Модуль «фармацевт-токсиколог» учебно-методический комплекс
жүктеу/скачать 4.88 Mb.
|
| 3. Тезисы лекции
В настоящее время токсикологическая химия как учебная дисциплина включает два основных раздела: биохимический и аналитический. Биохимическая токсикология изучает токсикодинамику и токсикокинетику ксенобиотиков и их метаболитов: механизмы формирования токсического эффекта в системе токсикант-рецептор, скорости и механизмы поступления, распределения, биотрансформации, элиминации и экскреции токсикантов и их метаболитов. Токсикодинамика изучает механизмы формирования токсического эффекта на различных уровнях организации биосистемы - от молекулярного до организма в целом на этапах поступления, распределения, метаболизма (биотрансформации) и выведения токсичных веществ из организма. Токсикокинетика изучает кинетические закономерности этих процессов. Аналитическая токсикология разрабатывает методы анализа для определения токсикантов в разнообразных объектах. В классической токсикокинетике поведение токсичных веществ в организме рассматривается как движение между камерами, которые могут не иметь физиологических или анатомических аналогов. Камера представляет собой ограниченный в пространстве объем жидкости или ткани с одинаковой концентрацией токсиканта во всех точках ее пространства (рис. 1). В физиологической токсикокинетике организм рассматривается как набор уравнений массопереноса между отдельными органами и тканями. Между классическими и физиологическими моделями нет противоречий; напротив, они дополняют друг друга. Практическая цель токсикокинетики определяется в первую очередь количественной оценкой концентрации ксенобиотика в разных средах организма во времени. Эти данные необходимы при диагностике и лечении отравлений, а также при химико-токсикологических исследованиях и судебно-химическом анализе. Токсикокинетические характеристики ксенобиотика зависят от многих факторов: физических и химических свойств вещества, объема органов и тканей, скорости кровотока, проницаемости капилляров и клеточных мембран, рН биосред и характеристик распределения между кровью и тканями. Формализовать влияние этих факторов удается, используя математический аппарат, описывающий токсикокинетические закономерности. В основе изучения токсикокинетических параметров ксенобиотика лежит закон действующих масс для скорости. Простейшая токсикокинетическая модель ксенобиотика — это однокамерная (одночастевая) модель без всасывания. Такая модель соответствует, например, внутривенному введению токсиканта в кровь. Роль камеры, или части, в этой модели играет кровь (рис. 3). При проведении токсикокинетического исследования после внутривенной инъекции через определенные промежутки времени отбирают пробы и измеряют концентрацию ксенобиотика в плазме. Если при этом в полулогарифмических координатах lgC - t получается прямая линия, то кинетика ксенобиотика может быть описана однокамерной моделью и соответствует первому порядку (см. рис. 1). Двухкамерная (двухчастевая) модель демонстрирует распределение вещества между центральной и периферической камерами (рис. 4). При значительном увеличении дозы ксенобиотика скорость его распределения или элиминации может изменяться в соответствии с кинетикой насыщения. В этих случаях в токсикокинетических моделях насыщения используется уравнение Михаэлиса - Ментен, включающее два параметра (vmax и КМ): v = (vmax · Ссвоб) / (КМ + Ссвоб), где vmax — максимальная скорость распределения или элиминации; КМ — постоянная Михаэлиса, или концентрация ксенобиотика при скорости процесса, равной половине максимальной l/2vmax; Ссвоб — концентрация свободного (не связанного с белками или другими рецепторами) ксенобиотика. В физиологических токсикокинетических моделях константы скорости отражают реальные или гипотетические биологические процессы. Физиологические модели имеют ряд преимуществ: они могут описывать распределение ксенобиотиков к любому реальному органу и ткани во времени; позволяют установить влияние физиологических параметров на содержание ксенобиотика в тканях; доступно описывают сложные режимы дозирования и процессы насыщения при метаболизме и комплексообразовании. Структурная основа физиологической модели — это камера, которая является областью организма с одинаковой концентрацией ксенобиотика. Камера может быть специфической функциональной или анатомической частью органа, включающей отдельный кровеносный сосуд с окружающей его тканью. Камеры состоят из 3 тесно связанных подкамер: сосудистого пространства, которое снабжает камеру кровью; внутритканевого (интерстициального) пространства, где формируется клетка; внутриклеточного пространства (рис. 5). В качестве реальной физиологической модели может быть рассмотрена модель из 4 подкамер, являющихся жидкостными камерами организма (рис. 6). Поступив из капилляров в интерстиций, ксенобиотик перемещается по трем направлениям: к клетке, обратно в кровеносный капилляр и в лимфатическую систему. Получаемые из такой модели данные о скорости распределения ксенобиотика между жидкостными камерами организма могут быть использованы, например, при лечении гиперэлементозов и других заболеваний химической этиологии. жүктеу/скачать 4.88 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|