Анализ лекарственных веществ производных фенолов

2. Введение. Изучение свойств и методов анализа лекарственных средств производных фенолов (фенол чистый, фенол чистый жидкий, резорцин, тимол) позволит закрепить теоретические знания по особенностям анализа и хранения данной группы препаратов и освоить практические умения по оценке качества производных фенолов по действующей нормативной документации.

3. Самоподготовка к занятию.

3.1. Цель самоподготовки: В процессе самоподготовки необходимо изучить:

3.1.1. Формулы, латинские и химические названия производных фенолов.

3.1.2. Источники и способы получения фенола, резорцина, тимола.

3.1.3. Физические свойства фенола, резорцина, тимола.

3.1.4. Химические свойства фенола, резорцина, тимола.

3.1.5. Химические реакции, лежащие в основе определения подлинности производных фенолов:

• 
  Реакция с хлоридом железа (III).
  
• 
  Реакция образования азосоединений (реакция азосочетания).
  
• 
  Реакция Либермана.
  
• 
  Индофенольная реакция.
  
• 
  Реакции конденсации (образования ауриновых красителей).Реакции нитрозирования и нитрования.
  
• 
  Реакции замещения (галогенирования).
  

• 
  Прямая броматометрия.
  
• 
  Обратная броматометрия.
  
• 
  Иодиметрия.
  
• 
  Иодхлорометрия.
  
• 
  Цериметрия.
  

3.1.7. Особенности хранения препаратов производных фенолов.

3.2. План самоподготовки.

3.2.1. Изучить материал по лекционному материалу.

3.2.2. Изучить раздел учебника по изучаемой теме.

3.2.3. Рекомендуемая литература:

• 
  Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. Пятигорская фармацевтическая академия, Пятигорск, 2003, с. 258.
  
• 
  2. Фармацевтическая химия. Под ред. Арзамасцева А.П., Издательский дом "Гзотар-Мед", Москва, 2004, с. 249.
  
• 
  3. Лабораторные работы по фармацевтической химии, Пятигорск, 2003, с. 158.
  
• 
  4. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии под ред. Арзамасцева А.П., Москва, Медицина, 2001, с. 206.
  

4.1. Проверка подготовленности к занятию:

- проведение семинара.

- решение ситуационных задач.

4.2. Коррекция исходного уровня знаний студентов и постановка задач:

анализ фенола чистого, резорцина.

4.3. Итоговый контроль:

Студент долджен оформить протокол, защитить его у преподавателя, пройти собеседование по контролю усвоения теоретических вопросов и овладению практическими навыками.

5. Знания и умения.

5.1. В результате занятия студент должен знать:

5.1.1. Химические формулы лекарственных препаратов, производных фенолов (фенол чистый, резорцин, тимол), их латинские и химическое названия.

5.1.2. Реакции подлинности на фенолы (реакция с хлоридом железа (III), образования азосоединений (реакция азосочетания), реакция Либермана, индофенольная реакция, реакции конденсации (образования ауриновых красителей), реакции нитрозирования и нитрования).

5.13. Количественное определение (прямая броматометрия, обратная броматометрия, иодиметрия, иодхлорометрия, цериметрия).

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ И СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ
1.Лабораторные работы по фармхимии

под ред. В.Г.Беликова, Москва, Высшая школа, стр. 147.

2. Лабораторные работы по фармхимии

под ред. В.Г.Беликова, Пятигорск, 2003, стр. 158.

3.Фармацевтическая химия, под ред. В.Г.Беликов, Пятигорск, 1996, т.2., с. 144.

1. 
   Какова общая характеристика препаратов производных фенолов?
   

Лекарственное вещество	Химическая формула	Описание
Фенол чистый (Phenolum purum) Оксибензол		Бесцветные, тонкие, длинные, игольчатые кристаллы или кристаллическая масса своеобразного запаха. Т.кип. 178-1820С; т. затверд. не ниже 39,50С. Лекарственные формы: растворы в глицерине. Мазь. Антисептическое средство
Фенол чистый жидкий (Phenolum purum liquedactum) Оксибензол		Бесцветная или розоватая маслянистая жидкость со своеобразным запахом. Плотность 1,064-1,070.
Тимол (Thimolum) 2-изопропил-5-метилфенол		Бесцветные кристаллы или бесцветный кристаллический порошок с характерным запахом. Т.пл. 49-510С. Лекарственная форма: порошок. Противоглистное средство.
Резорцин (Resorcinum) м-диоксибензол		Белый или со слабым желтоватым оттенком кристаллический порошок со слабым храктерным запахом. Т. пл. 109-1120С. Лекарственные формы: мази, спиртовые расвторы. Антисептическое средство.
Синэстол (Synoestrolum) Мезо-3,4-ди-(п-оксифенил)-гексан		Белый или белый со слегка желтоватым оттенком порошок. Практически не растворим в воде, легко растворим в 95% спирте, эфире, мало растворим в хлороформе, трудно растворим в персиковом масле. Лекарственные формы: порошок, раствор синэстрола в масле 2% для инъекций. таблетки синэстрола по 0,001 г. Эстрогенное средство
Диэтилстильбестрол (Diaethylstylboestrolum) Транс-3,4-ди-(п-оксифенил)-гексен-3		Белый кристаллический порошок. Растворим в 95% спирте, эфире, мало растворим в хлороформе. Лекарственная форма: таблетки. Эстрогенное средство

Лекарственное вещество	Химическая формула	Описание
Тетрациклины Тетрациклин, R=Н		Желтый кристаллический порошок без запаха. Гигроскопичен. Удельное вращение от -265 до -2750 в пересчете на сухое вещество (1%-ный раствор препарата в 0,1М растворе соляной кислоты)
Кислта салициловая (R=H), натрия салицилат (R=Na)		Кислота салициловая: белые мелкие игольчатые кристаллы или кристаллический порошр\ок без запаха. Т.пл. 158-1610С
Метилсалицилат метиловый эфир салициловой кислоты		Бесцветная или желтоватая жидкость с характерным сильным ароматическим запахом. Пл. 1,176-1,184 г/см3. Показатель преломления 1,535-1,538
Фенилсалицилат Фениловый эфир салициловой кислоты		Белый кристаллический порошок или мелкие бесцветные кристаллы со слабым запахом. Т.пл. 42-430С
Производные салициламида: (Salicylamidum) амид салициловой кислоты		Белый кристаллический порошок. Т.пл. 140-1420С
Осафенамид (Oxaphenamidum) п-оксифенилсалициламид		Белый или белый с лиловато-серым оттенком порошок без запаха. Т.пл. 175-1780С
Фенасал (Phenasalum) 5,2/-дихлор-4/-нитросалициланилид		Порошок светло-серого цвета без запаха. Т.пл. 226-2300С
Парацетамол (Paracetamolum) п-ацетаминофенол		Белый или белый с кремоватым или розоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Т.пл. 168-1720С
Адреналина гидротартрат (Adrenalini hydrotartras) l-1-(3/,4/-диоксифенил)-2-метиламиноэтанола гидротатрат		Белый или белый с сероватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Т.пл. 147-1520С (с разложением)
Мезатон (Mesatonum) 1-(м-оксифенил)-2-метиламиноэтанола гидрохлорид		Белый или белый со слегка желтоватым оттенком кристалиический порошок без запаха. Т.пл. 141-1450С
Леводопа (Levodopum) (-)-3-(3,4-диоксифенил)-L-аланин		Белый или почти белый порошок без запаха. Удельное вращение от -160 до -1670 (2%-ный раствор в соляной кислоте)
Метилдопа (Methyldopum) (-)-3-(3,4-диоксифенил)-2метилаланин		Белый или желтовато-белый мелкий порошок или кусочки, без запаха. Удельное вращение от -25 до -280 ( в растворе хлорида алюминия с концентрацией 44мг/мл

2. 
   Какие физические свойства препаратов характеризуют их подлинность и доброкачественность?
   

Фенолы (особенно одноатомные) имеют характерный запах. Т.плавления: фенол - не ниже 39,5 (затвердевания)

Тимол - 49 - 51⁰С

Резорцин - 109 -112⁰С.

Тимол в холодной воде опускается на дно, а при нагревании до 45⁰С всплывает.

3. 
   Какими химическими реакциями подтверждают подлинность фенола чистого, фенолфталеина, резорцина и тимола? Напишите уравнения реакций.
   

Резорцин - плав желто-красного цвета с избытком фталевого ангидрида. При растворении плава в растворе NaOH - зеленая флюоресценция:

4. 
   Какая химическая реакция позволяет отличить тимол от фенола чистого и резорцина?
   

5. 
   Какие химические реакции являются общими для препаратов производных фенола? Напишите уравнения реакции бромирования фенола чистого, резорцина, тимола.
   

- Реакция Либермана - образование индофенолов при взаимодействии фенолов с нитрозосоединениями.

- Индофенольная реакция - окисление фенолов гипохлоритом, бромной водой в присутствии аммиака. Образуются хиноны, хинонимины, индофенолы.

- Бромирование.

- Образование ауриновых красителей с хлороформом в щелочной среде - темно-вишневое окрашивание.

Затем полученный альдегид реагирует с избытком фенола и образует ауриновый краситель.

Или образование ауриновых красителей с формальдегидом в присутствии серной кислоты (реактив Марки)

6. 
   Что общего и в чем отличие реакции Либермана от индофенольной пробы?
   

В обоих случаях образуются хинонимины. Но в реакции Либермана из нитрозосоединений и фенолов (фенолы нитрозируются в результате нитрозирования азотистой кислотой, образующейся из нитрозосоединений), а в индофенольной реакции из хинона и аммиака образуется хинонимин, который с фенолом дает индофенол.

7. 
   Какие химические реакции используют для количественного определения фенола чистого, тимола, резорцина? Напишите уравнения.
   

f= 1/6
Для резорцина то же уравнение реакции.

f=1/4

8. 
   Какая химическая реакция является общей для испытания подлинности и количественного определения фенола чистого, тимола и резорцина?
   

9. 
   В чем суть прямого и обратного броматометрического количественного определения? Для определения каких лекарственных препаратов, производных фенолов, включены в НД эти методы?
   

Прямое титрование используется для определения тимола - прямое бромирование с контролем окончания бромирования.

Обратное титрование заключается в использовании избытка бромирующего агента (бромат калия и бромид калия) с последующим взаимодействием с иодидом калия. Выделившийся Иод оттитровывают тиосульфатом.

10. 
    Какими методами (кроме рекомендуемых ГФ X или ГФ XI) можно провести количественное определение фенола чистого, тимола, резорцина и фенолфталеина?
    

Возможен цериметрический метод. Избыток титранта устанавливают иодометрическим методом.

2Ce(SO₄)₂ + 2KJ →J₂ +Ce(SO₄)₃ +K₂SO₄

J₂ +2Na₂S₂O₃ → 2NaJ + Na₂S₄O₆

11. 
    С какой целью применяют препараты, производные фенолов, в медицинской практике?
    

Резорцин в виде 2-5% водных, спиртовых растворов и 5-20% мазей используют при кожных заболеваниях.

Тимол - еще менее токсичен поэтому используют даже внутрь как антисептик.

Фенол и крезол используют как консервант для некоторых жидких лекарственных форм.

Этамзилат используют как ангиопротектор для профилактики и остановки капиллярных кровотечений в виде таблеток 0,25 г и парентерально 12,5% растворы в ампулах по 2 мл.

12. 
    В виде каких лекарственных форм используют производные фенолов в медицинской практике?
    

13. 
    Каковы условия хранения препаратов, производных фенолов, и их лекарственных форм в аптеках и на складах?
    

14. 
    Можно ли по растворимости в воде отличить резорцин от других препаратов данной группы?
    

15. 
    Для определения кислотности или щелочности тимола необходимо, чтобы раствор 0,4 г препарата в 10 мл 50%-ного этанола имел нейтральную реакцию. Как это доказать?
    

16. 
    При испытании доброкачественности фенола чистого определяется температура затвердевания расплавленного препарата. Как выполнить это испытание? ГФXI,вып. 1, с.20.
    

17. 
    Окраска 5%-ных растворов резорцина не должна быть интенсивнее эталона № 5а или № 5в. Как приготовить эталоны окраски № 5а или 5в по ГФ XI?
    

Окраска образца должна быть идентична эталону или приближаться к отмеченной окраске не превышая ее по интенсивности, но несколько отличаясь от нее по тону.

18. 
    При установлении поправочного коэффициента 0,1н раствора тиосульфата натрия он оказался равным 1,038. Как привести этот раствор к 0,1 н.?
    

1,038 -1,0 = 0,038. 0,038 надо умножить на объем приготовленного раствора (например, 1000 мл), т.е. 0,038*1000=38 мл воды надо добавить. (стр. 33 сборник задач -Саушкина,2003.) После этого необходимо повторно определить концентрацию раствора.

19. 
    Чему равен титр 0,1 н. раствора бромата калия по резорцину при его количественном определении по ГФ X (молекулярная масса 110,11)?
    

f = 1/6 Э = f110,11= 18,35

Т= NЭ = 0,1  18,35 = 0,001835 г/мл

1000 1000

20. 
    Рассчитайте массу навески тимола при определении его по методике ГФ X исходя из 20 мл 0,1 н. раствора бромата калия? М.м.= 150,22.
    

KBrO₃ + 5KBr + 3H₂SO₄ → 3Br₂ + 3K₂SO₄ +3H₂O

f=1/21/2= ¼ Э= 150,221/4 = 37,555

Т = ЭМ/1000 = 37,55 0,1/1000 = 0,003755 г/мл

А = ТV = 0,00375520= 0,0751 г

21. 
    Каково содержание (%) тимола в препарате, если на титрование навески массой 0,4896 г было затрачено 13 мл 0,1 н. раствора бромата калия (К = 1.01). Использовалась мерная колба 100 мл, объем пипетки 10 мл. Соответствует ли анализируемый препарат требованиям НД (не менее 99,0%)? М.м.= 150,22.
    

Т = ЭМ/1000 = 37,55 0,1/1000 = 0,003755 г/мл

С = аV_пип