Схема 3.1 Оказалось, что образование аддукта (40

Оказалось, что образование аддукта (40) оказывается термодинамически довольно вероятным процессом в газовой фазе и особенно в метаноле (ΔH=-3.56; ΔG=7.23; ΔG_MeOH=-10.50 ккал/моль). Расчет термодинамики суммарной реакции по схеме (2.1) подтверждает ее осуществимость (ΔH=-4.18; ΔG=-3.68; ΔG_s=-0.76 ккал/моль). Известно, что при взаимодействии антрацена с ICl экспериментально наблюдается выделение I₂, который может образовываться на стадии распада промежуточного аддукта 40 через, например, переходное состояние (42) (Схема 3.2)

Учет стадии образования иода (схема 2.2) приводит к еще большей термодинамической выгодности образования хлорантрацена 41 через интермедиат 40 (ΔH=-17.25; ΔG=-27.05; ΔG_s =-9.19 ккал/моль). В целом, хлорирование антрацена двумя молями ICl (уравнение 13) оказывается согласно расчетам весьма термодинамически выгодным (ΔH=-20.81; ΔG= -19.82 ккал/моль) и при этом мало зависящим от полярности среды (ΔG_MeOH = -19.69 ккал/моль).

Расчет хлорирования фенантрена хлоридом иода через сходные стадии присоединения-отщепления предсказывает еще более высокую, чем у антрацена, термодинамическую вероятность этого маршрута реакции (ΔH=-21.88; ΔG=-20.53; ΔG_MeOH=-22.37 ккал/моль).

Суммируя полученные результаты можно заключить, что реакции иодирования высокодонорных полициклических аренов, в значительной мере контролируются термодинамическими факторами. При этом расчеты предсказывают, что хлорирование антрацена и фенантрена хлоридом иода с наибольшей вероятностью протекает через стадии электрофильного иодирования-дегидроиодирования, но не через промежуточные катион-радикальные интермедиаты. Напрашивается также аналогия между алкенами и антраценом (фенантреном) в отношении иодирования, поскольку и обычные алкены, как известно, не подвергаются прямому иодированию по причине термодинамической невыгодности.
4. Новые методы и реагенты электрофильного иодирования аренов
4.1 Генерирование электрофильного иода в нейтральных и слабокислотных средах. Протодеиодирование карбазола

Известно немного примеров прямого иодирования полициклических аренов и π-избыточных гетроциклов, в которых иодпроизводные указанных субстратов получаются с высокими выходами. Эти трудности во многом обусловлены обратимостью реакции иодирования (см. разд. 3). Очевидно, что проведение электрофильного иодирования в сильнокислотной среде (а именно так препаративно повышают электрофильность иода) должно в еще большей степени смещать равновесие в строну протодеиодирования. Так нами было показано, что 3-иодкарбазол в уксусной кислоте и присутствии 15-кратного мольного избытка H₂SO₄ при 20°С за 6 ч подвергается деиодированию c образованием ряда продуктов, главным из которых является 3,6-дииодкарбазол (45.5%), а также карбазол (3.0%), 1-иодкарбазол (9.8%), 3-иодкарбазол (22.9%), 1,6-дииодкарбазол (13.9%), 1,3,6-трииодкарбазол (2.6%). В отсутствии H₂SO₄ перегруппировки не происходят, даже при длительном нагревании (10 ч) реакционной массы в АсОН (80°С).

Мы исследовали возможность генерирования электрофильного иода в нейтральной (MeCN) и слабокислотной средах (MeCN-АсОН) из ICl и солей, катионы которых способны в той или иной степени связывать Cl^- и выводить из зоны реакции - трифторацетат серебра в ацетонитриле и ацетаты свинца и натрия в ацетонитриле, содержащем 14 % об. уксусной кислоты.

ICl + MetX → I⁺X^- + MetCl (14)

XMet = CF₃СOOAg, CH₃COONa, (CH₃COO)₂Pb

При смешении компонентов образовывались растворы темно-коричневого цвета с максимумами поглощения в области 459 нм. Известно, что в этой области спектра в серной кислоте поглощает такая форма электрофильного иода, как I₃⁺, образование которого, наряду с ацилгипоиодитами вполне ожидаемо (см. раздел 3):

ICl + CF₃СООAg → CF₃СООI + AgCl↓

CF₃СООI → CF₃СОО· + I·

I· + I· → I₂

I₂ + CF₃СООI → I₃⁺ + CF₃COO^-

Мы показали, что карбазол (9) успешно иодировался всеми тремя реагентами

Однако наиболее эффективным и селективным оказался CF₃COOAg-ICl: двукратный избыток реагента за 1 час обеспечивал 82% препаративный выход 3-иодкарбазола, а 4-х кратный избыток – 98% выход 3,6-дииодкарбазола (табл. 4.1).

Реагент CF₃COOAg-ICl легко реагирует с антраценом, давая 9-иодантрацен, но основным продуктом оказался - 9,10-антрахинон:

Полная конверсия субстрата наступала при использовании 4-кратного избытка реагента в течение 1ч; увеличение времени реакции до 4ч и снижение температуры до 0°С обеспечило почти количественный препаративный выход антрахинона. Таким образом, CF₃COOAg-ICl по отношению к антрацену проявил большую окислительную способность, чем иодирующую.

Единственными продуктами взаимодействия антрацена с CH₃СООNa/ICl и (CH₃COO)₂Pb/ICl оказалась смесь моно- и дихлоантраценов, что объясняться неполным связыванием Cl^- данными солями.
4.2 Электрофильное иодирование аренов в отсутствие растворителя
Современные тенденции развития органического синтеза требуют его соответствия критериям «Зеленой химии». Одним из важных условий такого соответствия является исключение или минимизация использования органических растворителей. Однако закономерности реакций иодирования органических соединений без растворителя и их препаративные возможности практически неизвестны. Опубликовано лишь три сообщения на данную тему, результаты одного из которых, как будет показано, не воспроизводятся.

Мы впервые исследовали закономерности реакций известных агентов электрофильного иодирования – I₂, I₂-фенилиодозодиацетат (ФИА), N-иодсукцинимид (NIS), ICl и алкиламмонийные соли R₄N⁺ICl₂^- в условиях механической активации без растворителя; активация проводилась, как правило, растиранием компонентов в агатовой ступке. В качестве субстратов были выбраны вещества, для которых известны результаты жидкофазного иодирования теми же реагентами.

Известно, что I₂ в растворах в отсутствие окислителей способен иодировать только высокоактивные ароматические соединения, такие как феноляты и некоторые анилины. В отсутствие растворителя в условиях механической активации активность I₂ не изменилась: фенол оказался инертен в данных условиях и только фенолят натрия иодировался с образованием 2,4,6-трииодфенола (76%). Иодирование анилина системой I₂ в присутствии силикагеля для создания твердой фазы оказалось более успешным и высокоселективным: за 10 мин образовывался только 4-иоданилин (70%). Бензол, алкилбензолы и дезактивированные арены оказались полностью инертными к иодированию элементным иодидом в отсутствие растворителя.

4.2.3 Исследование реакционной способности иода в присутствии окислителей без растворителя в условиях механической активации

Мы установили, что система I₂/ФИА без растворителя легко иодирует дурол, дифениловый эфир, дифенил, ацетанилид, флуорен, флуоренон и урацил.

При этом активность данного реагента в отсутствие растворителя выше, чем в растворах - реакции протекают быстрее и не требуют дополнительной активации сильными кислотами. Однако по отношению к дезактивированному п-нитротолуолу исследуемая система оказалась инертной, как это имеет место и в растворах.

Показано, что растирание иода, AgNO₃ и ряда ароматических субстратов приводит к эффективному иодированию активированных и умеренно дезактивированных аренов (табл. 4.2):

Однако взаимодействие I₂/AgNO₃ с высоко донорными аренами и гетероциклами (β-нафтол, галловая кислота и индол) в описываемых условиях протекает экзотермично с сильным осмолением реакционной массы. В случае анизола наблюдается побочное нитрование, однако введение в анизольное кольцо электроноакцепторов (Br, NO₂, COOH) обеспечивает образование только продуктов моноиодирования с хорошими выходами. Сильно дезактивированный субстрат - 2,4-динитроанизол оказался инертен в описанных превращениях.

В отсутствие растворителя NIS легко иодирует фенол, пиразол, диметилпиразол, ряд производных имидазола и 2-аминотиазол, но в реакциях с другими субстратами NIS оказался инертным. Однако каталитические добавки серной кислоты значительно активизировали NIS: дурол и дифенил легко иодировались с образованием соответствующих арилиодидов (75% и 65%) (табл. 4.3). Антрацен в описываемых условиях не иодировался, а медленно окислялся до антрахинона. Мы показали, что активацию NIS в отсутствие растворителя удобней проводить твердой п-толуолсульфокислотой (мольное соотношение NIS : р-TsOH 1:1). При этом значительно снижается побочное смолообразование, а эффективность иодирующей системы остается прежней. Без изменения остаются и обнаруженные ранее закономерности твердофазного процесса: антрацен не иодируется, а медленно окисляется, дифенил гладко иодируется до соответствующего иоддифенила; карбазол в описываемых условиях превращался в смесь иодпроизводных.

Выявлен единственный случай, когда системы NIS/p-TsOH (или H₂SO₄) без растворителя оказались менее активными, чем в растворах - нитротолуолы оказались инертными, хотя в жидкофазных кислотных средах их иодирование с помощью NIS протекает успешно.

Оказалось, также что NIS очень легко практически с количественным выходом иодирует дибензоилметан до дибензоилиодметана, что является первым примером иодирования β-дикетонов в твердой фазе.

Бензилтетраметиламмоний дихлориодат PhCH₂Me₃N⁺ICl₂^- (реагент Каджигаеши) (43а) был предложен в качестве иодирующего агента еще в 1988 г., он оказался эффективным по отношению к активированным аренам – алкилбензолы, эфиры фенолов и анилины при инициировании реакции основаниями или ZnCl₂. Более удобными, дешевыми и универсальными представляются соли R₃N⁺ICl₂^- [R=Me (43б), Et (43в)], однако сведения об их иодирующей активности и препаративных возможностях чрезвычайно ограничены и противоречивы.

Так, в работе Hajipour et al, J.Org.Chem., 2002,67,8622 сообщалось, что соль 43б способна иодировать широкий круг активированных и дезактивированных аренов при растирании с субстратами в течение 10-30 мин. Мы неоднократно и безуспешно пытались воспроизвести эти эксперименты. Выяснилось, что соль 43б полностью инертна по отношению к дезактивированным аренам (нитробензол, нитротолуол) и способна иодировать активированный анизол лишь в присутствии добавок ZnCl₂ с низкой конверсией и выходом 4-иоданизола всего 16%. Таким образом, в отсутствие растворителя соль 43б не является иодирующим агентом. Исключением выступают результаты по иодированию антипирина (см. раздел 3.3).

С целью объяснения низкой активности соли 43б и определения реакционной способности комплексных солей 43а-в в реакциях электрофильного иодирования мы изучили их строение и параметры реакционной способности методом функционала плотности B3LYP/6-311G* в газовой фазе и в метаноле. Расчеты показали, что по зарядовым и орбитальным критериям соли 43а-в должны обладать меньшей собственной электрофильной активностью, чем ICl, а прямое иодирование ими бензола термодинамически невыгодно, например:

∆H = 14.83; ∆G= 6.36; ∆G_MeOH= 20.02 ккал/моль

Для оценки гипотетической возможности генерирования из солей 43а-в иных иодирующих частиц мы вычислили термодинамические параметры реакций (15-17). В реакции 15 генерируется малоактивный ICl₂^-, а в реакциях 16, 17 - активные ICl и метилгипоиодит.

Согласно вычислениям, обе реакции диссоциации 15, 16 эндотермичны в неполярной среде, хотя диссоциация по реакции 16 заметно преобладает (~20 ккал/моль против 65 ккал/моль). Увеличение полярности среды мало влияет на характеристики реакции 16, но реакция 15 по понятным причинам становится экзотермичной (~ -7 ккал/моль). Реакция же 17 оказывается термодинамически невероятной во всех средах (30-40 ккал/моль).

Таким образом, в нейтральных средах соли 43а-в не могут быть активней хлорида иода, что объясняет наши экспериментальные результаты их иодирующей способности, которые в корне противоречат опубликованным ранее данным.

Тем не менее, мы нашли, что электрофильная активность соединения (43б) резко возрастает в растворах серной кислоты, а добавки к этим растворам стехиометрических количеств Ag₂SO₄ обеспечивают уже суперэлектрофильную активность Me₄N⁺ICl^-: нитробензол иодируется при 20°С за 15 мин до 3-иоднитробензола (90%) (табл. 4.4).