Кардиоренальные взаимоотношения при артериальной гипертензии у больных вторичным хроническим пиелонефритом 14. 01. 04. внутренние болезни

ДЕРЕВЯНЧЕНКО МАРИЯ ВЛАДИМИРОВНА

14.01.04. – внутренние болезни

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Волгоград - 2011

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения

и социального развития Российской Федерации

Защита состоится «___» июня 2011 г. в _____часов на заседании диссертационного совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета

Автореферат разослан « ___ » мая 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор А. Р. Бабаева

Артериальная гипертензия (АГ) - основной фактор риска прогрессирования поражения почек (Н.А. Мухин, В.В. Фомин, 2005, М.М. Батюшин, И.М. Кутырина, С.В. Моисеев, 2009, U. Kuhlmann et al., 2009). Распространенность ее при хроническом пиелонефрите (ХП) колеблется по данным различных авторов от 30 до 100% и в среднем составляет 63% (И.М. Кутырина, 1999, М.М. Батюшин, 2004, N. Ridao, 2001). В то же время именно прогрессирующее снижение функции почек определяет прогноз больных АГ (Н.А. Мухин, 2006, А. Jara et al., 2008, L.M. Ruilope et al., 2011).

Пиелонефрит является самым частым заболеванием почек у людей всех возрастных групп (Н.А. Лопаткин, 1996, О.Б. Лоран, 1999, Ю.В. Конев, 2005). У 82-90% урологических больных ХП является вторичным (Н.А. Лопаткин, 1996). В 32-40% случаев причиной его развития становится мочекаменная болезнь (МКБ) (Р.Л. Нагиев, 2010). ХП, осложняющий МКБ, приводит к обострению воспалительного процесса, заметному ухудшению функции почек и требует хирургического вмешательства в 20-30% случаев, что в свою очередь еще более усугубляет состояние почек за счет дополнительного повреждения их паренхимы.

В последние годы широко обсуждается проблема кардиоренальных взаимоотношений - одна из ключевых в кардиологии и нефрологии, и достижения в одной из этих областей оказываются полезными для другой (Н.А. Мухин, В.С. Моисеев, 2002, 2003, А.В. Смирнов, 2005, C. Isles, 2002, P. Fesler, 2004, F.A. MacAlister, 2004, P. Gil et al., 2005). К сожалению, большая часть исследований посвящена изучению III-V стадий хронической болезни почек (ХБП), когда частота сердечно-сосудистых осложнений (ССО) возрастает в геометрической прогрессии (Г.В. Волгина, 2000, Н.А. Томилина, 2007, A.V. Levin, 2003, A.P. Guerin, 2004, G.M. London et al., 2004). В доступной нам литературе мы не встретили работ, посвященных изучению структурно-функционального состояния почек во взаимосвязи с особенностями суточного профиля артериального давления (АД), морфофункциональных параметров сердца, вариабельности ритма сердца (ВРС) и качества жизни (КЖ) у больных АГ и вторичным ХП, перенесших оперативное вмешательство на верхних мочевых путях (ВМП).

Нерешенной также остается проблема эффективного лечения АГ у данной категории пациентов. В качестве стартовой терапии для достижения целевого уровня АД у больных АГ и ХП рекомендуется комбинация двух антигипертензивных препаратов (АГП). В итоговых рекомендациях американской ассоциации по лечению АГ при ХБП (K/DOQI, 2004) предпочтительными классами препаратов являются ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и антагонисты рецепторов к ангиотензину II (APA II), обладающие максимальным нефропротективным действием и способные замедлять прогрессирование ХБП. К рациональным комбинациям относят сочетания ИАПФ/АРА II с диуретиком или антагонистами кальция (АК). Вопрос, что же предпочтительнее применять для лечения больных с АГ и вторичным ХП, до настоящего времени остается дискутабельным, т.к. особенности влияния сочетанной антигипертензивной терапии на кардиоренальные взаимоотношения и КЖ у пациентов АГ с сопутствующим вторичным ХП остаются малоизученными. Выяснение указанных аспектов будет способствовать оптимизации системы оказания своевременной специализированной помощи больным вторичным ХП, имеющим АГ.

Цель исследования

Целью исследования является повышение качества диагностики и улучшение результатов лечения больных с АГ и вторичным ХП.

1. 
   Изучить особенности суточного мониторирования артериального давления (СМАД), морфофункциональных параметров сердца, показателей центральной гемодинамики, ВРС, липидного, углеводного, пуринового, электролитного обменов и КЖ при АГ у больных вторичным ХП.
   
2. 
   Изучить структурные и функциональные параметры почек у больных АГ и вторичным ХП.
   
3. 
   Изучить кардиоренальные взаимоотношения при АГ у больных вторичным ХП: взаимосвязь нарушений структуры, функции почек и показателей СМАД, морфофункциональных параметров сердца и ремоделирования левого желудочка (ЛЖ), показателей центральной гемодинамики, ВРС.
   
4. 
   Изучить влияние сочетанной антигипертензивной терапии эналаприлом + индапамидом на суточный профиль АД, морфофункциональные параметры сердца, показатели центральной гемодинамики, ВРС, углеводного, липидного, пуринового и электролитного обменов, КЖ, структурно-функциональное состояние почек и кардиоренальные взаимоотношения у больных АГ и вторичным ХП на фоне лечения.
   
5. 
   Изучить влияние сочетанной антигипертензивной терапии эналаприлом + нифедипином длительного действия (нифедипином SR) на суточный профиль АД, морфофункциональные параметры сердца, показатели центральной гемодинамики, ВРС, углеводного, липидного, пуринового и электролитного обменов, КЖ, структурно-функциональное состояние почек и кардиоренальные взаимоотношения у больных АГ и вторичным ХП на фоне лечения.
   
6. 
   Сравнить влияние сочетанной антигипертензивной терапии эналаприлом + индапамидом и эналаприлом + нифедипином SR на суточный профиль АД, морфофункциональные параметры сердца, показатели центральной гемодинамики, ВРС, углеводного, липидного, пуринового и электролитного обменов, КЖ, структурно-функциональное состояние почек и кардиоренальные взаимоотношения у больных АГ и вторичным ХП на фоне лечения.
   

1. 
   Впервые выявлены особенности СМАД, морфофункциональных параметров сердца, показателей центральной гемодинамики, ВРС, липидного, углеводного, пуринового и электролитного обменов во взаимосвязи со структурно-функциональным состоянием почек при АГ у больных вторичным ХП, перенесших оперативное вмешательство на ВМП.
   
2. 
   Впервые продемонстрированы особенности структурно-функциональных параметров почек, а также корреляционные связи между структурой и функцией почек при АГ у больных вторичным ХП, перенесших оперативное вмешательство на ВМП.
   
3. 
   Впервые установлены кардиоренальные взаимоотношения у больных АГ и вторичным ХП, перенесших оперативное вмешательство на ВМП: выявлены корреляционные связи между структурно-функциональным состоянием почек и показателями СМАД, центральной гемодинамики, ВРС и морфофункциональными параметрами сердца.
   
4. 
   Впервые изучены особенности показателей КЖ и их взаимосвязь со структурно-функциональным состоянием почек у больных АГ и вторичным ХП перенесших оперативное вмешательство на ВМП.
   
5. 
   Впервые изучено влияние сочетанной антигипертензивной терапии эналаприлом + индапамидом на суточный профиль АД, морфофункциональные параметры сердца, показатели центральной гемодинамики, ВРС, углеводного, липидного, пуринового, электролитного обменов, КЖ, структурно-функциональное состояние почек и кардиоренальные взаимоотношения у больных АГ и вторичным ХП, перенесших оперативное вмешательство на ВМП.
   
6. 
   Впервые изучено влияние сочетанной антигипертензивной терапии эналаприлом + нифедипином SR на суточный профиль АД, морфофункциональные параметры сердца, показатели центральной гемодинамики, ВРС, углеводного, липидного, пуринового, электролитного обменов, КЖ, структурно-функциональное состояние почек и кардиоренальные взаимоотношения у больных АГ и вторичным ХП, перенесших оперативное вмешательство на ВМП.
   
7. 
   Впервые проведена сравнительная оценка влияния сочетанной антигипертензивной терапии эналаприлом + индапамидом и эналаприлом + нифедипином SR на показатели СМАД, центральной гемодинамики, ВРС, углеводного, липидного, пуринового, электролитного обменов, КЖ, морфофункциональные параметры сердца, структурно-функциональное состояние почек и кардиоренальные взаимоотношения у больных АГ и вторичным ХП, перенесших оперативное вмешательство на ВМП.
   

По результатам исследования рекомендовано включение СМАД в алгоритм диагностики больных АГ и вторичным ХП при определении в моче повышенного уровня ß₂-микроглобулинов и/или микроальбуминурии (МАУ), учитывая высокую частоту встречаемости больных с недостаточным снижением АД ночью и «ночной гипертензией». Для ранней диагностики поражения почек у больных АГ и вторичным ХП рекомендовано изучение канальцевой функции путем определения концентрации ß₂-микроглобулинов в моче; уровня МАУ и расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study, 1999).

Полученные данные позволяют оптимизировать выбор терапии у больных АГ и вторичным ХП. Комбинации эналаприл + индапамид и эналаприл + нифедипин SR обладают высокой антигипертензивной активностью, уменьшают количество больных с нарушенным циркадным ритмом АД, снижают процент неблагоприятных типов ремоделирования ЛЖ и его диастолической дисфункции (ДД), проявляют выраженное нефропротекторное действие: статистически значимо уменьшают МАУ, улучшают функцию проксимальных почечных канальцев, увеличивают процент пациентов с нормальным уровнем СКФ у больных АГ и вторичным ХП.

Обе схемы терапии АГ являются метаболически нейтральными: не ухудшают углеводный, пуриновый, липидный и электролитный обмены и могут быть рекомендованы для лечения АГ у больных вторичным ХП. Сочетанная терапия эналаприлом и индапамидом эффективнее в улучшении канальцевой функции почек и позволяет позиционировать ее как более предпочтительную комбинацию у больных АГ и вторичным ХП.

1. 
   Вторичный ХП утяжеляет течение АГ: достоверно ухудшает суточный профиль АД, липидный и пуриновый обмены, статистически значимо чаще приводит к неблагоприятным типам ремоделирования и ДД ЛЖ, нарушениям центральной гемодинамики и автономной регуляции сердечной деятельности за счет уменьшения парасимпатической и повышения симпатической активности вегетативной нервной системы (ВНС) по сравнению с больными АГ без ХП.
   
2. 
   У пациентов с АГ в сочетании со вторичным ХП по сравнению с пациентами с АГ без ХП выявлены более значимые изменения в канальцевом и клубочковом аппарате почек, о чем свидетельствует достоверное повышение уровня ß₂-микроглобулинов в моче, снижение относительной плотности мочи в утренней порции (73,3% пациентов исследуемой группы имели значения менее 1018 условных единиц (у.е.)), процента больных с нормальными показателями СКФ, увеличение распространенности клинически значимого снижения фильтрационной функции почек (СКФ<60 мл/мин/1,73 м²), а также структурных изменений в почках (достоверное повышение толщины почек и изменение кортикального индекса (КИ)). У больных АГ и вторичным ХП МАУ встречается в 100% случаев и более выражена, чем у больных АГ без ХП.
   
3. 
   Доказано наличие тесной связи между структурой и функцией почек: среди больных АГ и вторичным ХП при концентрации ß₂-микроглобулинов в моче более 0,3 г/л достоверно чаще выявляли пациентов с КИ<1,8 у.е., у 77,8% пациентов с относительной плотностью мочи в утренней порции менее 1018 у.е. отмечалось расширение чашечно-лоханочной системы (ч.л.с.). У больных с АГ и вторичным ХП выявлены достоверные корреляционные взаимоотношения между морфофункциональными параметрами сердца, показателями СМАД, центральной гемодинамики, ВРС, липидного, пуринового и электролитного обменов и характеристиками клубочковой и канальцевой функций почек.
   
4. 
   Комбинации эналаприл + индапамид и эналаприл + нифедипин SR сопоставимы между собой по антигипертензивному эффекту у больных АГ и вторичным ХП. При применении обеих схем лечения достоверно снизился процент пациентов с кривой non-dipper и night-peaker в каждой группе по сравнению с исходными значениями: суточный индекс систолического АД (СИ САД<10 – ∆% -43,6 при применении эналаприла и индапамида и -36,7 при применении эналаприла и нифедипина SR); суточный индекс диастолического АД (СИ ДАД<10 – ∆% -34,8 и -36,7 соответственно).
   
5. 
   Обе комбинации антигипертензивной терапии достоверно улучшают морфофункциональные параметры сердца: уменьшают чрезмерную симпатическую активность вегетативной нервной системы (ВНС) у больных АГ и вторичным ХП, уровень неблагоприятных типов ремоделирования ЛЖ и улучшают его диастолическую функцию; обладают выраженным нефропротекторным действием: статистически значимо уменьшают МАУ (на 61 в I группе и 67,4 % во II группе), улучшают функцию проксимальных почечных канальцев (уменьшают уровень ß₂-микроглобулинов в моче на 55,1 в I группе и 35,2% во II группе), увеличивают процент пациентов с нормальным уровнем СКФ у больных АГ и вторичным ХП. Обе схемы антигипертензивной терапии улучшают показатели КЖ и являются метаболически нейтральными: не ухудшают углеводный, липидный, пуриновый и электролитный обмены.
   
6. 
   Сочетанное назначение эналаприла и нифедипина SR в большей степени уменьшает вариабельность систолического и диастолического артериального давления (ВСАД_{сутки, день} и ВДАД_сутки) по сравнению с комбинацией эналаприл + индапамид; в то же время, ИАПФ + диуретик более значимо снижают величину утреннего подъема (ВУП) САД и ДАД у больных АГ и вторичным ХП. Комбинация эналаприл + индапамид достоверно эффективнее в восстановлении концентрационной функции почек по сравнению с сочетанием эналаприла и нифедипина SR (процент больных с относительной плотностью мочи в утренней порции менее 1018 у.е. уменьшился на 50,0% в I группе (p<0,05) и на 13,3% во II (p>0,05)).
   

Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедр факультетской терапии, кардиологии с ФД ФУВ, терапии и эндокринологии ФУВ, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, госпитальной терапии, ВПТ с курсом клинической ревматологии ФУВ, клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсами клинической фармакологии ФУВ, клинической аллергологии ФУВ, амбулаторной и скорой медицинской помощи, пропедевтики внутренних болезней, инфекционных болезней с эпидемиологией и тропической медициной, неврологии, нейрохирургии с курсом генетики, профессиональных болезней с курсом общей врачебной практики ФУВ, психиатрии, наркологии и медицинской психологии с курсом психиатрии и наркологии ФУВ, дерматовенерологии, лучевой диагностики и лучевой терапии, аллергологии и иммунологии Волгоградского государственного медицинского университета 20 апреля 2011 года. По теме диссертации опубликована 31 работа, из них 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Фрагменты работы были представлены в виде докладов и обсуждены на ежегодных научных конференциях Волгоградского государственного медицинского университета (2009-2011 гг.), заседаниях Волгоградского общества терапевтов (2010 г.), Волгоградского общества кардиологов (2011 г.). Основные результаты исследования доложены и обсуждены на XIV и XV Региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области (г. Волгоград 2009, 2010 гг.), IV Национальном конгрессе терапевтов (г. Москва, 2009 г.), V Научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Завадские чтения» (г. Ростов-на-Дону, 2010 г.), Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием, посвященной 1000-летию Ярославля (г. Ярославль, 2010 г.), IX съезде кардиологов юга России (г. Кисловодск, 2010 г.), Международной конференции «Современная кардиология: эра инноваций» (г. Томск, 2010 г.), конференции «Современные аспекты кардиологии», посвященной 30-летию Саратовского НИИ кардиологии (г. Саратов, 2010 г.), Национальном конгрессе кардиологов (г. Москва, 2010 г.), III съезде нефрологов Юга России (г. Ростов-на-Дону, 2010 г.), YI съезде кардиологов Республики Узбекистан (г. Ташкент, 2010 г.), V Национальном конгрессе терапевтов (г. Москва, 2010 г.), XIV Международном конгрессе общества по холтеровскому мониторированию и неинвазивной кардиологии (ISHNE) (г. Москва, 2011 г.).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 222 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 2 глав собственных исследований и их обсуждения, выводов, научно-практических рекомендаций и указателя цитированной литературы, включающего 350 (143 отечественных и 207 зарубежных) источников. Работа иллюстрирована 18 рисунками и 25 таблицами.