Руководство по получению анестезина (через хлорангидрид п-нитробензойной кислоты) Характеристика готового продукта

(через хлорангидрид п-нитробензойной кислоты)

Эмпирическая формула: С₉Н₁₁NO₂

Молекулярная масса: 165,1

Синонимы – этилбензоат, анасталгин, бензокаин и др.

Применяется как высокоэффективное местноанестезирующее средство.

Побочная реакция (с остаточным хлористым тионилом):

(восстановление «нитроэфира»).

Роль хлористого аммония как электролита заключается в активации процесса влажной коррозии железа по схеме:

Приведенное выше суммарное уравнение процесса может быть выражено следующими частными уравнениями реакций восстановления:

При осаждении ионов железа (в виде Fe(OH)₂, Fe(OH)₃, FeCO₃, соответствующих оксидов железа (II и III)) кальцинированной содой имеют место также реакции нейтрализации хлороводорода и хлористого аммония:

Возможная примесь непрореагировавшей исходной п-НБК после восстановления и обработки содой образует натриевую соль п-аминобензойной кислоты.

Хлористый тионил (98 %) 12,5 мл

Диметилформамид (ДМФА) 0,05 мл

(2–3 капли)

Спирт этиловый абсолютированный¹ 7,0 мл

Вода на разбавление 50,0 мл

Сода кальцинированная (10,7 % раствор) до слабо-ще-

лочной реак-

ции на фе- нолфталеин
В трехгорлую колбу вместимостью 50–100 мл, снабженную мешалкой, капельной воронкой и обратным холодильником, загружают п-НБК, 2–3 капли ДМФА и 12,5 мл (20,5 г) хлористого тионила. Включают мешалку и нагревают на кипящей водяной бане до равномерного кипения массы. Хлорирование ведут в течение 30–60 минут до полного растворения осадка и образования прозрачного раствора. Затем обратный холодильник заменяют на прямой и отгоняют избыток хлористого тионила под вакуумом водоструйного насоса (20–100 мм рт. ст.) на кипящей водяной бане до устойчивого падения температуры в парах. Всего отгоняют 5–6,5 мл хлористого тионила.

После отгонки заменяют прямой холодильник на обратный и из капельной воронки при работающей мешалке в течение 15–20 минут прикапывают 7,0 мл абсолютированного этилового спирта, поддерживая кипение реакционной массы. Массу выдерживают в указанном режиме кипения в течение 30–40 минут (до прекращения выделения хлороводорода и постоянного стекания спирта из холодильника). Горячий раствор из колбы сливают при энергичном перемешивании в стакан с 50,0 мл охлажденной до 5–10 °С воды и полученную суспензию нейтрализуют осторожным добавлением 10,7 %-го водного раствора кальцинированной соды до щелочной реакции по фенолфталеину (рН 7,5–8,0). При этом возможная примесь п-НБК в виде натриевой соли переходит в раствор. Осадок «нитроэфира» отфильтровывают на воронке Бюхнера и тщательно промывают водой до рН 7,0. Выход влажного «нитроэфира» – 18–22 г (13,3 г сухого), что составляет 92,0 % от теории, считая на п-НБК. Технический «нитроэфир» – гранулы или кристаллы желтоватого цвета с Т_пл = 45–55 °С (Т_пл чистого – 65–67 °С).

Железный порошок 15,0 г

Вода на восстановление 85,0 мл

Аммоний хлористый (99,5 %) 1,5 г

Сода кальцинированная (99,2 %) 1,0 г

Изопропиловый спирт (87 %) 60–90 мл

Уголь активированный 0,5 г

Дитионит натрия (гидросульфит натрия)

Na₂S₂O₄ 0,4 г

Вода на промывку угля 5,0 мл

Вода на промывку технического анестезина 50,0 мл
В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают 15,0 г железного порошка, 85,0 мл воды и 1,5 г хлористого аммония. Массу нагревают на кипящей водяной бане до 95–97 °С и начинают порциями добавлять измельченный «нитроэфир» (влажный или сухой), полученный на 1-ой стадии, поддерживая температуру в массе 98–102 °С. Общее время добавления «нитроэфира» – 20–40 минут. Затем дают выдержку при перемешивании на кипящей водяной бане в течение 1,5 часов.

Реакционную массу охлаждают до 40–45 °С, добавляют кальцинированную соду, перемешивают. Далее массу охлаждают до 5–10 °С, отстаивают без перемешивания 10–15 минут, отсоединяют мешалку и раствор хлористого аммония и соды аккуратно сливают через фильтр, стараясь не взмучивать осадок в колбе (небольшой осадок шлама с фильтра возвращают в реакционную колбу).

Вновь устанавливают мешалку и обратный холодильник и экстрагируют анестезин в 2–3 приема 87 % изопропиловым спиртом при температуре 65–70 °С при перемешивании по 10–15 минут (на одну экстракцию расходуется 20–30 мл спирта). После экстракции мешалку отсоединяют и горячий раствор сливают в коническую колбу².

Полученный раствор анестезина обрабатывают 0,5 г активированного угля и 0,4 г дитионита натрия (гидросульфита натрия), перемешивают 10–15 минут при 65–70 °С и отфильтровывают от угля в горячем виде.

В фильтрате контролируют величину рН (5–5,5), при необходимости добавляют по каплям концентрированную соляную кислоту.

Горячий раствор при перемешивании палочкой разбавляют небольшими порциями горячей воды (65–70 °С) до начала помутнения и кристаллизуют технический анестезин при температуре 5–7 °С на водяной бане или в холодильнике.

Осадок отфильтровывают, тщательно промывают водой, отжимают на фильтровальной бумаге от влаги и передают на перекристаллизацию.

Выход (по сухому продукту) составляет 97 % от теории, считая на «нитроэфир» или 89 %, считая на п-НБК.

Технический анестезин представляет собой белый кристаллический порошок с кремоватым оттенком. Содержание основного вещества 98,5–99,4 % от сухой массы.
Стадия 3. Получение фармакопейного анестезина.
Загрузки сырья на 1 г технического анестезина (с влагой до 10 %):

На растворение:

Изопропиловый спирт (50 %) 4,5 мл

Уголь активированный 0,04 г

Дитионит натрия (гидросульфит натрия) 0,007 г

На промывку угля:

Изопропиловый спирт (50 %) 1 мл

На промывку фармакопейного анестезина:

Изопропиловый спирт (50 %) 1,2 мл

Дистиллированная вода 1,65 мл

Выход составляет 89,5 % от теории (без учета регенерации маточников), считая на технический анестезин или 80,55 % от теории, считая на п-НБК.