Руководство по диагностике, лечению и профилактике вирусного гепатита в в Кыргызской Республике Этапы оказания помощи

Ламивудин увеличивает длительность действия зидовудина и повышает его концентрацию в крови.

Ко-тримоксазол повышает концентрацию ламивудина в плазме крови на 44% за счет ингибирования его почечной экскреции.

Применение ламивудина в сочетании с зидовудином замедляет появление зидовудиноустойчивых штаммов ВИЧ у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию.

При одновременном применении ламивудина с диданозином, зальцитабином, пентамидином, сульфаниламидами, этанолом повышается риск развития панкреатита.

Дапсон, диданозин, изониазид, ставудин и зальцитабин повышают риск развития периферической нейропатии при сочетании с ламивудином.

Ламивудин применяется независимо от приема пищи (до, во время или после еды).

Строго соблюдать предписанный режим и схему лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозы.

Терапия ламивудином не предотвращает передачу другим людям ВИЧ и вируса гепатита В при половом контакте и через инфицированную кровь, поэтому необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности.

В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Регулярно посещать врача для клинического и лабораторного контроля.

Не принимать никаких других лекарственных препаратов без консультации с врачом.

Не употреблять алкогольные напитки во время лечения.

Проконсультироваться с врачом, если появляются любые новые жалобы или симптомы.
АДЕФОВИР

Адефовир является ациклическим аналогом нуклеотидов, активным в отношении человеческого вируса гепатита В (HBV).

Адефовир является ациклическим аналогом аденозина монофосфата. Адефовир фосфорилируется под действием клеточных киназ в активный метаболит, адефовира дифосфат. Адефовира дифосфат ингибирует ДНК-полимеразу вируса гепатита В (обратную транскриптазу) конкурируя с естественным субстратом дезоксиаденозина трифосфатом и вызывая обрыв цепи ДНК после его инкорпорации в вирусную ДНК.

Есть сообщения о случаях тяжелого обострения гепатита у пациентов, прекративших прием препаратов для лечения гепатита В, в том числе и после прекращения приема Адефовира. После прекращения приема Адефовира необходимо периодически проверять функцию печени. В некоторых случаях может быть оправдано возобновление лечения противогепатитными препаратами. В клинических испытаниях обострение гепатита (подъем АЛТ до уровня, превышающего верхнюю границу нормы в 10 раз, или еще выше) отмечалось приблизительно у 25% пациентов после окончания приема Адефовира. В большинстве случаев обострение развивалось в течение первых 12 недель после отмены препарата. Обострения гепатита наблюдались, главным образом, в тех случаях, когда не было HBeAg сероконверсии, и проявлялись в виде повышения уровня АЛТ в сыворотке в сочетании с возобновлением репликации вируса.

Нефротоксичность, проявляющаяся постепенным повышением креатинина и снижением фосфора в сыворотке крови, была фактором, ограничивающим применение Адефовира дипивоксила в значительно более высоких дозах у ВИЧ-инфицированных пациентов (60 и 120 мг в день) и у пациентов с хроническим гепатитом В (30 мг в день). При длительном приеме препарата (10 мг в день однократно) может проявляться нефротоксический эффект препарата. Риск нефротоксического действия возрастает у пациентов с нарушенной функцией почек и у пациентов, одновременно принимающих другие нефротоксические препараты, например, циклоспорин, такролимус, аминогликозиды, ванкомицин и нестероидные противовоспалительные препараты. Необходимо контролировать функцию почек у всех пациентов, особенно тщательно нужно следить за пациентами с заболеваниями почек в анамнезе и за пациентами с повышенным риском нарушения почечной функции. Пациентам с признаками почечной недостаточности присутствовавшими еще до начала лечения или появившимися во время приема препарата, может потребоваться корректировка дозы.

Перед началом лечения препаратом Адефовира всем пациентам необходимо предложить сделать анализ на антитела к ВИЧ. Применение препаратов для лечения гепатита В, обладающих противовирусной активностью в отношении ВИЧ (к таким препаратам относится и Адефовир), у пациентов с нераспознанной или нелеченной ВИЧ-инфекцией может привести к развитию лекарственной устойчивости вируса иммунодефицита человека.

Есть сообщения о случаях развития молочнокислого ацидоза и тяжелой гепатомегалии со стеатозом, в том числе с летальным исходом, при применении аналогов нуклеозидов в качестве монотерапии или в комбинации с антиретровирусными средствами. В большинстве случаев эти осложнения развивались у женщин. Факторами риска могут быть избыточный вес и длительное воздействие нуклеозидов. Особую осторожность следует соблюдать при назначении аналогов нуклеозидов пациентам, у которых есть факторы риска развития поражения печени. Лечение HEPSERA следует временно прекратить, если у пациента появляются клинические или лабораторные признаки молочнокислого ацидоза или явные признаки гепатотоксичности, которая может проявляться в виде гепатомегалии и стеатоза даже в отсутствие заметного повышения уровня трансаминаз.

Прием ибупрофена в дозе 800 мг три раза в день усиливал действие адефовира приблизительно на 23%. Клиническое значение данного усиления действия адефовира неизвестно.

Адефовир не вызывает угнетения ферментов цитохрома CYP450, однако нет данных о том, может ли адефовир индуцировать ферменты CYP450.

Нет данных о влиянии адефовира на концентрации циклоспорина и такролимуса.

Продолжительность лечения.

Неизвестна оптимальная продолжительность лечения препаратом Адефовир, а также связь между ответом на терапию и отдаленными результатами (в том числе развитие печеночно-клеточной карциномы или декомпенсированного цирроза печени).

Адекватных и хорошо контролируемых исследований действия препарата на беременных женщин не проводилось. Поскольку исследования репродуктивной функции животных не всегда позволяют предсказать результат воздействия препарата на человека, во время беременности использовать Адефовир следует только в случае крайней необходимости, после тщательного обсуждения возможного риска и пользы от его применения.

Неизвестно, проникает ли адефовир в женское молоко. Необходимо инструктировать матерей о прекращении грудного вскармливания, если они принимают Адефовир.

Безопасность и эффективность применения Адефовира у детей не изучена.

В клинических исследованиях не участвовало достаточное количество лиц старше 65 лет, поэтому нельзя установить, отличается ли ответ пожилых пациентов на препарат от ответа более молодых пациентов. В целом, следует соблюдать осторожность при назначении Адефовира лицам старшего возраста, поскольку у них чаще бывают нарушены функции почек или сердца вследствие сопутствующих заболеваний или приема других лекарств.

• 
  Нарушения общего самочувствия: астения, боли в животе, головные боли, лихорадка
  
• 
  Желудочно-кишечные нарушения: тошнота, рвота, диарея, метеоризм, печеночная недостаточность
  
• 
  Метаболические и трофические нарушения: повышение уровня АЛТ и АСТ, нарушение функции печени
  
• 
  Респираторные нарушения: усиление кашля, фарингит, синусит
  
• 
  Кожа: зуд, сыпь
  
• 
  Мочеполовая система: повышение креатинина, нарушение функции почек, почечная недостаточность.
  

Препарат следует принимать внутрь по 10 мг в день однократно, вне зависимости от приема пищи. Оптимальная продолжительность лечения неизвестна.

Выпускается в виде таблеток белого цвета, в каждой таблетке содержится 10 мг адефовира дипивоксила. Хранить в оригинальной упаковке при температуре 25°С, разрешаются колебания температуры от 15 до 30°С.

Интерфероны - биологически активные белки, которые синтезируются клеткой в процессе защитной реакции. Они секретируются во внеклеточную жидкость и через рецепторы действуют на другие клетки, повышая устойчивость к внутриклеточным микроорганизмам, в первую очередь - вирусам. По структуре и биологическим свойствам ИНФ подразделяются на три вида: альфа-ИНФ, бета-ИНФ и гамма-ИНФ. По способу получения выделяют лейкоцитарные, лимфобластоидные и рекомбинантные ИНФ.

В качестве противовирусных препаратов наиболее широко используются рекомбинантные альфа-ИНФ. Все они представляют собой рекомбинантную форму человеческого aльфа2-ИНФ, поэтому их фармакологическое действие сходно. В зависимости от содержания аминокислот выделяют aльфа2а-ИНФ и aльфа2b-ИНФ, которые существенно не отличаются по клинической эффективности и безопасности. В последние годы разработаны пегилированные ИНФ, получаемые путем присоединения к молекуле ИНФ полиэтиленгликоля. Пегилированные ИНФ обладают более длительным периодом полувыведения и лучшей клинической эффективностью.

Лейкоцитарные ИНФ в настоящее время практически не применяются в связи с недостаточной стабильностью состава, наличием в препарате других пептидов и медиаторов иммунной системы. Кроме того, невозможно полностью исключить риск контаминирования лейкоцитарных ИНФ вирусами, передающимися через кровь. Интраназальное применение лейкоцитарных ИНФ неоправданно в связи с отсутствием доказательств их эффективности при ОРВИ и гриппе.

Основной механизм противовирусного действия ИНФ заключается в подавлении синтеза вирусных белков. Рекомбинантные альфа-ИНФ обладают основными свойствами природных интерферонов человека. Они оказывает противовирусное действие, индуцируя в клетках состояние резистентности к вирусным инфекциям и модулируя ответную реакцию иммунной системы, направленную на нейтрализацию вирусов или уничтожение инфицированных ими клеток.

Альфа-ИНФ не обладают специфичностью и подавляют репликацию различных вирусов. Основное клиническое значение имеет активность в отношении вирусов гепатита В, С и D.

Являясь белками, интерфероны разрушаются в ЖКТ, поэтому применяются только парентерально. При в/м и п/к введении биодоступность составляет 80%, максимальная концентрация в крови достигается в среднем через 3,8 ч. Отмечены низкие концентрации ИНФ в секретах ДП, тканях глаза, ЦНС. Подвергаются быстрой инактивации в почках, в меньшей степени - в печени. Период полувыведения - 2–4 ч, при почечной недостаточности не изменяется. Фармакокинетика пег-ИНФ изучена несколько меньше. Максимальная концентрация в крови достигается в течение 15–44 ч, причем она в 10 раз выше, а площадь под фармакокинетической кривой в 50 раз больше, чем у обычного альфа-ИНФ. Период полувыведения - 40 ч.

Недостаточно изучена фармакокинетика оригинальной отечественной формы альфа-ИНФ в виде свечей для ректального введения. Отсутствие данных по биодоступности этой лекарственной формы, а также результатов рандомизированных клинических испытаний, не позволяют рекомендовать этот препарат как противовирусное средство.

Нежелательные реакции

НР на альфа-ИНФ являются дозозависимыми. Условно подразделяются на ранние, возникающие чаще на первой неделе лечения, и поздние, развивающиеся на 2–6-й неделе терапии.

Гриппоподобный синдром: лихорадка, миалгия, болезненность глазных яблок. Встречается практически у всех пациентов и обычно не требует отмены препарата. Меры профилактики: прием парацетамола перед введением альфа-ИНФ.

Хронический гепатит В.

Острый гепатит С.

Хронический гепатит С (иногда в сочетании с рибавирином).

Хронический гепатит D.

Пег-ИНФ

Хронический гепатит С.

Гиперчувствительность к препаратам ИНФ.

Психоз (на момент лечения или в анамнезе).

Тяжелая депрессия.

Нейтропения или тромбоцитопения.

Декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы.

Декомпенсированный цирроз печени.

Неконтролируемые судороги.

Трансплантация органов (кроме печени).

Беременность.

Цирроз печени (кроме пег-ИНФ).

Относительные

Аутоиммунные заболевания.

Неконтролируемый диабет.

Предупреждения

Беременность. При беременности альфа-ИНФ следует применять только в том случае, когда польза от лечения превышает возможный риск для плода. Хотя исследования на животных не дают указаний на тератогенность препарата, нельзя исключить возможность того, что его применение во время беременности может нанести вред плоду. Выявлена способность ИНФ вызывать аборты у животных (обезьяны). При лечении препаратами альфа-ИНФ рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

Кормление грудью. Адекватные исследования о безопасности отсутствуют. Нет данных о проникновении альфа-ИНФ в грудное молоко. Вопрос о прекращении кормления грудью или об отмене препарата должен решаться в зависимости от важности лечения для матери.

Педиатрия. Эффективность и безопасность интерферонов у детей окончательно не установлены. Альфа-ИНФ не рекомендуется назначать детям до 1 года. Пег-ИНФ у детей не применяются. При назначении альфа-ИНФ непосредственно перед родами или кесаревым сечением следует помнить о возможном токсическом действии на недоношенных детей.

Нарушение функции почек. У пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин необходимо уменьшение дозы альфа-ИНФ в 2 раза.

Лекарственные взаимодействия

Альфа-ИНФ ингибирует микросомальные ферменты печени (цитохром Р-450), поэтому может нарушать метаболизм многих препаратов (теофиллина и др.), повышая их концентрацию в крови. В связи с риском возникновения НР со стороны ЦНС следует с особой осторожностью применять одновременно с альфа-ИНФ алкоголь, наркотические, снотворные и седативные препараты. Альфа-ИНФ может усилить нейротоксическое, гематотоксическое или кардиотоксическое действие препаратов, применявшихся предварительно или одновременно с ним.

В зависимости от режима дозирования и индивидуальной чувствительности пациента альфа-ИНФ может оказывать действие на скорость реакции, влияя на выполнение определенных операций, например, вождение транспортных средств, работу с машинами и механизмами и т.д.

Не рекомендуется употреблять алкогольные напитки во время лечения.

Мужчины и женщины, получающие альфа-ИНФ, должны пользоваться надежными методами контрацепции.

Во время лечения необходимо информировать врача об изменениях самочувствия, появлении новых симптомов.
ПЕГИНТЕРФЕРОН-АЛЬФА 2А

Терапевтический класс АТХ

Иммуностимуляторы.

Связывается со специфическими рецепторами на клеточной мембране, запускает каскад белковых взаимодействий, ведущий к быстрой активизации генной транскрипции. Стимулирует гены, регулирующие многие биологические процессы: подавление репликации вируса в инфицированной клетке, подавление пролиферации клеток, иммуномодулирующий эффект. Стимулирует продукцию эффекторных протеинов: неоптерина, 2',5'-олигоаденилатсинтетазы.

Противовирусный, иммуномодулирующий.

Элиминация: Cl 94 мл/ч, при уремии снижается до 25—45%. Т1/2 – 80 ч.

Хронический гепатит С без цирроза или с компенсированным циррозом (класс А по шкале Чайлда-Пью) у взрослых (монотерапия или комбинация с рибавирином в качестве терапии первой линии).

Хронический гепатит В

-Подкожно: 180 мкг 1 раз в неделю, 48 нед, в область передней брюшной стенки или бедра. Если к концу 12-й недели терапии концентрация вирусной РНК не снижается, достижение вирусологической ремиссии при продолжении лечения маловероятно. Если отмечается эффект — рекомендуется продолжать лечение до 24–48 нед.

-Модификация дозы производится из-за развития побочных реакций средней и тяжелой степени — до 90–135 мкг. Снижение дозы рекомендуется при снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 750/мкл (при нейтропении менее 500/мкл лечение следует прервать), при тромбоцитопении (при количестве тромбоцитов менее 25 000/мкл препарат отменяют), при прогрессирующем повышении активности АЛТ, у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих сеансы гемодиализа; у пациентов с депрессией средней степени тяжести.

-При циррозе печени (класс А по Чайлду-Пью) коррекции дозы не требуется.

-У пациентов с анемией требуется коррекция дозы рибавирина при применении в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2а.

-Пациентам старческого возраста коррекции дозы не требуется.

• Гиперчувствительность (в том числе к альфа-интерферонам, продуктам жизнедеятельности Еscherichia coli, полиэтиленгликолю), аутоиммунный гепатит, декомпенсированные заболевания печени (класс В и С по шкале Чайлда-Пью) до или во время лечения, гипо- или гипертиреоз, декомпенсированный сахарный диабет, гиперкреатинемия (превышает верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза), детский возраст (до 3 лет).

• Для комбинации с рибавирином: гиперчувствительность (в том числе к рибавирину), гемоглобинопатия (талассемия, серповидно-клеточная анемия), хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 50 мл/мин), тяжелые или декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы, беременность, мужчины, партнерши которых беременны (рибавирин обладает тератогенным и эмбриоцидным действием).

• С осторожностью! Заболевания сердечно-сосудистой системы, аутоиммунные заболевания, псориаз, депрессия в анамнезе, нейтропения менее 1500/мкл, тромбоцитопения менее 90 000/мкл, гемоглобин менее 10 г/дл, одновременный прием миелотоксичных лекарственных средств.

Обычно исчезают после отмены препарата:

• депрессия, суицидальные попытки;

• нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения, лихорадка;

• анемия;

• бактериальные инфекции: эндокардит, сепсис, остеомиелит, пиелонефрит, пневмония;

• гиперчувствительность;

• гипотиреоидизм;

• алопеция, анорексия;

• артралгия;

• беспокойство, раздражительность;

• боль в спине;

• нарушение внимания, памяти;

• дерматит;

• диарея, боль в животе, тошнота, рвота

• головокружение, головная боль, астения, бессонница;

• воспаление в месте инъекции, некроз, покраснение, отечность, болезненность;

• миалгия;

• зуд кожи;

• ухудшение зрения;

• кашель, одышка;

• экзема, сыпь;

• похудание.

Клинически значимые взаимодействия

• Рибавирин: возможен тератогенный эффект. Комбинация с рибавирином противопоказана беременным женщинам и мужчинам, партнерши которых беременны. Женщины, способные к деторождению, или мужчины, партнерши которых способны к деторождению, должны быть проинформированы о необходимости проведения эффективной контрацепции во время лечения и в течение 6 мес после окончания терапии.

• Теофиллин: подавление цитохрома СYP 3A4 ведет к увеличению концентрации теофиллина. Необходим мониторинг уровня теофиллина в крови.

Беременность

FDA категория С, сведений о безопасности нет, применение не рекомендовано.

Сведений о проникновении в грудное молоко нет, при лечении препаратом следует прекратить кормление грудью.

• Является ковалентным соединением интерферона-альфа-2а с ветвью цепи бисмонометоксиполиэтиленгликоля (PEG). Относится к рекомбинантным синтетическим интерферонам.

• Применяется для лечения хронического гепатита С и В. См. также Интерферон альфа2а.

• Препарат предназначен для длительного применения, лечение должны проводить квалифицированные специалисты.

• 43 КИ с 2000 г.
ИНТЕРФЕРОН-АЛЬФА 2А

Терапевтический класс АТХ

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства / иммуностимуляторы.

• Антипролиферативный и противовирусный: нарушение синтеза ДНК и РНК, клеточных белков, в том числе онкогенов.

• Противовирусный: подавление репликации вируса в инфицированных клетках.

• Антипролиферативный: подавление пролиферации клеток.

• Антинеопластический: точный механизм не выяснен, вероятно, он связан с перечисленными.

• Иммуномодулирующее действие: стимулирование активности макрофагов и специфической цитотоксичности лейкоцитов в отношении клеток-мишеней.

• Биодоступность: при внутримышечном и подкожном введении > 80%.

• Биотрансформация почечная: полная (подвергается фильтрации и подвергается полному протеолизу во время реабсорбции).

• Элиминация: при системном применении — почками, метаболиты почти полностью реабсорбируются, но только незначительная часть неизмененного интерферона возвращается в кровоток.

• Т_1/2: при внутримышечном применении — 6–8 ч, при внутривенном введении — 3,7–8,5 ч.