Дифференциальная диагностика наследственных дефектов клиренса билирубина у новорожденных
А.С. Сенаторова 1, Т.С. Малич 1, Е.В. Омельченко 1, М.Н. Ермолаев 2 Харьковский национальный медицинский университет1
Харьковская областная детская клиническая больница2
Вступление. Гипербилирубинемиям различного генеза у детей периода новорожденности до настоящего времени все еще принадлежит одно из ведущих мест в структуре неонатальной патологии. Причины, ведущие к их развитию, разнообразны, а желтуха кожи и слизистых может быть симптомом многих других заболеваний, что нередко делает весьма затруднительной их дифференциальную диагностику. Выяснение причин желтухи у новорожденных позволяет своевременно поставить правильный диагноз и провести адекватную терапию, что является одним из важных условий предупреждения такого грозного осложнения, как развитие билирубиновой энцефалопатии, и последующей инвалидизации детей [1,2,3 ]
Желтуха (Icterus) - желтушное окрашивание кожных покровов и видимых слизистых оболочек глаз и полости рта, наблюдается у 40-50 % новорожденных. Ведущей причиной развития желтухи является гипербилирубинемия. Клиническое значение последней очень велико, поскольку она ведет к развитию глубоких метаболических нарушений в организме новорожденного, изменению функционального состояния печени и к церебральным расстройствам. В диагностике желтухи необходимо оценивать все этапы разрушения и транспортировки гемоглобина: из клеток ретикулоэндотелия в клетки печени, выделение с желчью в кишечник и, наконец, выведение почками, а также учитывать специальные функциональные критерии. В настоящее время для практической деятельности используются несколько вариантов классификаций желтух у новорожденных. [4,5,6 ]
Таблица 1
Желтухи новорожденных (патогенетическая классификация)
Наследственные
|
Приобретенные
|
Повышенная продукция билирубина
| -
Эритроцитарные мембранопатии (микросфероцитоз, эллиптоцитоз и др.).
-
Эритроцитарные энзимодефициты (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, пируваткиназы и др.).
-
Гемоглобинопатии – дефекты структуры (серповидноклеточная болезнь, М-гемоглобинемии и др.) и синтеза гемоглобина (талассемии), гема (врожденные эритропорфирии).
| -
Гемолитическая болезнь новорожденных как следствие аллоиммунного конфликта матери и плода.
-
Кровоизлияния (кефалогематома, под апоневроз, в мозг, внутренние органы), обильные питехии и экхимозы и др.
-
Синдром заглоченной крови.
-
Полицитемия.
-
Лекарственный гемолиз (витамин К,сульфаниламиды; окситоцин матери и др.)
-
Повышенная энтерогепатогенная циркуляция билирубина (пилоростеноз, желтуха от материнского молока, непроходимость кишечника и др.)
-
Витамин Е-дефицитная анемия и неонатальный пикноцитоз.
|
Пониженный клиренс билирубина (печеночные желтухи)
| -
Дефект захвата билирубина гепатоцитами (болезнь Жильбера).
-
Дефекты конъюгации билирубина (синдромы Криглера-Найяра I и II типа, Люцея-Дрискола).
-
Дефекты экскреции билирубина из гепатоцита (синдромы Дубина-Джонса, Ротора).
-
Симптоматические при гипотиреозе, галактоземии, фруктоземии, гиперметионинемии, гипераммониемии и др.
| -
Дефицит гормонов (гипотиреоз, гипопитуитаризм) или их избыток (желтуха от материнского молока).
-
Инфекционные гепатиты.
-
Токсические гепатиты (сепсис, отравления, лекарственные).
-
Недоношенность.
-
Полное парентеральное питание.
|
Обструктивные (механические) желтухи (обструктивная младенческая холангиопатия)
| -
Атрезия или гипоплазии внепеченочных желчевыводящих путей фетального типа - синдромальные аномалии желчных путей в сочетании с другими пороками развития (синдром Алажилля, "норвежский холестаз", трисомии по 13-й, 18-й, 21 -й парам аутосом).
-
Семейные, несиндромные холестазы (Байлера, Мак-Элфреша,и др.)
-
Симптоматические холестазы при наследственных болезнях - муковисцидозе, дефиците альфа-1-антитрипсина, гемохроматозе, гистиоцотозе X, болезни Ниманна-Пика, гликогенной болезни, печеночно-цереброренальном синдроме из за дефицита 3- бетагидрооксистероиддегидрогена- зы.
-
Холестазы с расширением внутрипеченочных желчных путей (болезнь Кароли, полицистная болезнь, врожденный фиброз печени).
| -
Атрезия или гипоплазии внепеченочных желчных путей из-за перинатального гепатита, вероятно, вызванного реовирусами 3-го типа.
-
Внутрипеченочные атрезии и гипоплазии желчевыводящих путей при перинатальном гепатите разной этиологии, а также при первичном билиарном циррозе,первичном скперозирующем холангите, реакции "трансплантат – против хозяина",отторжении пересаженной печени.
-
Стеноз общего желчного протока или его киста.
-
Холелитиаз.
-
Сдавление опухолями и другими образованиями.
-
Синдром сгущения желчи, синдром желчной пробки.
|
Желтухи смешанного генеза с доминированием одного из компонентов
| -
Транзиторная желтуха новорожденных.
-
Неонатальная желтуха недоношенных.
-
Сепсис.
-
Внутриутробные инфекции (цитомегалия, токсоплазмоз, листериоз и др.)
|
Таблица 2
Клинико-лабораторная классификация неонатальных желтух
I. Желтухи с непрямой гипербилирубинемией:
1. Гемолитические анемии:
а) гемолитическая болезнь новорожденных;
б) наследственные мембранопатии, гемоглобинопатии и эритроцитарные ферментопатии;
в) приобретенные (инфекционные, лекарственные, микроангиопатические).
-
Полицитемия.
-
Гематомы и синдром заглоченной крови.
-
Дети от матерей с сахарным диабетом.
-
Наследственные:
-
а) дефекты клиренса билирубина;
-
б) симптоматические при гипотиреозе и других эндокринопатиях, галактоземии, фруктоземии и других аномалиях обмена веществ.
-
6. Пониженное удаление билирубина из кишечника и повышенная кишечно-печеночная циркуляция билирубина:
-
а) желтуха от материнского молока;
-
б) желтуха при пилеростенозе;
-
в) желтуха при мекониальном илеусе;
-
г) желтуха при непроходимости кишечника.
II. Желтухи с прямой гипербилирубинемией (с доминированием в сыворотке крови БДГ), но стулом обычного цвета:
-
Гепатиты (вирусные, бактериальные, паразитарные, грибковые, токсические).
-
Наследственные аномалии обмена веществ (галактоземия, фруктоземия, тирозинемия, синдром Дубина-Джонса, Ротора, Бейлера, гликогеновая болезнь IV типа, кистофиброз, болезни накопления).
III. Желтухи с прямой гипербилирубинемией и с обесцвеченным стулом разной степени выраженности (холестатические желтухи);
1. Полная внутрипеченочная атрезия желчных путей (без или с гепатитом):
а) нормальные внепеченочные желчные пути;
б) гипоплазия внепеченочных желчных путей;
в) полная внепеченочная атрезия желчных путей.
2. Полная внепеченочная атрезия желчных путей:
а) нормальное количество внутрипеченочных желчных путей;
б) пониженное количество внутрипеченочных желчных путей.
3. Гипоплазия внепеченочных желчевыводящих путей:
а) нормальное количество внутрипеченочных желчных путей;
б) пониженное количество внутрипеченочных желчных путей.
-
Гепатит без аномалий желчевыводящих путей.
-
Синдром сгущения желчи (синдром "желчной пробки"), холелитиаз.
-
Киста желчного протока или сдавление извне желчевыводящих путей.
-
Муковисцидоз и дефицит альфа-1-антитрипсина.
Особую трудность в диагностическом плане представляет дифференциальная диагностика наследственных дефектов клиренса билирубина у новорожденных. В практической деятельности можно использовать следующие критерии представленные в таблице 3
Таблица 3
Дифференциальная диагностика наследственных вариантов дефекта клиренса билирубина
Параметры
|
Синдром Криглера- Найяра типа
|
Синдром Криглера- Найяра типа
|
Синдром Жильбера
|
Средние уровни билирубина в сыворотке крови
|
Более 340 мкмоль/л (240-850 мкмоль/л )
|
Менее 340 мкмоль/л (90-60 мкмоль/л )
|
Около 85 мкмоль/л (130-170 мкмоль/л)
|
Билирубин в желчи :
|
|
|
|
Общий
|
Менее 170 мкмоль/л
|
850-1700 мкмоль/л
|
Нормальный
|
Глюкурониды билирубина
|
Отсутствуют
|
Представлен только моноглюкуронд
|
Представлен 50% моноглюкуронид
|
Клиренс билирубина
|
Чрезвычайно снижен
|
Заметно снижен
|
20-30% нормы
|
Активность глюкуронилтрансферазы
|
Не определяется
|
Не определяется
|
20-30% нормы
|
Включение билирубина в гепатоцит
|
Нормальное
|
Нормальное
|
Снижено
|
Образование глюкуронидов с другими субстратами
|
Снижено
|
Снижено
|
Снижено
|
Ответ на терапию фенобарбиталом:
|
|
|
|
Непрямой билирубин плазмы
|
Не изменяется
|
Снижается, но остаётся выше нормы
|
Нормализуется
|
Активность глюкуронилтрансферазы
|
Не определяется
|
Не определяется
|
Нормализуется
|
Гладкий эндоплазматический ретикулюум
|
Гипертрофия
|
Гипертрофия
|
Гипертрофия
|
Билирубиновая энцефалопатия
|
Обычно имеется
|
Не всегда. Может быть только в неонатальном периоде
|
Отсутствует
|
Синдром Криглера-Найяра – семейная желтуха, обусловленная неконъюгированной, негемолитической гипербилирубинемией.
Существуют два варианта синдрома Криглера-Найяра: I и II типа. Генетическим субстратом синдрома Криглера-Найяра являются мутации гена UGT1A1, кодирующего фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансферазу (УДФГТ) печени. Наиболее распространенной является мутация Gly71Arg. Она обнаруживается примерно у 20% населения Азиатского региона. Результатом этих мутаций является или полное отсутствие фермента (синдром I типа) или снижение его активности (синдром II типа).
Синдром I типа был описан в 1952 г. американскими педиатрами J. F. Crigler и V. A. Najjar. При синдроме I типа генетический дефект проявляется полным отсутствием УДФГТ. Синдром I типа проявляется неонатальной неконъюгированной гипербилирубинемией - уровень неконъюгированного билирубина в сыворотке крови уже при рождении может достигать 855 мкмоль/л. Это приводит к появлению тяжелой желтухи в первые часы жизни ребенка и билирубиновой энцефалопатией, которая является причиной инвалидизации больного. Терапия фенобарбиталом неэффективна. В редких случаях пациенты с синдромом Криглера-Найяра I типа доживают до подросткового возраста.
Синдром II типа известен с 1962 г. При синдроме Криглера-Найяра II типа генетический дефект проявляется снижением активности фермента УДФГТ. Синдром II типа может манифестировать с момента рождения, чаще на третьи сутки жизни. У многих пациентов с синдромом Криглера-Найяра II типа желтуха появляется только в подростковом возрасте или клинические проявления заболевания отсутствуют. В редких случаях (при интеркуррентных инфекциях или в условиях стресса) может возникать билирубиновая энцефалопатия. При этом варианте течения заболевания отмечаются более низкие уровни билирубина сыворотки крови. У больных с синдромом II типа уровень неконъюгированного билирубина в сыворотке крови может достигать 342 мкмоль/л. После лечения фенобарбиталом, который стимулирует активность УДФГТ, уровень билирубина сыворотки крови может снижаться на 25%. Продолжительность жизни больных с синдромом II типа выше, чем у пациентов с синдромом I типа.
Клиническая симптоматика у пациентов с синдромами Криглера-Найяра I и II типов разная. Это связано с различиями в патогенетических механизмах двух вариантов заболевания (при I типе фермент УДФГТ в печени полностью отсутствует; при II типе наблюдается снижение его активности) и, соответственно, с разной выраженностью неконьюгированной гипербилирубинемии.
Важным в постановке диагноза является генетическое тестирование.
На молекулярном уровне генетический дефект синдрома Криглера-Найяра состоит в наличии мутаций гена UGT1A1, кодирующего фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансферазу (УДФГТ) печени. Наиболее распространенной является мутация Gly71Arg.
Для иллюстрации выше сказанного приводим собственное наблюдение за ребенком с диагнозом: Синдром Криглера-Найяра II типа. Впервые мать обратилась к участковому педиатру с жалобами на желтушное окрашивание кожи и слизистых у её ребенка в возрасте 10 дней.
Из анамнеза заболевания и жизни известно, что мальчик родился от І беременности, которая протекала без особенностей, в сроке гестации 38 недель, от І физиологических родов, с оценкой по шкале Апгар 7-8 балов, массой 3250 г., 52-30-32 см. Мать имеет 0(I) Rh+ группу крови, ребенок 0(I) Rh+группу крови. Состояние после рождения было удовлетворительным. В возрасте 3 дней появилось желтушное окрашивание кожи и слизистых, которое было расценено как появление физиологической желтухи и ребенок в удовлетворительном состоянии на 3 сутки жизни был выписан из родильного дома.
Из семейного анамнеза было выявлено, что родители молодые, здоровые. По линии матери у дедушки имеет место синдром Жильбера.
В соматическом статусе общее состояние ребенка средней степени тяжести, активен, громко кричит, находится на естественном вскармливании, за первый месяц прибавил в массе 1000 г. Обращало внимание интенсивное ярко-оранжевое окрашивание склер и кожи, включая ладони и подошвы. В возрасте 3-х месяцев ребенок поступил в ОДКБ , мать предъявляла жалобы на сохраняющуюся желтушность кожи и слизистых, умеренные симптомы интоксикации. При осмотре ребенка обращало внимание яркое шофраново-желтушное окрашивание кожи и слизистых, но при этом в соматическом статусе изменений не отмечалось. В физическом и нервно-психическом развитии ребенок соответствовал возрастным нормам. При полном клинико-биохимическом обследовании ребенка были выявлены изменения только билирубинового обмена. Уровень общего билирубина колебался в пределах 180-300 мкмоль/л за счет непрямой фракции (150-270 мкмоль/л). Учитывая особенности метаболизма билирубина, который может быть нарушен на различных путях его образования, превращения и выделения, дифференциальный диагноз проводился между 4 типами желтух: 1) конъюгационными; 2) гемолитическими; 3) паренхиматозными; 4) механическими. После тщательного всестороннего клинико-биохимического исследования были исключены гемолитический, паренхиматозный и механический генез желтухи у данного ребенка. Дифференциальный диагноз проводился между различными типами конъюгационных желтух, обусловленных нарушением процессов превращения непрямого билирубина в прямой. Причиной данного состояния является недостаточная активность фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы, с помощью которой осуществляется превращение непрямого билирубина в прямой, в результате чего в крови ребенка происходит накопление непрямого билирубина при отсутствии усиленного гемолиза.
Исключив приобретенные причины конъюгационной желтухи у ребенка, возникла необходимость проведения дифференциального диагноза между наследственными вариантами нарушения билирубинового обмена: синдромом Криглера-Найяра I и II типа, синдромом Жильбера-Мейленграхта. Ребенок был консультирован в медико-генетическом центре. При полном обследовании не было выявлено изменений в белковом, жировом, углеводном, электролитном обмене. Было проведено молекулярно- генетическое тестирование и дано следующее заключение: в образце ДНК ребенка методом прямого автоматического секвенирования был проведен поиск мутаций в гене UGTIAI. В промоторной области гена UGTIAI зарегистрировано увеличение числа «1а» повторов в одной из хромосом, что приводит к снижению функциональной активности белка UDP-глюкозилтрансферазы I. В экзонах 2 и 4 гена UGTIAI были выявлены мутации с.1176+2, 1176+5deltaag и с.1130G>T(Gly377Val) в гетерозиготном состоянии. Среди 50 человек популяционной выборки мутация Gly377Val не обнаружена. Полученные молекулярно-генетические данные подтверждают диагноз синдром Криглера-Найяра ІІ типа.
В настоящее время ребенку 2 года, растёт и развивается удовлетворительно, сохраняется субэктеричность кожи и слизистых только на лице и туловище, уровень билирубина колеблется от 100-180 мкмоль/л, в неврологическом статусе имеет место синдром тонусных нарушений в нижних конечностях. Постоянно наблюдаются и лечится по месту жительства у педиатра, в медико-генетическом центре и в ОДКБ.
Выводы. Таким образом, представленный редкий случай выявления и своевременного лечения наследственной патологии клиренса билирубина у ребенка практически с момента рождения позволил избежать тяжелого неврологического осложнения – билирубиновой энцефалопатии.
Литература:
-
Гречень Г.І., Лакша О.Т. Гіпербілірубінемія новонародженого. Неонатологія. / За ред. П.С. Мощича , О.Г. Суліми. – Київ: “Вища школа”, 2004.- С. 375-381.
-
Коржинський Ю.С. Неонатальні гіпербілірубінемії. Навчально-методичний посібник / Ю.С. Коржинський, О.В. Омельяненко, Н.Є. Савчак, Р.Г. Голик . - Львів, 2004.- 53с.
-
Наказ від 27.04.2006 №255 Про затвердження клінічного протоколу надання неонатологічної допомоги дітям “Жовтяниця новонароджених”.
-
Шабалов Н.П. Неонатогия / Н.П. Шабалов. - Санкт-Петербург: Специальная литература, 2000. - Т.2.- С.77- 123.
-
Approach to the management of hyperbilirubinemia in term newborn infants. Fetus and Newborn Committee, Canadian Paediatric Society (CPS). A Joint statement with the College of Family Physicians of Canada . Paediatrics &Child Health. - 1999. – V. 4 - P. 161-164.
-
Newborn Services Clinical Guideline: Management of Neonatal Jaundice: New Zeeland, 2004.
Дифференциальная диагностика наследственных дефектов клиренса билирубина у новорожденных
А.С. Сенаторова, Т.С. Малич, Е.В. Омельченко, М.Н. Ермолаев
Резюме. В статье представлены собственные наблюдения за ребенком с тяжелой, редко встречающейся наследственной патологией клиренса билирубина - синдром Криглера-Найяра ІІ типа, дифференциальная диагностика гипербилирубинемий у новорожденных и детей раннего возраста.
Ключевые слова: желтухи новорожденных, синдром Криглера-Найяра.
Диференціальна діагностика спадкових дефектів кліренсу білірубіну у новонароджених
А.С. Сенаторова, Т.С. Малич, О.В. Омельченко, М.Н. Ермолаев
Резюме. У статті представлені власні спостереження за дитиною з важкою спадковою патологією кліренсу білірубіну, яка рідко зустрічається - синдромом Криглерар-Найяра ІІ типу, диференціальна діагностика гіпербілірубінемій у новонароджених та дітей раннього віку.
Ключові слова: жовтяниці новонароджених, синдром Криглера-Найяра.
Differential diagnostics of hereditary defects clearance of bilirubin in newborns
A.S. Senatorova, T.S. Malich, E.V. Omelchenko, M.N. Ermolaev
Summary. Crigler- Naijar syndrome is rare X – linked recessive disease, leading to progressive accumulation of unconjugated bilirubin in the blood and tissues due to decreased UDPG-T activity. There is the classification, clinical manifestations, diagnosis of disease and a case of observations Crigler- Naijar syndrome the 2 years old boy.
Key words: jaundice , Crigler- Naijar syndrome.
Достарыңызбен бөлісу: |