственными органами и получает разрешение на использование. Во всем мире в среднем лишь 25 новых лекарственных препаратов ежегодно получают разрешение на последующий их маркетинг. Такое разрешение можно получить только после огромных инвестиций в доклиническую разработку и клинические испытания, а также в текущий мониторинг безопасности лекарственных средств. Часть лекарств не может пройти эту процедуру и не обеспечивает возврата затраченных средств. Если принимать во внимание издержки на разработку таких лекарств, стоимость разработки одного успешного лекарственного средства (включая затраты на его маркетинг и дистрибуцию) может достигать 2 млрд долл. Подобные оценки достаточно условны, так как не учитывают издержки регулирования, государственные субсидии, налоговые льготы и федеральные исследовательские гранты. Поэтому реальные издержки вывода на рынок новых лекарств могут быть существенно выше. В США новые фармацевтические продукты проверяются на безопасность и эффективность Администрацией пищевых продуктов и лекарств. Этот процесс включает в себя предоставление большого объема доклинической информации о новом лекарстве, а также три стадии клинических испытаний. На первой стадии определяется степень токсичности лекарственного препарата с использованием групп здоровых волонтеров. На втором этапе отрабатываются фармакокинетика, способы применения и дозировка. На третьей, самой продолжительной стадии определяется эффективность воздействия лекарства на конкретных больных. Часто к этому добавляется четвертая, постмаркетинговая стадия, обеспечивающая безопасность лекарства и фиксирующая побочные эффекты.
В 2006 году общий объем мирового фармацевтического рынка оценивался в 640 млрд долл., из которых почти 50% приходилось на США. Фармацевтическая промышленность остается одной из самых прибыльных отраслей, с рентабельностью продаж на уровне 17%. Самым продаваемым в мире лекарством являются таблетки против холестерина Липитор компании Pfizer, годовой объем продаж которых составил в 2008 году 13 млрд долл., более чем вдвое превышая объем продаж ближайших конкурентов – Плавикса, сердечно-сосудистого средства компании Bristol-Myers Squibb, и антиастматического препарата Адвер компании GlaxoSmithKline. В табл. 1 приводятся данные по крупнейшим глобальным фармацевтическим и биотехнологическим компаниям. Все они составляют так называемую группу Big Pharma, к которой относятся компании с объемом продаж свыше 3 млрд долл. и затратами на НИОКР свыше 500 млн долл. Таблица 1. Крупнейшие глобальные фармацевтические компании в 2008 г.
Рассчитано по: Top 50 Pharmaceutical Companies Charts & Lists, Med Ad News, September 2008; IMS Health 2008, Top 15 Global Corporations. Любая фармацевтическая компания может обратиться в соответствующие государственные органы и получить патент на лекарство или процесс изготовления его с эксклюзивными правами сроком обычно на 20 лет. Однако это включает в себя очень жесткое тестирование, проверки и в среднем занимает 10–15 лет, после чего компания получает разрешение на маркетинг и продажу своего лекарства. Патентная защита позволяет собственнику патента возмещать затраты на научные исследования и разработки за счет высоких прибылей от реализации брендированных лекарств. После истечения сроков действия патента конкурирующими компаниями обычно разрабатываются так называемые лекарства-дженерики, разработка и процесс одобрения которых менее затратен и позволяет осуществлять продажу таких лекарств по более низким ценам. Часто компания-собственник брендированного лекарства начинает производить и соответствующие дженерики еще до момента окончания срока действия патента, с целью захвата этого рынка. Рынок в этой сфере отличается высокой интенсивностью слияний, поглощений и кооперации, в процессе которых используются взаимодополняющие возможности компаний. Небольшие фармацевтические фирмы могут обладать новыми лекарствами, но не иметь достаточных продажных и маркетинговых мощностей. Наоборот, у крупных корпораций часто имеются незагруженные мощности в этой сфере. Соответственно, те и другие ищут совместные возможности повышения капитализации за счет синергетического эффекта кооперации. Фармацевтические компании тратят обычно значительные средства на рекламу, маркетинг и лоббирование своей продукции. В США эти компании ежегодно затрачивают на цели продвижения лекарств на рынок около 20 млрд долл. Реклама осуществляется через медицинские журналы, а также по обычным медиаканалам. В некоторых странах, в том числе в США, разрешено обращать такую рекламу непосредственно к населению. Фармацевтические компании обычно нанимают специальный персонал для продвижения лекарств среди врачей и в медицинских учреждениях. В некоторых странах, прежде всего в США, компании используют лоббирование для оказания влияния на политиков. Маркетинг рецептурных лекарств в США регулируется специальным федеральным законом от 1987 года. жүктеу/скачать 0.78 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|