Фармакокинетика лекарственных средств во время беременности

• задержка лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте и нарушение их метаболизма в печени матери;

• накопление лекарственных средств в печени плода;

• повышение концентрации в крови свободно циркулирующих лекарственных средств (биологически активных форм);

• практически все лекарственные средства проникают через плаценту к плоду (исключение — гепарин и другие крупномолекулярные соединения).

Наиболее высокий риск повреждения отмечен в период эмбриогенеза (3—8 нед развития), хотя первые 2 нед после зачатия также опасны из-за возможности генетических мутаций соматических и половых клеток.

Следует принимать во внимание, что у беременных женщин концентрация лекарственных средств в крови не соответствует стандартным. Это обусловлено увеличением скорости клубочковой фильтрации почек, снижением связи препаратов с белками крови, периодами повышения трансплацентарной диффузии, природа которых не совсем ясна.

Следует также учесть, что во время беременности имеет место ухудшение детоксикационной функции печени.

Сохранение физиологического течения беременности с помощью рационального питания, здорового образа жизни без каких-либо медикаментозных препаратов способствует отбору оптимальных генных комплексов, которые повышают устойчивость плода — новорожденного — ребенка — взрослого человека к различным заболеваниям, инфекциям и повреждающим факторам.

Мы недостаточно хорошо осведомлены о воздействии внешних факторов риска, в том числе многих лекарственных препаратов на комбинацию генов во внутриутробном периоде развития человека.

Бельгийский ученый Андре ван Стейртгем (2002) впервые высказал сомнение в целесообразности ЭКО яйцеклеток теми единичными сперматозоидами, которые можно обнаружить у почти бесплодного мужчины, так как более 60 % рожденных при этом детей имеют хромосомные аномалии вплоть до полной утери Y-хромосомы или нарушения участков генома. Естественно, что это потомство было уже абсолютно бесплодным. Мы должны задуматься о целесообразности сохранения беременности «во что бы то ни стало», о возможности столь широкого назначения лекарственных препаратов в I триместре беременности, о причинах столь большого количества больных новорожденных и детей, которые рождаются в наше время.

Согласно современным представлениям о биологии развития человеческого организма, в каждой клетке зародыша часть генетического материала активно развивается, преобразуя стволовые клетки в специфические, а часть генетической информации подавляется до поры до времени. В период развития того или иного органа работают лишь те гены, которые в данный момент нужны клетке.

Нарушение внутриутробного гомеостаза (постоянства среды развития) может привести к изменению генома, нарушению скорости закладки и роста того или иного органа, формообразовательных процессов.

В ходе эмбриогенеза и в раннем фетальном периоде I триместра беременности происходит выборочное изменение активности генов: только что работавшие гены «замолкают» и нередко навсегда. Другие гены, напротив, включаются в активную деятельность, кодируя те белки, которые в данный момент нужны клетке. Смысл этих процессов понятен. Зачем зародышу или плоду синтезировать белки хрусталика и пигмент радужки глаза, когда еще глаз не образовался, хотя гены этих белков уже находятся в каждой клетке органа зрения.

До настоящего времени мало изучены вопросы воздействия лекарственных препаратов на процессы апоптоза, которые играют огромную роль в сохранении строго кодированного количества клеток для каждого органа. Апоптоз (запрограммированная гибель, исчезновение лишних клеток) в процессе развития плода необходим для сохранения видоспецифического формообразования каждого органа и их взаимодействия друг с другом.
В I триместре беременности следует назначать так мало медикаментозных препаратов, как только это возможно!
Мировая литература утверждает, что 5—8 % пороков развития у плода и новорожденного можно связать с воздействием лекарственных средств.

В период бласто- и эмбриогенеза следует избегать назначения лекарственных препаратов.
6.2.7. Обследование беременных женщин в I триместре
I триместр беременности является решающим в прогнозировании ее исхода для матери и плода, поэтому необходимо углубленное обследование состояния здоровья женщины и выявление факторов пренатального риска.

Первый осмотр производят в 8—14 нед беременности. Далее график обязательных осмотров включает сроки гестации: 20—24 нед, 36—38 нед, 40—41 нед.

Основные задачи обследования в I триместре следующие:

▲ Установление наличия беременности, определение ее срока, дату предполагаемых родов. При необходимости вопрос о сроке беременности решают с учетом данных УЗИ.

▲ Обследование состояния здоровья беременной женщины для выявления факторов риска развития осложнений матери и плода. После первого осмотра врачом акушером-гинекологом беременную направляют на обследование к терапевту, который осматривает ее в процессе беременности дважды (в ранние сроки и в 30 нед беременности). Беременную также консультируют другие специалисты (стоматолог, окулист, оториноларинголог и по показаниям — другие специалисты).

▲ Решение вопроса о возможности сохранения или рекомендации прерывания беременности, если она угрожает жизни или представляет опасность рождения больного неполноценного ребенка.

▲ Составление индивидуального плана обследования и проведения алгоритма пренатального мониторинга.

▲ Рекомендации по рациональному питанию, соблюдению режима труда и отдыха, психологической подготовке к материнству.

▲ Профилактика и лечение осложнений во время беременности.

При первом общении врача с беременной женщиной необходимо следующее:

▲ Особенности анамнеза (семейного, гинекологического, акушерского). При ознакомлении с семейным анамнезом следует выделить наличие у родственников сахарного диабета, гипертонической болезни, туберкулеза, психических, онкологических заболеваний, многоплодной беременности, наличие в семье детей с врожденными и наследственными заболеваниями. Акушерско-гинекологический анамнез включает сведения об особенностях менструального цикла, количестве беременностей, интервалах между ними, исходах родов, массе новорожденных, развитии и здоровье детей. Необходимы также данные об абортах и их осложнениях, перенесенных операциях, гинекологических заболеваниях, бесплодии. Важно выявить, не было ли лапароскопических операций, в том числе удаления миоматозных узлов.

▲ Перенесенные и сопутствующие заболевания, принимаемые лекарственные препараты, наличие аллергии. Необходимо получить сведения о таких перенесенных заболеваниях, как краснуха, токсоплазмоз, генитальный герпес, цитомегаловирусная инфекция, хронический тонзиллит, болезни почек, легких, печени, сердечно-сосудистой, эндокринной систем, онкологической патологии, повышенной кровоточивости, операциях, переливании крови, аллергических реакциях.

▲ Характер работы, образ жизни, вредные привычки, профессиональные вредности.

При первом осмотре беременной оценивают рост, характер телосложения, массу тела, размеры таза. Измеряют артериальное давление на обеих руках, исследуют состояние сердца, органов дыхания, щитовидной и молочных желез, печени, органов брюшной полости. Обязательным является влагалищное исследование (осмотр шейки матки и влагалища при помощи зеркал, величина матки, ее консистенция, тонус, область придатков).

В 10 нед беременности необходимо зафиксировать артериальное давление. При нормальном развитии беременности оно должно быть в пределах 120/80—115/70 мм рт. ст. Наличие гипертензии в этот срок является основанием для углубленного обследования на предмет почечной патологии или наличия гипертонической болезни, а также о возможности сниженной продукции ПГЕ₂ (первичная плацентарная недостаточность). Важно в этот срок выявить пик секреции ХГ, подтверждающий функцию трофобласта.
3. Исследовать: анализы крови с определением группы, резус-принадлежности, коагулограммы, гематокритного числа, уровня ацетона, кетоновых тел (по показаниям); а также анализы крови на ВИЧ, RW, Hbs, HCV. Общий анализ мочи позволяет ориентировочно судить о состоянии почек.
4. Провести исследование на наиболее частые инфекции, которые являются ведущими в формировании осложнений беременности и возникновении врожденных пороков развития. Это группа TORCH-инфекций (токсоплазмоз, краснуха, цитомегаловирус, герпес и др.). Если антитела к вирусу краснухи, ЦМВ, токсоплазмам не обнаружены, пациентку относят к группе риска по первичному инфицированию во время беременности, что особенно опасно для плода.

С учетом полученных данных могут возникнуть основания для обследования на диабет, туберкулез, сифилис и т. д.

Необходимо провести бактериологическое и вирусологическое исследования влагалищного содержимого. Нужно исследовать не просветную, а пристеночную флору (соскоб слизистой оболочки).

Следует провести скрининговое ультразвуковое сканирование для уточнения срока беременности, оценки размеров плодного яйца, эмбриона, плода, определения количества эмбрионов, а также длины шейки матки и размеров внутреннего зева при подозрении на угрозу выкидыша.

1. Клинический анализ крови.

2. Общий анализ мочи.

3. Коагулограмма, антитела к ХГ, антитела к волчаночному антигену.

4. Определение содержания глюкозы в крови.

5. Группа крови, Rh-фактор, определение антирезусных антител.

6. Серодиагностика сифилиса, ВИЧ-инфекции, гепатита.

7. Определение титра антител к вирусу краснухи, токсоплазмозам.

8. Определение уровня 17-КС (по показаниям).

9. Обследование на урогенитальную инфекцию.

• привычное невынашивание беременности неясного генеза;

• внутриутробная смерть плода во II и III триместрах беременности;

• артериальные и венозные тромбозы, цереброваскулярные заболевания;

• тромбоцитопения неясного генеза;

• ложноположительные реакции на сифилис;

• ранний токсикоз, гестоз;

• задержка внутриутробного развития плода;

• аутоиммунные заболевания.

При наличии антифосфолипидных антител в I триместре беременности определяется гиперфункция тромбоцитов. Увеличивается степень гиперкоагуляции плазменного звена гемостаза. В результате гиперфункции тромбоцитов и гиперкоагуляции плазменного звена гемостаза возникают тромбозы и инфаркты в плаценте, определяются маркеры активации внутрисосудистого свертывания — ПДФ и растворимые комплексы мономеров фибрина. Все эти нарушения могут привести к тромбозу сосудов плаценты и смерти плода.

Необходимо подчеркнуть особое значение раннего начала терапии пациенток с АФС из-за повреждающего воздействия волчаночных антигенов на сосуды плацентарной площадки. Обнаруженные нарушения системы гемостаза являются показанием для применения антиагрегантов и антикоагулянтов на фоне глюкокортикостероидной терапии. Для купирования гемостазиологических нарушений назначают с 9—10 нед беременности и позже:

• преднизолон или метипред 2,5—5 мг/сут;

• курантил 75,0 мг/сут за час до еды;

• трентал 300,0 мг/сут;

• фраксипарин по 0,3 мл 2 раза подкожно или малые дозы гепарина от 10 000 до 30 000 ЕД/сут (длительность гепаринотерапии определяется степенью выраженности гемостазиологических нарушений).

Данная схема лечения является оптимальной для сроков гестации до 20 нед и может быть использована многократно до родоразрешения.

Контроль системы гемостаза проводят 1 раз в 2 нед.

При аутосенсибилизации к ХГ или белкам беременности, ассоциированным с ХГ, нарушения гемостаза в I триместре также выражены, что является показанием к гепаринотерапии.

Результаты скрининга на гепатит В могут указывать на то, что новорожденному необходимо сразу после рождения ввести иммуноглобулин и вакцину против гепатита В. Риск передачи инфекции на ранней стадии беременности достаточно низкий.

Скрининг на краснуху представляется целесообразным, так как при отрицательных тестах можно предупредить пациентку о том, что контакт с зараженным человеком опасен для ее младенца, и предложить активную иммунизацию после родов.

Если у беременной женщины установлен диагноз острого токсоплазмоза, может возникнуть вопрос о прекращении беременности по медицинским показаниям. Следует отметить, что большинство таких женщин рожают инфицированного ребенка.

Определение уровня 17-КС в суточной моче, уровня ГДЭА для определения источника гиперандрогении. 17-КС определяют каждые 2—3 нед для корректировки дозы дексаметазона. Контроль за течением беременности женщин с гиперандрогенией должен проводиться с учетом критических периодов беременности, характерных для данной патологии: 13 нед (выброс тестостерона яичниками плода мужского пола), 20—24 нед (начало гормональной продукции коркового вещества надпочечников), 28 нед (выброс АКТГ гипофизом плода).

Помимо дексаметазона, при угрозе прерывания беременности в I триместре целесообразно использовать ХГ по 1500 ЕД внутримышечно 1 раз в неделю. При сочетанной и яичниковой гиперандрогении, выраженной гиперэстрогении целесообразно назначение препаратов натурального (но не синтетического) гестагена. При надпочечниковой гиперандрогении назначение гестагенов не оправдано, так как в большинстве наблюдений отмечается повышенное содержание прогестерона.

• исследование соскобов из шеечного канала и мочеиспускательного канала методом ПЦР на наличие бактерий рода Chlamydia, Mycoplasma, Ureaplasma, вирусов семейства Herpesviridae — BUT и ЦМВ;

• определение в сыворотке крови методом ИФА антител класса М и G к C.Trachomatis, M. Hominis, ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ;

• микроскопическое исследование вагинального, цервикального и уретрального отделяемого.

Беременных с урогенитальной инфекцией следует выделять в группу повышенного риска по возможности рождения ребенка с внутриутробной инфекцией, морфофункциональной незрелостью и гипотрофией.

Эхографическое сканирование. Эхография является наиболее важным инструментом обследования беременной женщины и может использоваться по клиническим показаниям в любые сроки беременности.

В ранние сроки беременности УЗИ проводится для:

• подтверждения наличия беременности;

• уточнения срока беременности;

• уточнения расположения плодного яйца;

• выявления многоплодной беременности;

• исключения пузырного заноса;

• исключения образований в малом тазе или гормонально-активных опухолей яичников;

• диагностики миомы матки или образований яичников, которые могли бы препятствовать нормальному течению родов.

• гипоплазию зародыша;

• неиммунную водянку;

• кистозную гигрому шеи;

• анэнцефалию;

• spina bifida;

• цефалоцеле;

• кисты сосудистых сплетений боковых желудочков мозга;

• расщепление твердого неба;

• полидактилию;

• диафрагмальную грыжу;

• крестцово-копчиковые тератомы;

• агенезию почек;

• поликистоз почек;

• сросшихся близнецов.

Ультразвуковой диагностике доступны:

• большая часть пороков конечностей;

• гидронефроз;

• поликистоз почек;

• гастрошизис (расщепление передней брюшной стенки плода);

• расщелины лица;

• пороки нервной системы.

Общепринятые показания к медико-генетическому консультированию и углубленному пренатальному обследованию:

1. Поздний возраст родителей (матери 35 лет и более).

2. Наличие в анамнезе ребенка с внутриутробными пороками развития.

3. Наследственные заболевания в семье.

4. Кровнородственный брак.

5. Профессиональные вредности (химическое производство, радиационное облучение и УФО).

6. Вредные привычки (алкоголь, наркотики).

7. Прием тератогенных препаратов (антидепрессанты, тетрациклин, кодеин, антитиреоидные препараты и др.).

8. Острые вирусные заболевания во время беременности.

9. Угроза прерывания беременности с ранних сроков.

10. Самопроизвольные выкидыши в анамнезе.

Инвазивная диагностика. Показания к инвазивным методам пренатальной диагностики в I триместре (биопсия хориона, амниоцентез, кордоцентез, плацентоцентез):

• возраст беременной старше 35 лет;

• хромосомные аберрации у одного из супругов;

• наличие в анамнезе ребенка с внутриутробными пороками развития или хромосомными аномалиями;

• наличие врожденных пороков развития или эхомаркеров нарушений развития плода;

• изменение уровня АФП и ХГ;

• Х-сцепленные заболевания в семье.

Инвазивные вмешательства проводят с согласия беременной под контролем УЗИ подготовленным врачом-специалистом с целью получения плодных клеток и установления по ним генетического состояния плода.

При прерывании беременности в сроки 12 нед применяют прямые методы генетической диагностики, которые используют в ходе пренатального обследования беременной женщины.

Отобранный образец ткани плода после прерывания беременности должен быть идентифицирован на основе цитоморфологического исследования.

• гормональные;

• биохимические;

• иммунологические;

• гематологические:

— волчаночный антикоагулянт,

— АФС;

• инвазивные методы пренатальной диагностики (амниоцентез, биопсия хориона).

• самопроизвольный аборт (его угроза);

• низкая плацентация;

• неразвивающаяся беременность;

• пузырный занос;

• внематочная беременность (см. главу 26).

Остановимся на некоторых из перечисленных осложнений. Другие будут рассмотрены в соответствующих главах.
6.2.8.1. Самопроизвольный аборт
6.2.8.1.1. Основные причины
Самой частой причиной самопроизвольного аборта в I триместре беременности является нарушение синхронного развития эмбриона (плода) и плаценты.

На ранних стадиях беременности (оплодотворение, предымплантационный период, плацентация, эмбриогенез) отсутствуют какие-либо защитные механизмы со стороны плодного яйца. Определяющей является генетическая программа стволовой клетки, направленная только на дальнейшее развитие независимо от места имплантации. Беременность может развиваться не только в матке, но и в маточной трубе, яичнике, отдельном роге матки, в брюшной полости.

На этапе раннего гисто- и органогенеза включаются гены-регуляторы пространственного морфогенеза, под влиянием которых происходит дифференцировка, специализация и миграция клеток зародыша и экстраэмбриональных структур. Основной причиной нарушения развития беременности в ранние сроки являются генетические и хромосомные аберрации.

Чем меньше срок беременности, при котором произошел самопроизвольный аборт, тем чаще у абортусов обнаруживают генетические нарушения. Доказано, что более 95 % зародышей, элиминированных в I триместре, имеют признаки патологии развития. Только 2—3 % эмбрионов с хромосомными нарушениями доживают до перинатального периода и не более 1,5 % рождаются живыми с этими нарушениями. Чуть в более поздние сроки (3—6 нед) беременности причины ее прерывания становятся более разнообразными. Прежде всего это нарушения синхронности эмбриогенеза и плацентации, обусловленные недостаточностью кровоснабжения плодного яйца. Начало эмбриогенеза совпадает с началом первой волны инвазии цитотрофобласта в сосуды деци-дуальной оболочки. Одновременно происходит трансформация стромальных клеток в децидуальные. Стимулятором всех этих процессов является зародыш (далее эмбрион). Нарушение в развитии ворсинчатого хориона (третичных ворсин) обусловлено чаще всего патологией эмбриона.