Клинико-функциональные параллели при саркоидозе органов дыхания 14. 00. 43 пульмонология

14.00.43 – пульмонология

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва 2004

Работа выполнена на кафедре фтизиопульмонологии Казанского Государственного медицинского университета (заведующий кафедрой доктор медицинских наук, профессор А. А. Визель)
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Визель Александр Андреевич

Научный консультант: доктор медицинских наук Амиров Наиль Багаувич
Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Борисов Сергей Евгеньевич

доктор медицинских наук Демихова Ольга Владимировна
Ведущая организация: Научно-исследовательский институт Пульмонологии МЗ России
Защита состоится « 11 » мая 2004 г. в 13:00 часов на заседании диссертационного совета Д 001.052.01 в Центральном научно–исследовательском институте туберкулеза Российской Академии медицинских наук (107564 г. Москва, Яузская аллея д. 2).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЦННИТ РАМН
Автореферат разослан « »_____________2004 г.
Ученый секретарь диссертационного

совета, заслуженный деятель наук РФ,

доктор медицинских наук, профессор Фирсова В.А.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Саркоидоз – хроническое мультисистемное гранулематозное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся образованием во многих органах эпителиоидно-клеточных неказеифицированных гранулем, нарушением нормальной архитектуры пораженного органа или органов (Хоменко А.Г. и др., 1982; Борисов С.Е., 1995). Саркоидоз относится к группе наиболее распространённых интерстициальных болезней лёгких неустановленной природы (Шмелев Е.И., 2003).

Саркоидоз характеризуется поражением различных органов и систем, при этом больные изолированным внутригрудным саркоидозом чаще умирают от дыхательной недостаточности, обусловленной распространенным фиброзом (Костина З.И. и др., 1999; Baughman R.P. et al., 1997), тогда как при полиорганном поражении на первое место в танатогенезе выходит саркоидоз сердца (Perry A. et al., 1995).

Дыхательная недостаточность является распространенным клиническим синдромом, во многих случаях осложняющим течение гранулематозных заболеваний и приводящим к формированию легочного сердца, гипоксическим изменениям внутренних органов и, следовательно, к инвалидизации больных. Дыха­тельная недостаточность возникает в связи с нарушением любого из трех процессов, происходящих в легких, – венти­ляции, легочного кровотока и альвеолокапиллярной диффу­зии газов, но изолированного нарушения какого–либо из этих процессов не встречается, тем более при гранулематоз­ных процессах, отличающихся весьма сложным патогенети­ческим механизмом (Приймак А.А. и др., 1997). Многие вопросы патогенеза дыхательной недостаточности при саркоидозе легких остаются спорными. Одни авторы функциональные изменения при саркоидозе расценивают как рестриктивные нарушения легочной функции (Волкова К.И., 1974; Канаев Н.Н., 1980; Крист Р., 1984; James D.G., 1985 и др.). Другие – среди механизмов дыхательной недостаточности первостепенное значение придают обструктивной патологии периферических отделов бронхиального дерева (Евфимьевский В.П. и др., 1982; Евфимьевский В.П. и др., 1988). Исследования с применением бронхопровокационых и бронхолитических проб указывают на наличие у части больных саркоидозом гиперчувствительности и гиперреактивности бронхов и их закономерного следствия бронхоспазма (Нефедов В.Б. и др., 1992; Kraft J. et al., 1983). Остаются малоизученными причины развития и обратимости бронхиальной обструкции (Нефедов В.Б. и др., 2001; Визель А.А. и др., 2001), представляется целесообразным изучить влияние проводимого медикаментозного лечения, активности саркоидоза на показатели бронхиальной проходимости и обратимость этих нарушений.

Лечение саркоидоза до конца не обосновано, о чем свидетельствует анализ Кохрейновскими экспертами публикаций, соответствующих требованиям доказательной медицины (Paramothayan N.S. et al., 2000; Paramothayan S. et al., 2003). Малоизученным остается вопрос влияния различных режимов лечения на клинические, лучевые и функциональные параметры внешнего дыхания больных саркоидозом.

В интеграции диагностических методов исследования изучению функции внешнего дыхания принадлежит особое место. Существует множество проблем в изучении нарушений функции внешнего дыхания при различных формах, стадиях и фазах саркоидозного процесса. Возможности современной функциональной диагностики недостаточно используются для уточнения клинико–рентгенологической симптоматики, контроля эффективности и коррекции лечения, больных саркоидозом органов дыхания.

1. 
   Провести комплексную оценку состояния показателей внешнего дыхания у больных внутригрудным саркоидозом в период первичного выявления и соотнести её с рентгенологическим стадиями.
   
2. 
   Провести сопоставление параметров функции внешнего дыхания больных саркоидозом с различными клиническими, лабораторными и лучевыми признаками активности заболевания.
   
3. 
   Оценить обратимость нарушений бронхиальной проходимости у больных саркоидозом с помощью острой бронхолитической пробы с препаратами бета–адреномиметического, холиноблокирующего действия и их сочетания.
   
4. 
   Изучить особенности изменений показателей внешнего дыхания в зависимости от наличия и степени выраженности одышки как проявления дыхательной недостаточности больных саркоидозом с учетом состояния центральной регуляции и мышечного аппарата.
   
5. 
   Оценить в динамике состояние показателей функции внешнего дыхания и РКТ изменений при лечении системными, ингаляционными стероидами, метотрексатом, витамином Е и при наблюдении без лечения.
   

Впервые получены данные о прямой связи между показателями Р₁₀₀, SpО₂, Pimax, Pemax и тяжестью обструктивных нарушений, снижением диффузионной способности легких больных саркоидозом. Установлено, что при усугублении выраженности бронхиальной обструкции на ранних этапах увеличивался только показатель Р₁₀₀, и позднее снижались показатели Pimax, Pemax и SpО_2.

Показано, что наличие синдрома Лефгрена, увеличение величины СОЭ, симптом «матового стекла» на РКТ высокого разрешения (как признаке альвеолита) уменьшали степень обратимости бронхообструктивных изменений, преимущественно на дистальном участке бронхиального дерева. Впервые установлено, что применение системных и ингаляционных стероидов не улучшало ответной реакции на применение бронхолитиков различных групп.

Отмечена неоднородность изменений параметров функции внешнего дыхания у больных саркоидозом в динамике при различных режимах лечения: ухудшение бронхиальной проходимости на дистальном участке бронхиального дерева (снижение МОС₇₅ на 8,3-12% от исходных), тогда как показатели диффузионной способности легких и максимальных респираторных давлений увеличивались в динамике (прирост DLCO на 11%, Pimax на 11,3%).

Установлена значимость методов оценки активности дыхательного центра и максимального респираторного давления на вдохе и выдохе для ранней диагностики нарушений внешнего дыхания у больных внутригрудным саркоидозом.

Проведение комплексного обследования функции внешнего дыхания больных внутригрудным саркоидозом на этапе первичной диагностики и при наблюдении в динамике позволяет оценить течение заболевания, целесообразность медикаментозной терапии, эффективность лечения и необходимость его коррекции.

Проведение проб с бронхолитиками адреномиметического, антихолинергического типа действия и их сочетания у больных саркоидозом свидетельствует о минимальной обратимости ПОС и ОФВ₁, что может быть использовано при дифференциальной диагностике саркоидоза с неспецифическими обструктивными заболеваниями органов дыхания. активной терапии.

Результаты работы внедрены в клиническую практику отделения функциональной диагностики Межрегионального клинико-диагностического центра г. Казани. Полученные данные используются в учебном процессе кафедры фтизиопульмонологии КГМУ.

Нарушения функционального состояния аппарата дыхания у больных внутригрудным саркоидозом существенно нарушены только при IV лучевой стадии заболевания, тогда как при I, II и III стадиях остаются ненарушенными или нарушенными незначительно.

Наиболее динамичными и информативными показателями при внутригрудном саркоидозе являются ЖЕЛ, ПОС, МОС₇₅, DLCO, показатели максимального респираторного давления на вдохе и выдохе, Р₁₀₀ и сатурации крови кислородом.

Обструктивные нарушения при внутригрудном саркоидозе частично обратимы. Обратимость обструкции снижена при синдроме Лёфгрена, увеличении величины СОЭ, признаках альвеолита на РКТ высокого разрешения.

Нарушения функции дыхания при саркоидозе выражены только при лучевой стадии IV. Терапию следует проводить только при доказанном прогрессировании функциональных нарушений, придерживаясь в большинстве случаев выжидательной тактики.

Апробация работы

Материалы работы доложены на заседании ассоциации фтизиатров и пульмонологов Республики Татарстан (2000), конференциях молодых учёных КГМУ МЗ РФ (2001, 2002), 11–м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2001), заседании научного медицинского общества пульмонологов Республики Татарстан (Казань, 2001), на Европейских респираторных конгрессах (2001, 2002), 12–м и 13-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2002, 2003).

Работа апробирована 28 января 2004 г. на совместном заседании кафедр фтизиопульмонологии, инфекционных болезней, микробиологии, эпидемиологии, детских инфекционных болезней КГМУ МЗ РФ и сотрудников МКДЦ (г. Казань).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 работ.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя использованной литературы.

Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста на русском языке, иллюстрирована 20 таблицами и 26 рисунками. Библиография содержит 86 отечественных и 103 зарубежных источника.

ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Материалом научной работы послужили результаты клинического, рентгенологического, лабораторного обследования и исследования показателей внешнего дыхания 239 пациентов с саркоидозом органов дыхания при первичном обращении в возрасте от 14 до 75 лет (средний возраст 41,8 ± 0,7года). Среди них были 61 (25,5 %) мужчин и 178 (74,5 %) женщин. Средняя продолжительность заболевания составляла 1,7 ± 0,2 года. 99 пациентов саркоидозом наблюдались в динамике на протяжении 16,3  0,9 месяцев.

Для разделения больных на группы использовалась международная классификация, основанная на результатах лучевых исследований (De Remee 1983), согласно которой при первичном обращении 0 стадия была у 0,8% больных, I стадия – у 42,3%, II стадия – у 48,1%, III стадия – у 6,3%, IV стадия – у 2,5% больных. При первичном обращении у 115 (48,1%) пациентов заболевание было в активной фазе. У 23% больных было отмечено острое и подострое течение заболевания с развернутой картиной синдрома Лефгрена.

В 5,8% случаев встретились экстраторакальные проявления саркоидоза в виде поражения кожи 1,7% случаев, поражения лимфатических узлов различной локализации 1,7%, поражения печени 0,4%, поражения селезенки 0,4%, поражения сердца 1,7% случаев.

У 42,5% больных саркоидоз был верифицирован гистологически на основании исследования биоптата. В остальных случаях диагноз устанавливался на основании клинико–рентгенологических данных и исключении других заболеваний. Распределение способов постановки окончательного диагноза было следующим: видео–торакоскопия – 35,4% случаев, трансбронхиальная биопсия – 3,8%, открытая биопсия легких – 0,4%, биопсия другого органа – 2,9%, характерная клиника – 57,5% случаев соответственно.

При первичном обращении слабость, утомляемость и недомогание как проявление симптома усталости встретились у 64,4% больных саркоидозом. У 69,9% больных температура тела оставалась нормальной, у 21% – субфебрильной, у 9,1% – фебрильной. 53,1% пациентов отмечали одышку при физической нагрузке, а 4,6% – при повседневной физической активности. У большинства больных преобладал инспираторный тип одышки (56,7%). Сухой кашель отмечался у 27,2% пациентов, а у 6,3% – кашель с небольшим количеством мокроты. Снижение массы тела отмечали 12,6% больных. Суставной синдром был выражен у 32,6% больных.

При клиническом лабораторном исследовании периферической крови значение СОЭ в 31,79% случаев она была выше 15 мм/ч, лейкоцитоз выше 9x10⁹/л был у 4,2% пациентов. Лейкоцитарная формула у большинства больных была нормальной. Палочкоядерный сдвиг (>6%) был отмечен у 16 пациентов, эозинофилия (>5%) – у 19, лимфопения (<19%) – у 15, моноцитоз (>11%) – у 16 пациентов.

Учитывая, что рентгенологическое обследование остается одним из основных методов, как диагностики, так и контроля над эффективностью лечения и особенностями течения этого заболевания, всем больным проводили прямую и боковую рентгенографию, а также спиральную РКТ высокого разрешения.

Оценка показателей функции внешнего дыхания проводилась с помощью следующих методик:

1. 
   Спирография и регистрация кривой поток – объем форсированного выдоха.
   
2. 
   Регистрация кривой поток – объем форсированного выдоха с острыми бронхолитическими пробами. Оценивался прирост показателей форсированного выдоха на фоне ингаляции бронхолитика. В качестве фармакологического теста в течение трёх различных дней применяли ингаляцию 1 мл стандартного раствора беродуала (250 мкг ипратропиума бромида и 500 мкг фенотерола гидробромида; «Boehringer Ingelheim») через компрессионный небулайзер «Бореал», ингаляции сальбутамола из дозирующего баллончика (MDI вентолин (GSK), 200 мг) и ипратропиума бромида (MDI атровент «Boehringer Ingelheim», 40 мг). Повторная запись параметров форсированного выдоха после беродуала и атровента производилась через 30 минут, а после сальбутамола – через 15 минут.
   
3. 
   Изучение легочных объемов методом вымывания азота множественным дыханием 99% кислородом.
   
4. 
   Исследование диффузионной способности легких (DLCO) методом задержки дыхания «single breath».
   
5. 
   Изучение максимального респираторного давления на вдохе (Pimax) и на выдохе (Pemax) и показателя активности дыхательного центра (Р₁₀₀), конечно–экспираторного давления окиси углерода (PеtCO₂).
   
6. 
   Сатурация крови кислородом в покое (SpО₂).
   

При обработке результатов руководствовались отечественными алгоритмами с российскими должными величинами (Клемент Р.Ф. и др., 1986, Евфимьевский В.П. и др., 1989). Статистическая обработка материала была проведена с помощью программы SPSS–11 в среде Windows XP на персональном компьютере Pentium–III по критерию Стьюдента для независимых величин, для попарно связанных вариант и для сравнения частот двух явлений.

Были обнаружены большие различия в частоте и выраженности сдвигов показателей бронхиальной проходимости, которые встречались при всех стадиях саркоидоза. Но значительно чаще и более выраженными были сдвиги показателей, отражающих проходимость периферически–расположенных бронхов (48,9%), которые часто сочетались со снижением показателей максимального респираторного давления на вдохе (31,7%) и выдохе (55,2%).

Сдвиги показателей ЖЕЛ (14%), ОЕЛ (10,5%), ООЛ (10,8%) и диффузионной способности легких (27%) были преимущественно умеренно выраженными и достоверно снижены в основном при IV стадии. При IV стадии саркоидоза выявлялось снижение ЖЕЛ на фоне увеличения ООЛ (p<0,05 при сопоставлении с I стадией), связанное, вероятно, с расстройством распределения воздуха в легких на фоне нарушения проходимости мелких бронхов.

Таблица 1

Частота нарушений показателей внешнего дыхания среди больных саркоидозом

Показатели, их выражение	Число исследо-ваний	Частота (в %) патологических изменений показателей функции внешнего дыхания
		В целом по группе	I стадия	II стадия	III стадия	IV стадия
ФЖЕЛ (% д. в.) ОФВ1 (% д. в.) ПОС (% д. в.) МОС25 (% д. в.) МОС50 (% д. в.) МОС75 (% д. в.) ОЕЛ (% д. в.) ЖЕЛ (% д. в.) ООЛ (% д. в.) DLCO (% д. в.) DLCO/VA(%д.в) P100 (kPa) SpO2 (%) PetCO2 (kPa) Pimax (% д. в.) Pemax (% д. в.)	239 239 239 239 239 239 57 57 57 230 230 230 230 230 230 230	10,4 15,2 109 7,5 19,7 48,9 10,5 14 10,8 27 7,4 17 3,5 - 31,7 55,2	4,95 6,9 7,9 3 10,9 38 9,5 9,5 4,8 15,1 2,2 19,4 3,4 - 25,8 45,2	11,3 18,3 10,4 10,4 24,3 56,5 10,3 13,8 6,8 28,1 6,1 15,8 4,4 - 33,3 58,8	13,3 13,3 13,3 - 20 40 16,7 16,7 16,7 60 26,7 6,7 6,7 - 40 66,7	83,3 100 66,7 50 83,3 83,3 100 - 100 83,3 66,7 33,3 33,3 - 83,3 100

Таким образом, на ранних стадиях саркоидоза преимущественное значение имели обструктивные изменения периферических отделов воздушных путей, на более поздних стадиях саркоидоза регистрировались рестриктивно–обструктивные изменения вентиляционной способности легких. Частота и выраженность увеличения показателя активности дыхательного центра, снижения максимального респираторного давления на вдохе и выдохе нарастали при III и IV стадии саркоидоза. Более того, отмечалась прямая связь между показателями Р₁₀₀, SpО₂, Pimax, Pemax и тяжестью обструктивных нарушений и снижением диффузионной способности легких. При усугублении выраженности бронхиальной обструкции на ранних этапах увеличивался только показатель Р₁₀₀ (p<0,05), и позднее снижались показатели Pimax, Pemax и SpО₂ (p<0,05).

Было выявлено, что различия результатов обследования больных саркоидозом I и II стадий и III стадии оказались не столь значительными, как это следовало, было ожидать при сопоставлении с рентгенологической картиной поражения легких, но более существенными при сопоставлении с IV стадией. В тоже время большинство показателей внешнего дыхания достоверно отличались при сопоставлении I и II стадий, больные II лучевой стадией отличались также от больных I стадии большей частотой и выраженностью нарушений показателей. Хочется отметить, что нарушения функции внешнего дыхания у больных саркоидозом были обнаружены при всех стадиях. Как при I стадии встречались снижения показателей форсированного выдоха, сдвиги показателей легочных объемов, снижение показателей диффузионной способности легких, что свидетельствовало, вероятно, о наличии саркоидозных изменений бронхо-легочного аппарата у пациентов без рентгенологически заметного поражения. Так и при III стадии с описанием изменений в паренхиме легких встречалась поразительно ничтожная потеря функции легких.

В наших исследованиях мы получили, что нарушения показателей внешнего дыхания больных саркоидозом имели большую связь с активностью заболевания. Критериями активности являлись клинические проявления заболевания, изменения гемограммы, отражающие воспалительный процесс, прогрессирование изменений при лучевом обследовании. Больные с активным саркоидозом отличались не только по количеству лейкоцитов в периферической крови, величине СОЭ (p<0,05), а также отмечалось статистически достоверное снижение большинства параметров функции внешнего дыхания при активной фазе саркоидоза, что отражено на рисунке 1. Снижения средних значений встречались чаще и были более значимыми у больных, находящихся в активной фазе заболевания. В тоже время наличие развернутой картины синдрома Лефгрена у больных саркоидозом не имело влияние на состояние показателей внешнего дыхания.

Рис.1. Параметры функции внешнего дыхания у больных активным и неактивным саркоидозом (во всех случаях p < 0,05).
Из показателей периферической крови только значение величины СОЭ, как проявление активности заболевания, было взаимосвязано со сдвигами показателей функции внешнего дыхания у больных саркоидозом. При ускорении СОЭ отмечалось закономерное снижение параметров внешнего дыхания, для ФЖЕЛ, ОФВ₁ и DLCO – p<0,05. А наличие симптома «матового стекла» на РКТ высокого разрешения как проявление альвеолита приводило к достоверному снижению большинства средних значений параметров форсированного выдоха. По полученным нами данным у больных саркоидозом с наличием симптома усталости, как наиболее часто встречающейся жалобой, выявлялось снижение всех показателей форсированного выдоха, Pemax и DLCO (p<0,05), в отличие от пациентов без симптома усталости. Чаще встречались и были более значимыми снижение параметров функции внешнего дыхания в подгруппе больных с симптомом усталости, особенно показателей проходимости мелких дыхательных путей – МОС₅₀ (26,6%) и МОС₇₅ (60,5%) в сочетании со снижением Pimax (26,5%) и Pemax (56,6%). Таким образом, показатели функции внешнего дыхания были достоверно снижены у больных с такими признаками, как симптом усталости, симптом «матового стекла» на РКТ высокого разрешения (как признаке альвеолита) и повышение величины СОЭ, то есть при активном саркоидозе. Отмечено прямое клинико–рентгенологическое и рентген–функциональное влияние активности саркоидоза на параметры функции внешнего дыхания, что может использоваться для прогноза течения заболевания, выработки тактики лечения и наблюдения за больными саркоидозом органов дыхания.

Нарастание расстройств функции вентиляционного аппарата с увеличением длительности саркоидоза органов дыхания в большей мере было связано с нарастанием обструктивной патологии, особенно периферически-расположенных бронхов, и в меньшей мере с рестриктивным характером нарушений вентиляции.

Степень выраженности симптома одышки как основного проявления дыхательной недостаточности была связана с патологическими сдвигами показателей функции внешнего дыхания больных саркоидозом. Обращает внимание, что наиболее существенные различия выявлены при исследовании бронхиальной проходимости. В частности, частота значительных и резких нарушений проходимости мелких бронхов увеличивалась по мере усугубления жалоб на одышку. В группе больных, предъявляющих жалобы на одышку при повседневной физической активности, отмечалось достоверное увеличение показателя активности дыхательного центра (0,3 ± 0,6 kPa) и PetСО₂ (4,6 ± 0,2 kPa). Сочетание обструктивной патологии со снижением ФЖЕЛ приводило к наиболее выраженной одышке и как следствие к более значительному увеличению Р₁₀₀, снижению показателей Pimax и Pemax. Гипоксемия была значима в патогенезе возникновения дыхательной недостаточности у небольшой группы больных со значительными патологическими сдвигами параметров функции внешнего дыхания и одышкой при повседневной физической активности. У большинства же обследованных больных саркоидозом симптом одышки был больше связан с обструктивными нарушениями вентиляционной способности легких и снижением максимального респираторного давления на вдохе и выдохе, чем с изменениями газового состава крови.

По полученным нами данным саркоидоз органов дыхания вызывает частично обратимые нарушения проходимости, преимущественно на уровне мелких бронхов. После применения бронхолитиков наблюдался достоверный прирост всех показателей форсированного выдоха, особенно показателей МОС₅₀ и МОС₇₅. Наименее динамичным был прирост показателей ОФВ₁ и ПОС при IV стадии саркоидоза, так ОФВ₁ изменился в среднем на 1,7  3,2% от исходного, а ПОС –– на 0,8  5,9%, это было достоверно меньше (p<0,05), чем при III стадии саркоидоза, при которой параметры были наиболее динамичными – 7,7  1,7% и 9,9  3,1% от исходных. Различий прироста показателей ОФВ₁ и ПОС при I и II стадиях в зависимости от применяемого препарата не зафиксировано, а при III и IV стадиях по силе действия препараты распределялись следующим образом: сальбутамол > атровент > беродуал.

Курение снижало обратимость бронхообструктивного синдрома (показателей МОС₂₅ и МОС₅₀) у больных саркоидозом. Кроме того, по нашим данным такие признаки активности саркоидоза как увеличение величины СОЭ, синдром Лёфгрена и симптом «матового стекла» ухудшали прирост показателей форсированного выдоха, особенно дистального участка бронхиального дерева, а применение системных и ингаляционных стероидов не улучшало ответной реакции на бронхолитики.

Анализ показателей функции внешнего дыхания больных саркоидозом в динамике в течение 16,3  0,9 месяцев показал тенденции к снижению в основном показателей бронхиальной проходимости (МОС₅₀ и МОС₇₅ – p<0,05) на фоне увеличения показателей ФЖЕЛ, ОФВ₁, ПОС, а также показателей диффузионной способности легких и респираторных давлений. Подобная закономерность выявлялась также при сопоставлении параметров функции внешнего дыхания в динамике в зависимости от лучевой стадии. Таким образом, в динамике у больных саркоидозом вне зависимости от режима лечения отмечалась тенденция к нарастанию бронхообструктивных изменений, в тоже время наблюдалось улучшение показателей диффузионной способности легких (p<0,05 при I, II, III стадиях) и максимального респираторного давления на вдохе и выдохе (p<0,05 при I, II стадиях).

Характеристики подгрупп пациентов, получавших различные режимы лечения, приведены в таблице 2. Сопоставляемые группы были неоднородны, поскольку назначенное лечение проводилось в соответствии с тяжестью процесса. Во всех подгруппах преобладали женщины и больные саркоидозом II стадии, средний возраст варьировал от 36,2 до 46,7 лет. Наиболее выраженная клиническая симптоматика была у больных, получавших преднизолон и метотрексат. IV лучевая стадия встречалась только у больных, которым были назначены системные или топические глюкокортикостероиды. Внелёгочные проявления саркоидоза встретились у половины больных, получавших метотрексат, и у 1/3 –– получавших преднизолон.

Таблица 2

Характеристика больных внутригрудным саркоидозом, получавших различные режимы лечения и наблюдения

Параметры, их выражение	Предни-золон	ИКС	Метотре-ксат	Пентокси- филлин	Вита- мин Е	Без лечения
Число больных	17	12	4	16	41	9
Средний возраст	46,02,9	46,73,0	42,03,7	42,92,1	43,51,7	36,23,9
Средний срок лечения (мес.)	8,1  1,7	7,2  1,5	4,3  0,3	4,2  0,7	7,1 ± 0,7	17,03,7
Женщин (%)	70,6	66,7	100	81,3	85,4	88,9
Давность сарко- идоза, (годы)	4,140,6	1,9  0,4	2,5  0,3	3,0  1,4	2,5  0,6	2,0 0,4
Синдром Лёфгрена (%)	11,8	16,7	0	12,5	14,6	44,4
Внелёгочное поражение (%)	29,4	0	50	7,6	2,3	0
Стадия I (%)	17,6	41,6	0	43,8	51,2	55,6
Стадия II (%)	64,7	50	100	50,0	41,5	44,4
Стадия III (%)	11,8	4,2	0	6,2	7,3	0
Стадия IV (%)	5,9	4,2	0	0	0	0

Клиническое улучшение было достигнуто у 15 больных из 17 (88,2%), получавших преднизолон, у 9 из 12 (75%) больных, вдыхавших будесонид, у 13 из 16 (81,3%) больных, принимавших пентоксифиллин, у 35 из 41 (85,3%) пациента, получавшего витамин Е. Оценивать динамику у лиц, не получавших лечение было бы некорректным, поскольку они не предъявляли жалоб.

Изменения в лучевой картине заболевания, согласно РКТ высокого разрешения отражает таблица 3. Во всех группах обследованных происходило уменьшение размеров внутригрудных лимфатических узлов, тогда как интерстициальные изменения уменьшались лишь в подгруппе больных, получающих преднизолон. Существенно снижалась частота симптома «матового стекла», который, как правило, соответствует альвеолиту в подгруппах больных, принимающих курс лечения гормонами и метотрексатом. Хочется отметить отсутствие нарастания фиброзных изменений в паренхиме легких и в плевре у больных, получающих ингаляционные глюкортикостероиды. В то же время был отмечен и ряд негативных явлений. Так, несмотря на лечение метотрексатом, нарастали плевральные изменения, тогда как при остальных режимах лечения частота плевральных изменений не менялась. А в подгруппе больных, получающих системный глюкортикостероид, отмечалось нарастание фиброзных изменений в паренхиме легких. У больных, получавших преднизолон, будесонид, пентоксифиллин и витамин Е несколько увеличилась частота встречаемости симптома «воздушной ловушки» на выдохе, что принято считать признаком нарушений бронхиальной проходимости.

Таблица 3

Динамика параметров РКТ высокого разрешения больных внутригрудным саркоидозом, получавших различные режимы лечения и наблюдения

Параметры	Предни- золон	ИКС	Мето- трексат	Пенток- сифиллин	Вита-мин Е	Без лечения
Динамика размеров увеличенных ВГЛУ	- 20	- 18	- 44	- 21	- 25	- 12,5
Интерстициальные изменения (частота в %)	- 9	0	0	0	0	
Симптом «матового стекла (частота в %)	- 18	- 14,3	- 25	0	0	
Плевральные изменения виде утолщения (частота в %)	+ 0,6	0	+ 25	0	0	
Фиброзные изменения в паренхиме (частота в %)	+ 5,5	0	- 50	0	0	
«Воздушная ловушка» (частота в %)	+ 9,1	+ 14,3	0	+ 11	+ 10	

Примечание:  - приведенные параметры РКТ высокого разрешения не встречались в данной подгруппе больных саркоидозом
Средние значения параметров функции дыхания во всех подгруппах были в пределах нормы или снижены незначительно, за исключением МОС₇₅, которые в подгруппах, получавших преднизолон, будесонид и метотрексат были ниже нормы. Изменение показателей функции внешнего дыхания при различных вариантах ведения больных отражает рисунок 2.

Рис. 2. Динамика показателей функции внешнего дыхания при различных вариантах ведения больных саркоидозом (в процентах от исходных).
У больных саркоидозом, получающих системный глюкокортикостероид в течение длительного времени в динамике отмечалось снижение показателей МОС₅₀ и исходно сниженных МОС₇₅ и СОС_25–75 (p>0,1), увеличение ФЖЕЛ, ОФВ₁ и ПОС, показателей диффузионной способности легких носило характер тенденции. Анализируя динамику показателей функции внешнего дыхания в зависимости от лучевой стадии, была отмечена тенденция к увеличению показателей форсированного выдоха, за исключением МОС₇₅ и СОС_25–75, преимущественно при III и IV лучевых стадиях. При сопоставлении с показателями функции внешнего дыхания у больных саркоидозом, не получавших преднизолон, динамика изменений в обеих подгруппах не была однонаправленной. В тоже время было выявлено, что при повторных исследованиях в подгруппе больных, принимавших преднизолон, отмечались более выраженные изменения показателей дистального отдела бронхиального дерева.

В подгруппе больных, получающих курс лечения ингаляционным стероидом, выявлялось достоверное увеличение показателей диффузионной способности и тенденция к снижению показателей форсированного выдоха в динамике, достоверная для МОС₂₅, МОС₅₀ и СОС_25–75. Наименее динамичными в ходе лечения будесонидом были показатели функции внешнего дыхания при IV стадии, наиболее – показатели диффузионной способности при III стадии.

В наших исследованиях мы получили, что у больных саркоидозом, получающих метотрексат, выявлялись в динамике небольшие сдвиги показателей внешнего дыхания. Параметры форсированного выдоха при повторных исследованиях у больных саркоидозом, получавших пентоксифиллин, имели слабые сдвиги и динамика их была разнонаправленной с небольшим приростом ФЖЕЛ и ОФВ₁, тенденцией к снижению МОС_75. Отмечался достоверный прирост показателей DLCO, Pimax.

В подгруппе больных, получающих витамин Е, в динамике отмечалось достоверное увеличение показателей ПОС, DLCO, Pimax и Pemax. Анализ средних значений параметров функции внешнего дыхания у больных саркоидозом, которые не получали медикаментозную терапию, при повторных исследованиях показал тенденцию к снижению показателей МОС₂₅, МОС_50, МОС₇₅ и СОС_25–75 в пределах нормальных величин. Показатели диффузионной способности легких, респираторного усилия на вдохе и выдохе увеличились в динамике (p>0,1).

1. 
   У больных с вновь выявленным саркоидозом изменения показателей внешнего дыхания характеризовались гетерогенными лёгкими нарушениями, с преобладанием обструкции на дистальном участке дыхательного дерева при стадиях I–III и обструктивно–рестриктивных изменений – при стадии IV.
   
2. 
   У больных внутригрудным саркоидозом снижение параметров вентиляционной способности лёгких сопровождалось увеличением активности дыхательного центра, снижением максимального респираторного давления на вдохе и выдохе, сатурации крови кислородом.
   
3. 
   Показатели функции внешнего дыхания были достоверно снижены у больных с такими признаками, как симптом усталости, симптом «матового стекла» на РКТ высокого разрешения (как признаке альвеолита) и повышение величины СОЭ, то есть при активном саркоидозе.
   
4. 
   Бронхообструктивный синдром при саркоидозе можно характеризовать как частично обратимый, чаще изолированный на уровне мелких дыхательных путей. Наличие синдрома Лефгрена, увеличение величины СОЭ, симптом «матового стекла» уменьшали степень обратимости изменений, преимущественно на дистальном участке бронхиального дерева. Применение системных и ингаляционных стероидов не улучшало ответной реакции на применение бронхолитиков различных групп.
   
5. 
   Ощущение одышки у большинства больных саркоидозом больше связано с обструктивными или смешанными изменениями вентиляционной способности легких. По мере увеличения патологических сдвигов вентиляционной способности легких увеличивался параметр центральной регуляции, и снижались показатели максимального респираторного давления на вдохе и выдохе, сатурации крови кислородом.
   
6. 
   У больных саркоидозом, получающих преднизолон, наблюдалась положительная динамика на РКТ – снижение размера и количества очагов в лёгких, уменьшение лимфаденопатии, снижение частоты симптома «матового стекла», при незначительном улучшении функционального состояния дыхательной системы. У больных, получающих лечение ингаляционным стероидом будесонидом, достоверно улучшались показатели диффузионной способности лёгких, снижалась частота симптома «матового стекла» на РКТ с 42,9% до 28,6% при отсутствии других признаков положительной динамики лучевой картины.
   
7. 
   У больных саркоидозом, получающих альтернативную терапию метотрексатом, происходило как уменьшение размеров внутригрудных лимфатических узлов, размеров и количества очагов в лёгких, исчезновение симптома «матового стекла», изменения параметров функционального состояния аппарата дыхания были невыраженными. У подгруппы больных саркоидозом, получающих пентоксифиллин, достоверно возросли показатели диффузионной способности лёгких и максимальное давление на вдохе, уменьшались размеры внутригрудных лимфатических узлов, тогда как очаги в лёгких и симптом «матового стекла» динамики не имели.
   
8. 
   При длительном приеме витамина Е у больных саркоидозом было отмечено уменьшение размеров внутригрудных лимфатических узлов и объёма их поражения, уменьшение количества очагов в плевре, тогда как частота симптома «матового стекла» не изменилась. Отмечался достоверный прирост показателей ФЖЕЛ, DLCO, Pimax, Pemax. При наблюдении больных саркоидозом без лечения несколько уменьшились как обширность поражения внутригрудных лимфатических узлов, так и их размеры, наблюдалось достоверное увеличение диффузионной способности легких при I стадии саркоидоза.
   
9. 
   У больных саркоидозом в динамике при различных режимах лечения выявлялась тенденция к снижению показателей дистального участка бронхиального дерева, тогда как показатели диффузионной способности легких и максимальных респираторных давлений в динамике увеличивались, РКТ параметры свидетельствовали о сохранности структуры легких. Всё это позволяет оценивать саркоидоз внутригрудной локализации, как относительно доброкачественный процесс.
   

1. 
   Для объективной оценки функции внешнего дыхания у больных саркоидозом и оценки изменений в динамике показано исследование параметров кривой поток–объём форсированного выдоха, диффузионной способности лёгких, показателей максимального респираторного давления на вдохе и выдохе, показателя активности дыхательного центра (Р₁₀₀) и сатурации крови кислородом.
   
2. 
   Лечение больных саркоидозом следует проводить с максимально щадящим режимом, поскольку во всех подгруппах больных, получавших изучаемые препараты (системные, ингаляционные стероиды, метотрексат, пентоксифиллин, витамин Е) не происходило радикального влияния на обструкцию мелких дыхательных путей, параметры РКТ и гемограммы.
   
3. 
   Обследование и наблюдение больных саркоидозом рекомендуется проводить в многопрофильном стационаре, оснащённом современным функциональным, лабораторным и лучевым оборудованием в режиме амбулаторного наблюдения или дневного стационара.
   

1. 
   Визель А.А., Исламова Л.В., Яушев М.Ф., Насретдинова Г.Р., Гурылева М.Э. Особенности функционального состояния легких у больных внутригрудным саркоидозом // Пульмонология, 2001. – 11-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания, Москва. – Сборник резюме. - Реф.XLIII.5 – С.226.
   
2. 
   Vizel A., Gouryleva M., Islamova L., Nasretdinova G. Clinical characteristics of sarcoidosis in Tatarstan Republic (Russia) // Tubercle and Lung Disease. – 2001. ––Vol.5. – № 11. –Suppl. – P.S54.
   
3. 
   Визель А.А., Исламова Л.В., Гурылева М.Э., Дмитриев Е.Г. Сопоставление параметров кривой поток-объем у больных саркоидозом органов дыхания и ХНЗЛ // Клин.мед. – 2001. – N 10. – С. 27-30.
   
4. 
   Визель А.А., Исламова Л.В., Гурылева М.Э., Насретдинова Г.Р. Состояние параметров форсированного выдоха до и после ингаляции сальбутамола у больных внутригрудным саркоидозом // В сборнике трудов к 75-летию ведущего противотуберкулезного учреждения г.Москвы / Под ред. В.И.Литвинова. – М.:"Медицина и жизнь", 2001. – С.127.
   
5. 
   Визель А.А., Амиров Н.Б., Булашова О.В., Гурылева М.Э., Исламова Л.В., Казаков И.М., Дмитриев Е.Г., Насретдинова Г.Р. К вопросу об оказании специализированной помощи больным саркоидозом // Актуальные вопросы фтизиатрии. – Сборник научных трудов под ред. проф. А.Е.Дорошенковой. –Краснодар: Кубанская государственная медицинская академия, 2001. –– С. 114–117.
   
6. 
   Vizel A.A., Islamova L.V., Gouryleva M.E., Amirov N.B., Nasretdinova G.R., Vizel E.A. The comparison of action of difference bronchodilators in sarcoidosis // Europ.Resp.J. –– 2002. –– Vol. 20. –– Supplement 38. –– Ref. 1887. –– P. 299s.
   
7. 
   Визель А.А., Ахунова С.Ю., Исламова Л.В., Дмитриев Е.Г., Амиров Н.Б., Насретдинова Г.Р., Катаев О.Г., Гурылева М.Э., Казаков И.М. Амбулаторная характеристика больных саркоидозом // Казанский мед. ж. –– 2002. –– № 5. –– С. 354–357.
   
8. 
   Визель А.А., Булашова О.В., Амиров Н.Б., Гурылева М.Э., Бондарев А.В., Потанин В.П., Дмитриев Е.Г., Исламова Л.В., Казаков И.М., Визель Е.А. Диагностика и лечение саркоидоза в республике Татарстан: реализация международного консенсуса в Российском регионе // Вестник межрегионального клинико-диагностического центра. – Казань. – 2002. – Том 1. – Выпуск 1. – С. 37-41.
   
9. 
   Визель А.А., Булашова О.В., Амиров Н.Б., Дмитриев Е.Г., Казаков И.М., Исламова Л.В., Гурылева М.Э., Насретдинова Г.Р. Интегральная модель диагностики и наблюдения больных саркоидозом в современных условиях // Пульмонология. – 2003. – № 3. – С. 74–79.
   
10. 
    Визель А.А., Исламова Л.В., Гурылева М.Э., Амиров Н.Б., Дмитриев Е.Г., Бондарев А.В., Насретдинова Г.Р. Сравнительная оценка действия различных бронхолитиков при саркоидозе // Пробл.туб. – 2003. – № 6. – С.33–36.
    
11. 
    Исламова Л.В. Сравнение параметров кривой поток – объем у больных саркоидозом органов дыхания и ХНЗЛ // VIII научно – практическая конференция молодых ученых: тезисы докладов. – Казань: КГМУ, 2003. – С.28-29.
    
12. 
    Визель А.А., Туишев Р.И., Хасанов Р.Ш., Гилязутдинов И.А., Булашова О.В., Потанин В.П., Амиров Н.Б., Сигал Е.И., Дмитриев Е.Г., Гурылёва М.Э., Исламова Л.В., Мингалеев Ф.А., Домрачева О.В., Визель Е.А. К вопросу об оказании медицинской помощи больным саркоидозом в современных условиях: опыт Республики Татарстан // Медико–фармацевтический вестник Татарстана. –2003. – N 30 (116 от 27.08.2003). – С. 21.
    
13. 
    Амиров Н.Б., Визель А.А., Мингалеев Ф.А., Исламова Л.В. Состояние сердечной деятельности при саркоидозе // Вестник межрегионального клинико-диагностического центра. – Казань. – 2003. – Том II. – Выпуск 1. – С. 12-15.
    
14. 
    Мингалеев Ф.А., Амиров Н.Б., Визель А.А., Исламова Л.В., Ахунова С.Ю., Катаев О.Г. Саркоидоз и состояние сердечно-сосудистой системы (ССС) // Пульмонология. – 2003. – Приложение. – Тринадцатый национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сборник резюме. –– Реф.XLIV.8. –– С. 247.
    
15. 
    Визель А.А., Исламова Л.В., Амиров Н.Б., Мингалеев Ф.А., Катаев О.Г., Потанин В.П., Гурылёва М.Э., Насретдинова Г.Р., Валитов Ф.М. Оценка влияния различных режимов лечения на клинические, лучевые и функциональные параметры у больных внутригрудным саркоидозом // Казанский мед. ж. –– 2004. –– № 2. –– С.