Программа профилактики фолат-зависимых врожденных пороков развития в Московской области

Московская региональная целевая программа «Разработка и внедрение в практическое здравоохранение области мероприятий, обеспечивающих профилактику врожденных пороков развития у детей» была представлена следующими уровнями:

1. 
   Организационный: для руководителей и специалистов здравоохранения территорий Московской области;
   
2. 
   Методический: для врачей перинатальных дисциплин (акушеров – гинекологов, педиатров, других специалистов);
   
3. 
   Информационно – просветительский: для населения региона;
   
4. 
   Аналитический: для оценки методического и информационно – просветительского блоков программы (постнатальное анкетирование);
   
5. 
   Контролирующий: для оценки динамики ФЗ ВПР, как критерия эффективности программы (пренатальная диагностика ФЗ ВПР, региональный регистр детей/плодов с ФЗ ВПР);
   

Таблица 8.

Перечень мероприятий целевой программы «Разработка и внедрение в практическое здравоохранение области мероприятий, обеспечивающих профилактику врожденных пороков развития у детей»

Мероприятия	Вид и количество материалов	Уровень внедрения	Год разработки/ внедрения
Информационно-методические материалы для врачей Информационные листы для женщин Рекламные плакаты для населения Приобретение ФК Распределение ФК для выдачи женщинам Тренинговые семинары с врачами по программе	5 000 экземпляров 50 000 экземпляров по 5000 экземпляров 2 вида 50000 упаковок 50000 упаковок 10 семинаров	Территориальные женские консультации, детские поликлиники и аптеки Территориальные женские консультации Территориальные женские консультации МГО МОНИИАГ Территориальные женские консультации Территориальные женские консультации	2000/2001 2000/2001 2000/2001 2000 с 2001 постоянно 2001

Прием препарата ФК в дозе 1 мг периконцепционно был рекомендован всем женщинам репродуктивного возраста в период не менее 1 – 2 месяцев до наступления и в первые 3 месяца беременности. В случае отягощенного соматического и репродуктивного анамнеза у женщины:

• 
  сахарный диабет и другие эндокринные болезни у матери, в т.ч. ожирение;
  
• 
  хронические заболевания с длительным приемом лекарств;
  
• 
  инфекционные и вирусные заболевания;
  
• 
  возраст родителей (возраст матери старше 35 лет), профессиональные вредности, курение матери и алкоголизм;
  
• 
  повторные спонтанные аборты и рождение мертвых плодов;
  
• 
  рождение детей с гипотрофией и преждевременные роды;
  
• 
  генетический риск мультифакториальных ВПР, в том числе повторного рождения с ВПР, -
  

Доза ФК 1 мг была сочтена адекватной для ежедневного приема с учетом стандартного режима питания жительниц региона, содержащего недостаточное количество природных фолат-содержащих продуктов (брокколи, шпината, др.) и оптимальной, в связи с наличием отечественного препарата с указанной дозировкой. При этом в выборе дозы ФК мы опирались на свидетельства проведенных в мире успешных профилактических программ с использованием подобных доз ФК (0,8 мг, Венгрия, 1998 год). Обеспечение женщин ФК из резерва целевой региональной закупки имело не только лечебно – превентивный характер. Прежде всего, такая процедура, как рекламная выдача препарата, способствовала пропаганде среди женщин репродуктивного возраста региона метода массовой профилактики, направленного на предупреждение рождения детей с пороками развития. Ценовая доступность отечественного препарата ФК при его гарантированном наличии в аптеках Московской области не представляла проблемы для продолжительного приема ФК в каждом индивидуальном случае.

В течение 2001 года (периода внедрения) информация о методе ежемесячно предоставлялась на постоянно действующих семинарах для врачей неонатологов, педиатров, главных специалистов по родовспоможению и детству территорий области при активной поддержке целевой программы региональным Министерством здравоохранения. Первые результаты ее внедрения были широко представлены на российских и международных научно – практических конференциях и симпозиумах, опубликованы в медицинской и популярной печати. Кроме того, активно использовались средства массовой информации (газеты, радио и телевидение), привлекая для продвижения программы профилактики фолат – зависимых ВПР у детей уважаемых в области лиц: известных врачей и руководителей учреждений здравоохранения. Данный механизм пропаганды знаний сегодня используется нашими коллегами в странах мира в публичных кампаниях по охране здоровья населения в различных его аспектах (Husler M., et al., 2002; Department of Health and Human Services, Prevention report, USA, 2004).

Организация региональной системы мониторинга и регистрации ВПР у детей и плодов, включающей алгоритм обязательного 2-х уровневого пренатального скрининга всех беременных региона на пороки развития у плода в качестве необходимого условия для полного учета ВПР, обеспечила возможность контролировать и оценить эффективность мероприятий первичной массовой профилактики ФЗ ВПР.

Для оценки эффективности профилактической программы был проведен комплексный анализ множества показателей, полученных в ходе применения массовых превентивных мероприятий в период с 2001 по 2005 годы.

В рамках настоящего исследования был проведен анализ данных постнатального анкетирования женщин в родовспомогательных учреждениях Московской области, проводимого среди жительниц региона безвыборочно (по предложению врача неонатолога) и добровольно (по желанию женщины) ежегодно в целях оценки эффективности информационного и методического аспектов программы первичной массовой профилактики ФЗ ВПР. За период исследования в МГО МОНИИАГ поступило и было обработано при помощи специально разработанной для исследования компьютерной программы 12255 постнатальных анкет.

Анализ информационного эффекта программы, проведенный по ответам, определяющим осведомленность женщин о профилактической роли ФК и удовлетворенность полученной информацией с указанием на ее источник, показал, что слышали о профилактическом значении периконцепционного лечения фолиевой кислотой 9177 женщин из 12255 опрошенных (74,9%). Были удовлетворены первично полученной информацией о ФК 6884 респондента, что составило 75% от числа информированных (9177), при этом считают важным рассказать окружающим о профилактической роли ФК для сохранения здоровья будущего ребенка 81% (7417) женщин. Подавляющее большинство респондентов получили знания о значении ФК для предупреждения ВПР у детей от врачей женских консультаций (80% за весь период анкетирования).

Период приема препарата ФК женщиной, отмечаемый в анкетах, позволял оценить методический аспект программы, поскольку одним из показателей, который должен был быть исследован в качестве критерия эффективности, является планированный прием ФК периконцепционно (в период, предшествующий зачатию и в период формирования органов и систем плода, 1 триместр беременности). Кроме того, по содержащимся в анкетах ответам родильниц, были изучены используемые женщинами дозы ФК.

Обобщенный суммарный показатель приема ФК в период, предшествующий зачатию и первый триместр беременности, составил 24,2% от всех женщин, кто был информирован о необходимости приема ФК (2223 из 9177). Кроме того, прием препарата с первых недель беременности осуществили 2093 женщины, что составило 17,07 % от числа заполнивших постнатальную анкету матерей (12255), и 22,8% от числа информированных (9177). На дозу ФК от 0,8 мг до 1 мг в день (в составе любых препаратов) указали в интервью 3658 женщин, на ежедневную дозу ФК более 1 мг – 5700, и дозу менее 1 мг – 1074 респондентов. Всего ежедневную дозу ФК 0,8 мг и более принимало подавляющее большинство из опрошенных женщин (89,7%).

Основным критерием для оценки эффективности целевой профилактической программы явилось изучение динамики частоты ФЗ ВПР в регионе. Для оценки достоверности различий частот ФЗ ВПР применялся непараметрический критерий согласия χ². Для оценки значимости наблюдаемых изменений частот ФЗ ВПР в динамике за период исследования была использована регрессионная модель линейного тренда Пуассона. Анализ суммарных данных по области за исследуемый период показал следующие показатели абсолютных значений и рассчитанных частот различных видов ФЗ ВПР в различных выборках (таблица 9).

Таблица 9.

Суммарные число и частота ДНТ (на 10000 рождений) у новорожденных (живо- и мертворожденных) и новорожденных с плодами в Московской области (2000 – 2005 г.г.).

Годы	н/р*	н/р*+плоды
2000	28 (6,44)	69 (15,87)
2001	29 (6,20)	55 (11,75)
2002	18 (3,58)	47 (9,34)
2003	14 (2,59)	35 (6,47)
2004	23 (4,01)	44 (7,52)
2005	11 (1,91)	34 (5,94)
2000-2005	123 (3,98)	284 (9,17)
Коэффициент линейного тренда частоты ДТН показателя «н/р*+плоды» В** = - 1,86, уровень значимости р=0,009

н/р*-новорожденные, В**-коэффициент линейного тренда

Из представленной таблицы видно, что за 6-летний период времени, включенный в настоящее исследование, в Московской области наблюдается снижение частоты ДНТ как в группе новорожденных (с 6,44 в 2000 году до 1,91 на 10 000 рождений в 2005 году), так и в общей группе новорожденных и плодов (с 15,87 на 10 000 рождений в 2000 году до 5,94 в 2005 году). Динамика частоты ДНТ и ее линейный тренд в выборке новорожденных (Линейный (н/р), а так же в выборке новорожденных и плодов (Линейный (н/р+ плоды) в области за исследуемый период представлены на рисунке 3, снижение носит статистически значимый характер.

Рис. 3. Динамика частоты ДНТ в Московской области за период 2000-2005 г.г.

За период наблюдения в Московской области отмечен линейный тренд снижения общей частоты врожденных пороков развития сердца и магистральных сосудов, выделенных для исследования в группу ФЗ ВПС (рисунок 4). Коэффициент линейного тренда для всех ФЗ ВПС в группе новорожденные и плоды (Линейный (н/р+плоды) составил - 0,5, с уровнем значимости р=0,003. Однако при исследовании динамики частоты таких ВПР из рассматриваемой группы, как тетрада Фалло, транспозиция магистральных сосудов, гипоплазия левых отделов сердца, коарктация аорты, достоверно значимого снижения за период времени, включенный в настоящее исследование, не отмечалось.

Рис. 4. Динамика частоты ФЗ ВПР сердца и сосудов в Московской области за период 2000-2005 г.г.

В связи с известными сообщениями в литературе о регистрации профилактического эффекта для дефектов межжелудочковой перегородки (ДМЖП) и дефектов межпредсердной перегородки (ДМПП) в виде снижения их частоты у детей вследствие применения ФК матерью в периконцепционный период (Botto L.D., et al., 2004; Jenkins K.J., et al., 2007), была рассмотрена отдельно динамика частоты данных видов ВПР. Абсолютные значения зарегистрированных случаев рождений с ДМЖП и с ДМПП и частоты данных ВПР по годам наблюдения представлены в таблицах 10-11. График на рисунке 5 иллюстрирует динамику частоты ДМЖП и ДМПП в Московской области за период с 2000 года по 2005 год.

Таблица 10.

Число рождений детей и плодов с ДМЖП и ДМПП в Московской области (2000 – 2005г.г.).

	ДМЖП	ДМЖП	ДМПП	ДМПП
Годы	н/р*	н/р*+плоды	н/р*	н/р*+плоды
2000	184	184	45	45
2001	170	170	43	43
2002	155	155	41	41
2003	121	123	40	41
2004	122	123	38	38
2005	128	128	32	33

н/р* - новорожденные

Таблица 11.

Частоты ДМЖП и ДМПП на 1000 новорожденных в Московской области за период с 2000 года по 2005 год.

	ДМЖП	ДМЖП	ДМПП	ДМПП
Годы	н/р*	н/р*+плоды	н/р*	н/р*+плоды
2000	4,23	4,23	1,03	1,03
2001	3,63	3,63	0,91	0,91
2002	3,08	3,08	0,81	0,81
2003	2,23	2,27	0,73	0,75
2004	2,13	2,26	0,66	0,66
2005	2,23	2,23	0,55	0,57
	В** = – 0,43 (р=0,004)		В** = – 0,08 (р < 0,001)

н/р* - новорожденные, В**- коэффициент линейного тренда

Таким образом, за исследуемый период значимое снижение частоты ФЗ ВПС в регионе отмечается как в группе новорожденных, так и в общей группе новорожденных и плодов за счет ДМЖП (с коэффициентом линейного тренда В = – 0,43 при уровне значимости р=0,004) и ДМПП (с коэффициентом линейного тренда В = – 0,08 при уровне значимости р < 0,001).

Рис. 5. Динамика частоты ДМЖП и ДМПП в Московской области за период 2000-2005 г.г.

При изучении динамики суммарной частоты всей группы ЧЛА (Q35, Q36, Q37), рассматриваемых в нашем исследовании, значимых различий в их колебании за период исследования не выявлено. При этом выявлена достоверно значимая динамика снижения в общей группе новорожденных и плодов частоты таких аномалий, как расщелина губы с/без расщелины неба (Q36, Q37) с коэффициентом линейного тренда (Линейный (н/р+плоды), равным – 1,0 при уровне значимости р=0,03. Данные приведены в таблице 12 и представлены на рисунке 6.

Таблица 12.

Частота расщелин губы с/без неба в Московской области на 10000 рождений за период с 2000 по 2005 г.г.

Годы	н/р*	н/р*+плоды
2000	11,27	11,27
2001	7,91	7,91
2002	6,76	6,76
2003	7,21	7,21
2004	6,82	7,17
2005	4,02	4,72
B** = -1,0 p = 0,03

Рис. 6. Динамика частоты расщелин губы с/без расщелины неба в Московской области за период с 2000 по 2005 г.г.

При сравнительной оценке динамики частот редукционных пороков конечностей, пороков мочевыделительной системы и множественных пороков развития, достоверного их снижения за исследуемый период не выявлено.

Дополнительными факторами, подтверждающим эффективность проводимой профилактической программы на популяционном уровне, являются ряд показателей пренатального ультразвукового обследования беременных региона на ВПР у плода.

В таблице 13 приведены данные по пропорции ФЗ ВПР, выявленных пренатально ультразвуковым методом, среди всех пренатально диагностированных (ПД) в Московской области ВПР по годам за период с 2000 по 2005 г.г.

Таблица 13.

Доля пренатально выявленных ФЗ ВПР в структуре всех ВПР, выявленных при ультразвуковом обследовании беременных в Московской области (2000 – 2005 г.г.).

Показатели	2000	2001	2002	2003	2004	2005
Все ФЗ ВПР	509	484	480	380	452	411
ПД* ФЗ ВПР	90	107	106	101	110	123
Все ПД* ВПР	138	172	226	314	380	389
Доля (%) ПД* ФЗ ВПР во всех ПД* ВПР	65,2%	62,2%	46,9%	32,16%	28,9%	31,6%
B** = - 8,1 p = 0,01
ПД* ВПР на 10 000 рождений	31,75 n=43461	36,75 n=46802	44,92 n=50302	58,03 n=54101	66,44 n=57192	68,02 n=57188
B** = 8,1 p < 0,001

n = число зарегистрированных новорожденных

ПД* – пренатально диагностированные, В**- коэффициент линейного тренда

По представленным в таблице данным в период с 2000 по 2005 г.г. в Московской области отмечено уменьшение доли пренатально диагностированных ФЗ ВПР в структуре всех ВПР, выявленных при ультразвуковом скрининге беременных: с 65,2% в 2000 году до 31,6% в 2005 году. При этом суммарная выявляемость различных ВПР в регионе пренатально при ультразвуковом скрининге беременных за тот же период увеличилась с 31,75 на 10 000 рождений в 2000 году до 68,02 в 2005 году.

При статистическом анализе динамики данных показателей выявлено статистически значимое повышение уровня пренатальной диагностики ВПР в Московской области за исследуемый период с коэффициентом линейного тренда В=8,1 при р<0,001. При этом отмечалось статистически достоверное снижение доли ФЗ ВПР среди всех пренатально выявленных ВПР (В= -8,1 при р=0,01) за тот же период времени. Динамика показателей пренатальной диагностики всех ВПР и ФЗ ВПР по годам представлена на рисунке 7.

Рис. 7. Соотношение динамики частоты пренатально выявленных ВПР у плода на 10 000 рождений в Московской области и динамики доли ФЗ ВПР среди всех диагностированных при УЗИ ВПР по годам исследования (2000-2005 г.г.).

Поскольку ФЗ ВПР являются эхопозитивными пороками у плода при пренатальном обследовании беременной ультразвуковым методом, снижение их доли среди всех выявленных при УЗИ ВПР на фоне повышения общего уровня пренатальной диагностики ВПР в Московской области за период 2000 – 2005 г.г. является дополнительным свидетельством объективного снижения частоты ФЗ ВПР в регионе с 2001 года вследствие проводимых первичных профилактических мероприятий.

Таким образом, программа в регионе имела высокий уровень информированности как суммарно, так и по годам, вошедшим в анализируемый временной период. Так, почти 3/4 женщин, ответивших на вопросы анкеты, указали на то, что были информированы о роли ФК и такая же пропорция (75%) женщин отметила удовлетворенность полученной информацией. Суммарный показатель приема ФК в период, предшествующий зачатию и первый триместр беременности, составил 24,2%, кроме того, прием препарата с первых недель беременности осуществило 17,07 % от числа заполнивших постнатальную анкету матерей, и 22,8% от числа информированных о роли ФК женщин.

При анализе динамических показателей в распространенности групп и отдельных видов ФЗ ВПР среди объединенной выборки новорожденных и плодов, выявлено значимое снижение отдельных форм ФЗ ВПР, что можно рассматривать как положительный эффект программы. Так, за период действия в Московской области программы первичной массовой профилактики ФЗ ВПР, зарегистрированы линейные тренды в снижении частоты таких пороков, как ДНТ, ВПС (ДМЖП, ДМПП), расщелины губы с/без расщелин неба.