Материалы и методы

Лаборатория психофармакологии ФГБУ «Научный центр психического здоровья» РАМН, Москва.

Абстракт

Несмотря на множество аргументов в пользу гипофункции глютоматергической системы как основного патогенетического механизма при шизофрении, есть и противоположные сведения: гиперфункция этой системы в некоторых отделах мозга вносит значительный вклад в формирование определенных элементов клинической картины заболевания. В основе нашего исследования лежит гипотеза, что неконкурентный антагонист NMDA рецепторов мемантин  может быть эффективным средством для расширения спектра лечебных эффектов антипсихотической  терапии при  некоторых психопатологических состояниях в рамках шизофрении, в основе которых предположительно лежит гиперфункция глютаминергической системы (кататонические нарушения, такие как импульсивность, манерность,  и признаки шизофренической дезорганизации в речи и поведении).

In spite of a body of facts in favor of hypofunction of glutomatergic system as a major pathogenic mechanism of schizophrenia there is a number of data which demonstrates the important role of opposite mechanism - hyperfunction of this system in certain brain regions in genesis of some symptoms.  Our study was based on the hypothesis that non-concurrent antagonist of NMDA receptors can improve clinical effects of antipsychotic therapy in a subgroup of patients with schizophrenia with clinical signs of glutomatergic hyperfunction such as catatonic symptoms and disorganization.  

Key words: schizophrenia, treatment, add- on memantine, personalized medicine, disorganization, subcatatonia

    Один из наиболее популярных в настоящее время взглядов на патогенез шизофрении  следующий: в основе большинства проявлений заболевания лежит дисфункция глютаминовой системы, приводящая к  дизрегуляции  других нейротрансмиттерных систем мозга. [4, 19]. В экспериментах на животных было показано, что блокада некоторых подтипов ее рецепторов, например N-метил-D-аспартатного (NMDA) рецепторов и mGluR5,  приводит к таким изменениям форм поведения животных, которые имитируют признаки  социальной изоляции, характерные для шизофрении [24]. Блокатор ионного канала рецептора NMDA,- одного из главных подтипов ионотропных глутаматных рецепторов - фенциклидин вызывает у здоровых испытуемых комплекс поведенческих расстройств, наиболее схожих с симптомами шизофрении: отчуждение, аутизация, негативизм, эксцентричность, когнитивные нарушения  [3, 20].  Было показано, что у больных шизофренией наблюдается пониженный уровень глутаминовой кислоты в цереброспинальной жидкости по сравнению с нормальными людьми [23].

Эти данные легли в основу гипотезы гипофункции глютаминергической системы как фундаментального нейрофизиологического нарушения при шизофрении и обосновали исследования, результаты которых показали, что агонисты NMDA\глицин сайтов способны снижать тяжесть негативных симптомов при этом заболевании [18]. Редукции же позитивных и когнитивных симптомов не обнаруживалось [42].

          Наряду с этим оказалось, что при шизофрении важную роль играют и противоположные процессы, связанные с явлением нейродегенерации [34]. Посмертные исследования мозга больных шизофренией обнаружили изменения в числе синаптических связей и снижении числа клеток глии без признаков глиоза [8]. Нейровизуальные исследования показывают  уменьшение объема как подкорковых структур (гиппокамп, талямус), так и префронтальных участков коры (поясная извилина)  у больных шизофренией, причем выраженность этих изменений коррелирует со степенью нарушения социального функционирования больных [5,].  

Получены косвенные данные о том, что в центральной и периферической нервной ткани таких больных снижены нейротрофические и антиапоптотические факторы, а также снижено число нейропилей нейронов, что приводит в ряде случаев к локальной атрофии, но наиболее часто к нарушению связей между нейронами, что в свою очередь приводит к функциональным нарушениям, лежащим в основе клинической картины шизофрении [17]. Исследователи полагают, что важным патогенетическим звеном этого процесса является локальная гиперфункция глютаматергической системы, запускающая механизм эксайтотоксичности.

    Таким образом, несмотря на множество аргументов в пользу гипофункции глютоматергической системы как основного патогенетического механизма при шизофрении, есть и противоположные сведения: гиперфункция этой системы в некоторых отделах мозга вносит значительный вклад в формирование определенных элементов клинической картины заболевания. Можно предположить, что существуют подгруппы пациентов, страдающих шизофренией, у которых ведущую роль в патогенезе имеет либо то либо другое состояние глютаминергической системы. Выделение клинических критериев таких подгрупп представляется важной задачей.

Единственным на сегодняшний день доступным лекарственным агентом для проверки гипотезы участия патогенетического механизма - гиперфункции глютоматергической системы - у больных шизофренией с определенным вариантом психопатологической картины, является мемантин. Мемантин - это неконкурентный антагонист NMDA рецепторов. Он преимущественно связывается с NMDA рецепторами, регулирующими функцию катионных каналов. Препарат разрешен для применения в большинстве стран мира в качестве средства для лечения болезни Альцгеймера средней и тяжелой степеней тяжести. Было показано, что мемантин способен замедлять когнитивное снижение при деменции [37,33] вследствие своей способности блокировать чрезмерный ток ионов кальция через канал, проницаемость которого регулируется NMDA рецепторами. В исследовании Korostenskaja M. с коллегами [25] было показано, что мемантин способен улучшать непроизвольное внимание, что обнаружилось при исследовании его влияния на “Missmatched negativity” (негативной реакции на несоответствие).  По мнению многих исследователей это функциональное нарушение характерно для многих заболеваний, в том числе и для шизофрении, например [41].

          Было проведено несколько исследований, направленных на изучение эффективности присоединения мемантина в терапевтическую схему больных с разными психопатологическими состояниями, в случае если рутинная терапия оказывалась недостаточной. В 2009 году было проведено плацебо-контролируемое  исследование [30] у больных с диагнозом шизофрения или шизоаффективное расстройство и с резидуальными психотическими нарушениями, изучался эффект присоединения 20 мг мемантина в течение 8 недель к терапии атипичными антипсихотиками, но не клозапином. Результат исследования оказался негативным – мемантин не отличался от плацебо ни по одному  из показателей эффективности. В исследовании Lee J.G с коллегами [29] попытка получить улучшение когнитивных функций, используя мемантин в дозе 20 мг у больных шизофренией в стабильном состоянии на фоне массивной терапии типичными  нейролептиками (средний хлорпромазиновый эквивалент составил 1145 мг в день) дала отрицательный результат.

В другом плацебо-контролируемом исследовании у больных с резистентной формой шизофрении, получающих клозапин, при присоединении 20 мг мемантина было зарегистрировано улучшение как позитивных, так и негативных расстройств [12]. В исследовании эффективности мемантина у больных шизофренией с преобладанием негативных расстройств результаты также оказались положительными [38]. Позитивные результаты были получены при исследовании эффективности мемантина  при кататонии. Обоснование использования мемантина в таких случаях было основано на предположении, что один из патогенетических механизмов развития этого состояния  - гипофункция ГАМК-А и гиперфункция NMDA рецепторов [16, 28].  Клинически мемантин оказался эффективным для лечения кататонии, возникшей в рамках как острого эпизода шизофрении, так и при непрерывном течении (хроническая шизофрения) [10, 11], а также при большом депрессивном эпизоде [36].

Все эти авторы высказывают суждение об эффективности мемантина на основании тщательно описанных единичных случаев. Таким образом, оказалось, что присоединение мемантина к терапевтической схеме эффективно лишь у больных с определенным профилем психопатологических расстройств: преобладания в клинической картине негативных и\или кататонических нарушений.

          На основании перечисленных фактов мы выдвинули гипотезу, что мемантин может быть эффективным средством для расширения спектра лечебных эффектов антипсихотической  терапии при  психопатологических состояниях, в основе которых предположительно лежит гиперфункция глютаминергической системы (кататонические нарушения, такие как импульсивность, манерность,  и признаки шизофренической дезорганизации в речи и поведении).

Материалы и методы.

Исследование проводилось как открытое несравнительное. Набор пациентов осуществлялся на базе  ГКУЗ ПБ 14 МДЗ, ГКУЗ ПБ 10 МДЗ.

В исследование включались пациенты с диагнозом  “Шизофрения:  кататонический тип, остаточный тип и недифференцированный тип” (F 20.2, F20.3, F20.5 по МКБ-10 [1]). В клинической картине должны были преобладать симптомы:  кататонического круга (аспонтанность, снижение реакции на внешние стимулы, вычурность пантомимики (скованность, неуклюжесть, парамимии), стереотипии в речи и движениях, персеверации) и\или  круга дезорганизации (дезорганизация речи (нелепые высказывания, соскальзывания, мимоговорение), дезорганизация поведения (затруднения планирования и целенаправленного поведения в рамках повседневной активности), уплощенные или неадекватные аффективные реакции).

Особое внимание уделялось стабильности клинической картины - в исследование включались пациенты, чье состояние оставалось без динамики в течение  не менее 2 месяцев, несмотря на активную антипсихотическую терапию. Терапевтическая схема должна была быть устойчивой и, по мнению врача, могла быть сохранена на протяжении всего исследования, в течение 6 месяцев.

Не включались в исследование больные со следующими признаками: сопутствующие психические заболевания, нестабильное соматическое состояние, требующее значительной коррекции терапии, тяжелые соматические заболевания, способные привести к ухудшению состояния в течение ближайшего полугода.

Все больные, включенные в исследование, дали письменное информированное  согласие.

Всего было включено в исследование  - 40 пациентов. Два пациента выбыли на скрининге, 8 пациентов выбыли в процессе исследования (3 по причинам, не связанным с исследованием, 5 - в связи с ухудшением состояния или побочными эффектами, из них три пациента прервали свое участие в исследовании в связи с психотическим обострением). Тридцать пациентов полностью закончили исследование. Демографические и некоторые клинические показатели представлены в таблице №1.

Таблица 1. Клинико-демографические показатели на момент начала исследования.

Пол	мужчины - 13 больных женщины - 27 больных
Возраст	49,8± 9 (26-61) лет
Длительность заболевания	22±8,6 (2-38) лет
PANSS общий балл	95,5±15,3
PANSS общий балл по позитивной подшкале	17,4±5,6
PANSS общий балл по негативной подшкале	30,8±4,9
Соотношение PANSS общих баллов позитивной \ негативной подшкал	0,58±0,2

В качестве базовой терапии использовались как типичные, так и атипичные антипсихотики. Приблизительно половина пациентов (19 больных) получали атипичные антипсихотики (клозапин, рисперидон, палиперидон, сертиндол, оланзапин). Другая половина больных (21 больной) получала типичные нейролептики - галоперидол, хлорпромазин, трифлюоперизин, этаперазин. Все препараты использовались в терапевтических дозах.

До того, как принять решение об использовании мемантина в качестве дополнительного лекарственного средства, было проведено исследование его взаимодействия с другими препаратами. Оказалось, что фармакокинетически мемантин не взаимодействует с антипсихотиками, антидепрессантами, нормотимиками или транквилизаторами. Комбинация с тригексифенидилом может привести к усилению побочных эффектов (сонливость, головокружение, запоры, затруднение мочеиспускания). Возможно значительно повышение концентрации препарата в крови при сочетанном применении с препаратами, закисляющими мочу (например, витамин С).  Комбинация с амантадином оказалась  не желательной из-за вероятности фармакодинамического взаимодействия. В целом оказалось, что профиль взаимодействия мемантина очень благоприятный.

Оценка клинического состояния проводилась при помощи следующих психометрических инструментов: PANSS (Шкала оценки позитивных и негативных симптомов) [21], CGI-S и CGI-I (Шкала общего клинического впечатления) [14], NSA-16 (Шкала оценки негативных симптомов), [6]. Качество функционирования пациента оценивалось при помощи шкал: GAF (Шкала глобального функционирования) [13], PSP ( Шкала персонального и социального функционирования) [35]. Побочные эффекты регистрировались как свободной записью, так и шкалой UKU. (Шкала оценки побочного действия) [31]. Степень нарушения когнитивной дисфункции и ее динамики оценивалось батареей нейрокогнитивных тестов “ Краткая оценка когнитивных нарушений у пациентов с шизофренией” (BACS) [22,2]. Оценивались основные сферы когнитивной дисфункции: исполнительные (регуляторные) функции (тест «Башня Лондона»), рабочая память (тест “последовательность чисел”), слухоречевая память (тест “вербальная память и заучивание”), скорость обработки информации (тесты “семантическая беглость”, “двигательный тест с фишками”, “кодирование символов”).

Исследование для каждого больного длилось в течение 6 месяцев. Через две недели проводился визит отставленного наблюдения. В течение первого месяца происходило титрование мемантина до терапевтической дозы: первую неделю - 5 мг однократно в сутки утром, вторую неделю - 10 мг однократно в сутки утром, 3 неделя -15 мг однократно в сутки утром, затем 20 мг в сутки  в двухкратном приеме.

Оценка состояния больных проводилась на скрининге, в первый день дачи препарата, через 30 дней, через 60 дней, через 90 дней и через 180 дней.

Психометрическая оценка состояния больных шкалой PANSS проводилась 4 раза за время исследования (в начале исследования, через 30 дней, через 90 дней и через 180 дней), шкалой NSA - в начале исследования, через 30 дней и через 180 дней).

Нейрокогнитивное  тестирование проводились 2 раза: вначале исследования и в конце, через 6 месяцев. По организационным причинам из 30 семь пациентов были протестированы только единожды – в начале исследования.  

Результаты.

Полностью закончили исследование 30 пациентов, что составило 75% от включенного в исследование числа больных.

Динамика показателей шкалы PANSS представлена в таблице 2. Как видно из данных таблицы 2 при присоединении мемантина к терапевтической схеме обнаруживалась общая положительная динамика всех аспектов состояния больных - статистически достоверные различия между началом и окончанием терапии обнаружились для всех показателей  PANSS (позитивная, негативная подшкалы, подшкала общей психопатологии, общий балл по шкале PANSS).  
Таблица 2. Динамика показателей шкалы PANSS

PANSS баллы	начало исследования	через 30 дней	через 90 дней	через 180 дней
PANSS позитивная подшкала	17,4±5,6	16,6±5,1 р=0,008	15,0±6,5 р=0,001	13,7±4,9 р=0,005
PANSS негативная подшкала	30,8±4,9	29,5±4,6 р=0,01	27,8±5,5 р=0,0003	27,0±5,6 р=0,004
PANSS шкала общей психопатологии	48,4±9,2	46,1±9,4 р=0,0001	41,3±11,0 р=0,002	37,5±8,6 р=0,00005
PANSS общий балл	95,5±15,3	92,2±15,7 р=0,00008	84,1±21,4 р=0,0002	78,2±13,3 р=0,00035

*р  рассчитывается при сравнении данных первого и каждого последующего измерения.

Для анализа более специфичных для выбранной группы больных клинических проявлений мы просуммировали показатели следующих пунктов шкалы PANSS: дезорганизация мышления (пункт 2), уплощенность аффекта (пункт 8), снижение спонтанности и плавности речи (пункт 13), манерность (пункт 19), моторная заторможенность (пункт 21). В начале исследования сумма составила 19,3±3,8 баллов, через 180 дней - 16,1±3,4 балла, достоверность динамики была высокой (р=0,00006).

Улучшение обнаружилось и при анализе данных, полученных с помощью шкалы NSA: в начале исследования средний суммарный балл составил 64,1±16,0, через 30 дней он снизился до 62,6±11,9 (р=0,005), а к концу исследования - до 57,9 ±13,2 (при сравнении показателей первого и последнего измерения - р=0,0001). При анализе отдельных блоков шкалы NSA оказалось, что статистически достоверной редукции подверглись такие показатели, как речевые нарушения (паузы перед речью, ограниченный объем и содержание речи, невнятность речи) (13,4±4.3 в начале исследования и 10,7±3,5 в конце, р=0,007), эмоциональные нарушения (дефицит диапазона, модуляции эмоциональной жизни) ( 13,3±3,2 в начале исследования и 11,7±3,6 в конце, р=0,0004) и общие признаки негативных расстройств (снижение социальной направленности поведения, нарушения гигиены, нецеленаправленность, снижение планирования,  неспособность занять себя чем-либо, сокращение объема повседневной активности)  (26,1±6,2  в начале исследования и  21,0±8,0 в конце исследования, р=0,0002).  Последний блок включает в себя такие важные характеристики поведения больных, как  плохой уход за собой, ослабленное чувство цели, ослабленный интерес к хобби, сокращение объема моторной экспрессии, замедленность движений.

Показатель общего клинического впечатления тяжести расстройства проделал сложную динамику: в начале исследования средний балл составил 4,9±0,9, через 30 дней они повысился до 5,2±0,95 (эта динамика была статистически недостоверна), затем упал до 4,51, а в конце исследования составил 4,2±0,87. Разница в показателях между первым и последним измерением была статистически достоверной - р=0,0001.

Была зарегистрирована положительная динамика в результатах оценки качества повседневного функционирования больных. По шкале глобального функционирования (GAF)  динамика показателей была близка к уровню статистической достоверности   (32,3  ±13,4  в начале исследования и  36,3±12,4 в конце исследования, р=0,055).  По шкале социального и персонального функционирования (РСР), оценивающей жизнедеятельность пациента более дифференцировано,  динамика была статистически значимой (45,3±13,0  в начале исследования и  53,6±12,9 в конце исследования, р=0,02). Таким образом, положительная динамика охватывала не только клинические проявления хронического психического заболевания, но и характеристики функционирования пациентов, близкие к качеству жизни.  

Позитивные изменения  затронули и сферу когнитивного функционирования.

Пациенты к концу исследования оказались более продуктивными в выполнении половины нейрокогнитивных тестов: на исполнительные (регуляторные) функции (8,7±6,1 в начале исследования и  11,5±5,5 в конце исследования, р=0,03), на “семантическую беглость”(22,4±13,8 в начале исследования и  30,0±13,4 в конце исследования, р=0,04), на моторные навыки (39,5±19,8 в начале исследования и 49,4±19,5 в конце исследования, р=0,03).

По некоторым тестам значимой динамики не было: тесты на слухоречевую память (25,7±10,8 в начале исследования и  28,0±12,2 в конце исследования, р=0,26), на рабочую память (13,1±5,4 в начале исследования и  13,0±5,9 в конце исследования, р=0,74), в тесте “кодирование символов”(23,3±17,1 в начале исследования и  21,8±15,8 в конце исследования, р=0,61). Необходимо отметить, что в сфере когнитивной дисфункции не было значимой отрицательной динамики.   

Наиболее значимым результатом, редко описывающимся в литературе, является статистически значимая положительная динамика по композитному баллу (количественному значению, обобщающему выраженность когнитивной дисфункции по всем ее сферам) BACS, который отражает общее улучшение когнитивного функционирования в процессе исследования (12,1±15,4 в начале исследования и  17,7±14,4 в конце исследования, р=0,01).

Переносимость

Для оценки переносимости и побочных эффектов использовалось как свободное описание нежелательных явлений, так и шкала UKU, где тяжесть каждого из внесенных в шкалу симптомов оценивалась от 0 до 3, где 3 означало наибольшую выраженность. В таблице 3 представлены данные о выраженности нежелательных явлений по шкале UKU. В таблицу внесены только те симптомы, средняя выраженность которых превосходила 0,09, то есть, по нашему мнению, могла иметь клиническое значение.

Из таблицы видно, что к концу исследования часть нежелательных явлений, актуальных в начале,  более не выявлялась, а оставшаяся часть в подавляющем большинстве случаев уменьшила свою выраженность. Обращает внимание, что симптом “нарушение памяти”, отнесенный к нежелательным явлениям, единственный из всех редуцировался статистически значимо. Таким образом, комбинированная терапия хорошо переносилась больными. Из  текста свободных описаний побочных явлений обнаружилось, что у 3 больных возникли психотические обострения (7,5% от больных, включенных в исследование). При анализе этих случаев оказалось, что у всех больных в начале исследования были выражены резидуальные параноидные расстройства.

Наше исследование было открытым и несравнительным, что заставляет с большой осторожностью интерпретировать его результаты и не позволяет делать окончательные выводы. Тем не менее, мы полагаем, что полученные данные достаточно убедительны, чтобы выдвинуть гипотезу об усилении эффективности терапии при включении в лечебную схему мемантина у определенной подгруппы больных шизофренией. Эти данные противоречит результатам некоторых других исследований, проведенных в том числе и двойным-слепым методом [39]. По нашему мнению,  расхождение в результатах может быть обусловлено клинической спецификой популяции пациентов, включенных в исследование. Так, в двойном слепом плацебо контролируемом исследовании  Lieberman [30], которое не подтвердило эффективности мемантина при его добавлении к антипсихотической терапии,  включались пациенты с ведущей резидуальной параноидной симптоматикой, в то время как в нашем исследовании клиническую картину больных определял комплекс расстройств, связанных с процессом дезорганизации психической деятельности и субкататонии.

В другом двойном слепом плацебо контролируемом исследовании мемантин оказался эффективным [38]. При добавления мемантина к текущей терапии у больных шизофренией с преобладанием негативных симптомов выраженность дефицитарной симптоматики значительно снижалась.

Многочисленные исследования прокогнитивных агентов, присоединенных к рутинной терапии, не приводили к ощутимым изменениям в повышении продуктивности пациентов с шизофренией в экспериментальной ситуации. Так, например, в поисковом исследовании Krivoy А. с коллегами [26]  эффектов мемантина при его присоединении к антипсихотической терапии у больных шизофренией с резидуальными психотическими симптомами были получены положительные результаты в отношении негативных расстройств, но не было динамики в отношении когнитивного дефицита. В нашем исследовании присоединение мемантина привело к значимой динамике в большинстве сфер когнитивной дисфункции, включая исполнительные функции (планирование), вербальную беглость, моторные функции. Особенно важным положительным эффектом нам представляется снижение выраженности речевых расстройств, что увеличило коммуникативные возможности пациентов и способствовало адаптации в социальной среде, как в условиях стационара, так и в амбулаторном режиме. В процессе терапии пациенты могли переходить от пассивного к более продуктивному взаимодействию с врачом.  Вероятно, эти процессы оказали положительное влияние на уровень социального функционирования пациентов, который заметно повысился к концу исследования.

           Переносимость комбинированной терапии была высокой. Новых нежелательных явлений не регистрировалось. Напротив, часть из них в процессе лечения исчезла.  

При планировании исследования некоторые опасения возникали в связи с возможным психотомиметическим действием мемантина [15,40, 9]. Однако, мы зарегистрировали лишь единичных случаев обострения психотической симптоматики на фоне включения мемантина в терапевтическую схему. Это  согласуется с данными, полученными в исследовании Lieberman J.A [30], где количество обострений в исследуемой группе (атипичные антипсихотики плюс мемантин) было меньше, чем в группе, где присоединяли плацебо (2,9% против 6,0%). Результаты, полученные Lieberman J.A в отношении большей частоты усиления слуховых галлюцинаций на фоне терапии мемантином, не подтвердились в нашем исследовании.

Таким образом, можно предположить, что присоединение мемантина к антипсихотическому лечению  оказывает многостороннее усиление и\или расширение спектра терапевтических эффектов лишь у больных шизофренией с определенным профилем психопатологических  расстройств. Это может свидетельствовать в пользу предположения о существенной специфике нейромедиаторного статуса в патогенезе различных клинических вариантов этого заболевания. Отсюда следует необходимость поиска и формирования терапевтически ориентированных, то есть патогенетически сходных, симптомокомплексов. Неудачи попыток расширить спектр клинической эффективности антипсихотиков, возможно, связаны с отсутствием адекватных критериев формирования релевантных дополнительному агенту подгрупп пациентов.

Выводы:

Критерии отбора пациентов играют принципиальную роль для выбора агента дополнительной терапии, цель которой улучшить или расширить спектр эффектов антипсихотической терапии. Несмотря на ограничения исследования, нам представляется обоснованным предположение, что комбинирование мемантина с антипсихотической терапией приводит к существенному улучшению только у определенной подгруппы пациентов, страдающих шизофренией. В нашем исследовании это была подгруппа пациентов с преобладанием психической дезорганизации и субкататоническими симптомами. Включение мемантина в терапевтическую схему таких больных приводило к  значимому снижению выраженности психопатологических расстройств, повышению уровня когнитивного и социального функционирования и снижению выраженности побочных эффектов. Полученные результаты могут быть использованы в организации персонифицированной помощи больным шизофренией.