Melatonin and breast cancer: cellular mechanisms, clinical studies and future perspectives

Melatonin and breast cancer: cellular mechanisms, clinical studies and future perspectives.

Recent studies have suggested that the pineal hormone melatonin may protect against breast cancer, and the mechanisms underlying its actions are becoming clearer. Melatonin works through receptors and distinct second messenger pathways to reduce cellular proliferation and to induce cellular differentiation. In addition, independently of receptors melatonin can modulate oestrogen-dependent pathways and reduce free-radical formation, thus preventing mutation and cellular toxicity. The fact that melatonin works through a myriad of signalling cascades that are protective to cells makes this hormone a good candidate for use in the clinic for the prevention and/or treatment of cancer. This review summarises cellular mechanisms governing the action of melatonin and then considers the potential use of melatonin in breast cancer prevention and treatment, with an emphasis on improving clinical outcomes.

Мелатонин и рак молочной железы : клеточные механизмы , клинические исследования и перспективы на будущее .
Грант С.Г., Мелана М.А., Латимер JJ , Витт - Эндерби ПА .
Недавние исследования показали, что шишковидная гормон мелатонин может защитить от рака груди , а также механизмы , лежащие в основе его действия становятся яснее. Мелатонин работает через рецепторы и различных вторых путей мессенджеров для уменьшения клеточную пролиферацию и индуцировать клеточную дифференцировку . Кроме того, независимо от рецепторов мелатонина может модулировать эстроген-зависимых путей и уменьшить свободных радикалов формирование , таким образом предотвращая мутации и клеточную токсичность . Тот факт, что мелатонин работает через множество каскадов , которые защитная для клеток сигнализации делает этот гормон является хорошим кандидатом для использования в клинике для профилактики и / или лечения рака. В настоящем обзоре обобщены клеточные механизмы , регулирующие деятельность мелатонина , а затем рассматривает возможность использования мелатонина в профилактике рака молочной железы и лечения , с акцентом на улучшение клинических результатов .

J Pineal Res. 2009 Mar;46(2):172-80. doi: 10.1111/j.1600-079X.2008.00645.x. Epub 2008 Oct 29.

Evidence for a biphasic apoptotic pathway induced by melatonin in MCF-7 breast cancer cells.

Previous investigations demonstrated that melatonin exerts an oncostatic action on estrogen-responsive breast cancer, both in vitro and in vivo. Nevertheless, the pro-apoptotic effect of melatonin is still a matter of debate. An experimental study was undertaken to focus on melatonin-related apoptosis and to identify the apoptotic pathways involved. Whole cell-count, flow-cytometry analysis and proteins involved in apoptotic pathways [p53, p73, murine double minute 2 (MDM2), caspases-9,-7,-6, cleaved-poly ADP ribose polymerase (PARP), Bcl-2, Bax and apoptotic inducing factor (AIF)] were investigated in human MCF-7 breast cancer cells treated with physiological (1 nM) concentration of melatonin. Melatonin exerts a significant growth-inhibitory effect on MCF-7 cells, becoming evident after 72 hr and thereafter increasing linearly up to 144 hr. In this model, the growth-inhibition is transforming growth factor beta 1 (TGFbeta1)-dependent and it might be reversed by adding an anti-TGFbeta1 antibody. Melatonin induces a significant rise in apoptotic rate, at both 24 and 96 hr. The anti-TGFbeta1 antibody almost completely suppresses melatonin-related late apoptosis; however, early apoptosis is unaffected. Early programmed cell death is associated with a significant increase in the p53/MDM2 ratio and in AIF release, without modifications in caspase activity or cleaved-PARP levels. Activated caspases-9 and -7 and cleaved-PARP increased significantly at 96 hr, concomitantly with a down-regulation of the Bcl-2/Bax ratio. These data suggest that two distinct apoptotic processes are triggered by melatonin in MCF-7 cells: an early, TGFbeta1 and caspase-independent response, and a late apoptotic TGFbeta1-dependent process in which activated-caspase-7 is likely to be the terminal effector.

Доказательства двухфазной пути апоптоза , индуцированного мелатонина в MCF-7 клеток рака молочной железы .
Cucina, Proietti S , D' Ансельми F , Coluccia P , Dinicola S , Frati L , Биззарри М.
Предыдущие исследования показали, что мелатонин оказывает oncostatic действие на рак молочной железы эстроген- отзывчивый, как в пробирке и в естественных условиях. Тем не менее, проапоптотического эффект мелатонина все еще является предметом дискуссий. Экспериментальное исследование было проведено , чтобы сосредоточиться на мелатонина , связанных с апоптозом и определить пути апоптоза участие. Всего клеток граф, анализ потока - цитометрии и белки, участвующие в апоптоза [ p53 , p73 , мышиный двойной минуту 2 ( MDM2 ) , каспазы -9 , -7 , -6, расщепляется -поли ADP рибоза полимеразы ( PARP ) , Bcl- 2 , Вах и апоптоза вызывая фактор ( АИФ ) ] были исследованы в человека MCF- 7 рака молочной клеток, обработанных физиологическим (1 нМ ) концентрации мелатонина . Мелатонин оказывает существенное ингибирующее рост воздействие на MCF-7 клеток , становится очевидным после 72 часов и после этого увеличения линейно до 144 часов. В этой моделироста ингибирование трансформирующего фактора роста бета 1 ( TGFbeta1 ) - зависимой и может быть отменено путем добавления антитело против TGFbeta1 . Мелатонин вызывает значительный рост апоптоза скоростью , как на 24 и 96 часов . Анти- TGFbeta1 антитела почти полностью подавляет мелатонин , связанных поздно апоптоз , однако ранний апоптоз не влияет . Рано запрограммированная смерть клетки связано со значительным увеличением в соотношении p53/MDM2 и в AIF -релизе , без изменений в активности каспазы или уровней расщепляется - PARP. Активированный каспазы -9 и -7 и расщепляется - ППА значительно увеличилось в 96 часов , одновременно с понижающей регуляции в Bcl-2/Bax соотношении. Эти данные позволяют предположить , что два различных апоптоза процессы инициируются мелатонина в MCF-7 клеток : ранний , TGFbeta1 и каспазы -независимый ответ, ипоздно апоптоза TGFbeta1 - зависимый процесс , в котором активируется - каспазы- 7 , вероятно, будет терминал эффектор .

J Pineal Res. 2009 Jan;46(1):79-86. doi: 10.1111/j.1600-079X.2008.00633.x.