Лекция по дисциплине «клиническая патофизиология» для клинических ординаторов всех специальностей тема: «Этиопатогенез синдрома системного воспалительного ответа»

ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России

Составитель:

________________ д.м.н., доцент Артемьев С.А.

Красноярск

2012

Цель лекции:
систематизировать знания об этиологии и патогенезе воспаления

ПЛАН ЛЕКЦИИ:

• 
  Воспаление, определение
  
• 
  Стадии воспаления
  
• 
  Физико-химические изменения в клетке при альтерации
  
• 
  Экссудация и эмиграция форменных элементов крови в очаг воспаления
  
• 
  Фагоцитоз
  

• 
  альтерация
  
• 
  расстройства микроциркуляции
  
• 
  экссудация
  
• 
  эмиграция
  
• 
  фагоцитоз
  
• 
  пролиферация
  

Системные проявления воспаления включают лихорадку, реакции кроветворной ткани с развитием лейкоцитоза, повышенние скорости оседания эритроцитов, ускоренный обмен веществ, измененния иммунологической реактивности, явления интоксикации организма.

Воспалительным агентом (флогогеном — от лат. phlogosis — воспаление, синоним термина inflammatio) может быть любой фактор, способный вызвать тканевое повреждение:

• 
  Физические факторы (ультрафиолетовое излучение, ионизирующая радиация, термические воздействия)
  
• 
  Химические факторы (кислоты, щелочи, соли)
  
• 
  Биологические факторы (вирусы, грибы, опухолевые клетки, токсины насекомых)
  

Альтерация — это изменения в тканях, возникающие непосредственно после воздействия повреждающего фактора, характеризуются нарушением обмена в ткани, изменением ее структуры и функции. Различают первичную и вторичную альтерацию.

• 
  Первичная альтерация является результатом повреждающего воздействия самого воспалительного агента, поэтому ее выраженность при прочих равных условиях (реактивность организма, локализация) зависит от свойств флогогена.
  
• 
  Вторичная альтерация является следствием воздействия на соединительную ткань, микрососуды и кровь высвободившихся во внеклеточное пространство лизосомальных ферментов и активных метаболитов кислорода. Их источником служат активированные иммигрировавшие и циркулирующие фагоциты, отчасти — резидентные клетки.
  

Характерным для всех обменов веществ является повышение интенсивности катаболических процессов, их преобладание над реакциями анаболизма. Со стороны углеводного обмена отмечается увеличение гликолиза и гликогенолиза, что обеспечивает усиление выработки АТФ. Однако из-за повышения уровня разобщителей дыхательной цепи большая часть энергии рассеивается в виде тепла, что приводит к энергодефициту, что, в свою очередь индуцирует анаэробный гликолиз, продукты которого – лактат, пируват – приводят к развитию метаболического ацидоза.

Изменения липидного обмена также характеризуются преобладанием катаболических процессов – липолиза, что вызывает увеличение концентрации свобоных жирных кислот и интенсификацию СПОЛ. Повышается уровень кетокислот, что также вносит свой вклад в развитие метаболического ацидоза.

Со стороны белкового обмена регистрируется усиленный протеолиз. Активируется синтез иммуноглобулинов.

Вышеуказанные особенности течения реакций метаболизма в стадию альтерации приводят к следующим физико-химическим изменениям в клетке:

Метаболический ацидоз

Повышение катаболических процессов ведет к накоплению избытка кислых продуктов катаболизма: молочной, пировиноградной кислот, аминокислот, ВЖК и КТ, что вызывает истощение буферных систем клеток и межклеточной жидкости, приводит к повышению проницаемости мембран, в том числе лизосомальных, выходу гидролаз в цитозоль и межклеточное вещество.

Обусловлена усилением катаболизма, распадом макромолекул, гидролизом солей. Гиперосмия приводит к гипергидратации очага воспаления, стимуляции эмиграции лейкоцитов, изменению тонуса стенок сосудов, а также формированию чувства боли.

Обусловлена увеличением концентрации белка в очаге воспаления в связи с усилением ферментативного и неферментативного гидролиза белков и выходом белков из крови в очаг воспаления из-за повышения проницаемости сосудистой стенки. Следствием гиперонкии является развитие отека в очаге воспаления.

Обусловлено нарушением водно-электролитного баланса в воспаленной ткани из-за нарушений трансмембранного переноса ионов и развития электролитного дисбаланса. Изменение поверхностного заряда клеток вызывает изменение порога возбудимости, индуцирует миграцию фагоцитов и клеточную кооперацию за счет изменения величины их поверхностного заряда.

Обусловлено ферментативным и неферментативным гидролизом макромолекул и фазовыми изменениями микрофиламентов, ведет к увеличению фазовой проницаемости.

Вызвано воздействием на клеточные мембраны ПАВ (фосфолипиды, ВЖК, К⁺, Са⁺⁺). Приводит к облегчению подвижности клеток и потенцированию адгезии при фагоцитозе.

• 
  Действие гистамина реализуется на клетки через связывание со специализированными Н-рецепторами. Существует их три разновидности – Н₁, Н₂, Н₃. Два первых типа рецепторов ответственны за реализацию биологического действия, Н₃ – за тормозящие эффекты. При воспалении преобладают эффекты, осуществляемые через Н₁-рецепторы эндотелиальных клеток. Действие гистамина проявляется в расширении сосудов и повышении их проницаемости. Действуя на нервные окончания, гистамин обусловливает болевые ощущения. Гистамин также способствует эмиграции лейкоцитов посредством повышения адгезивности эндотелиальных клеток, стимулирует фагоцитоз.
  
• 
  Серотонин в умеренных концентрациях вызывает расширение артериол, сужение венул и способствует развитию венозного застоя. В высоких концентрациях способствует спазму артериол.
  

• 
  К образованию кининов приводит активация сывороточных и тканевых факторов, осуществляемая по каскадному механизму. Кинины расширяют артериолы и венулы в очаге воспаления, повышают проницаемость сосудов, усиливают экссудацию, стимулируют образование эйкозаноидов, вызывают ощущение боли.
  
• 
  Система фибринолиза включает ряд белков плазмы, обладающих активностью протеаз, которые расщепляют фибриновый сгусток и способствуют образованию вазоактивных пептидов.
  

1. 
   Система комплемента. Система комплемента включает группу сывороточных белков, последовательно активирующих друг друга по каскадному принципу, в результате чего образуются опсонизирующие агенты и пептидные факторы, участвующие в развитии воспалительной и аллергической реакций. Участие системы комплемента в воспалении проявляется на нескольких этапах его развития: при формировании сосудистой реакции, реализации фагоцитоза и осуществлении лизиса патогенных микроорганизмов. Результатом активации системы комплемента является формирование литического комплекса, нарушающего целостность мембраны клеток, прежде всего, бактериальных.
   

• 
  Эйкозаноиды относятся к медиаторам воспаления, играющим важную роль в развитии сосудистой реакции и эмиграции лейкоцитов в очаг воспаления. Они представляют собой производные арахидоновой кислоты, которая входит в состав клеточных мембран и отщепляется от липидных молекул под влиянием фермента фосфолипазы А₂.
  
• 
  Лейкотриены появляются в очаге воспаления через 5-10 минут. В основном высвобождаются тучными клетками и базофилами, суживают мелкие сосуды, повышают их проницаемость, усиливают адгезию лейкоцитов на эндотелии, служат хемотаксическими агентами.
  
• 
  Простагландины накапливаются в очаге воспаления через 6-24 часов после начала его развития. PGI2 тормозит агрегацию тромбоцитов, препятствуя свертыванию крови, вызывает расширение сосудов. PGE2 расширяет мелкие сосуды, вызывает болевые ощущения, регулирует выработку других медиаторов.
  
• 
  Тромбоксан ТХА2 вызывает сужение венул, агрегацию пластинок, секрецию тромбоцитами активных продуктов, является источников болевых ощущений.
  

Белки острой фазы - это около 30 белков плазмы крови, участвующих в воспалительном ответе организма на различные повреждения. Белки острой фазы синтезируются в печени, их концентрации зависят от стадии заболевания и/или от масштабов повреждений (отсюда ценность тестов на белки ОФ для лабораторной диагностики острой фазы воспалительного ответа).

• 
  С-реактивный белок (СРБ): при воспалении концентрация СРБ в плазме крови увеличивается - в 10 –100 раз и есть прямая связь между изменением уровня СРБ и тяжестью и динамикой клинических проявлений воспаления. Выше концентрация СРБ - выше тяжесть воспалительного процесса, и наоборот. Именно поэтому СРБ и является наиболее специфичным и чувствительным клинико-лабораторным индикатором воспаления и некроза. Именно поэтому измерение концентрации СРБ широко применяется для мониторинга и контроля эффективности терапии бактериальных и вирусных инфекций, хронических воспалительных заболеваний, онкологических заболеваний, осложнений в хирургии и гинекологии и др. Однако, разные причины воспалительных процессов по-разному повышают уровни СРБ.
  

При бактериальных инфекциях, при обострении некоторых хронических воспалительных заболеваний (например, ревматоидного артрита) и при повреждении тканей (хирургические операции, острый инфаркт миокарда) концентрации СРБ возрастают до 40-100 мг/л (а иногда и до 200 мг/л).

• 
  Орозомукоид имеет антигепариновую активность, при повышении его концентрации в сыворотке ингибируется агрегация тромбоцитов.
  
• 
  Фибриноген не только важнейший из белков свертывания крови, но также и источник образования фибринопептидов, обладающих противовоспалительной активностью.
  
• 
  Церулоплазмин - поливалентный окислитель (оксидаза), он инактивирует супероксидные анионные радикалы, образующиеся при воспалении, и защищает тем самым, биологические мембраны.
  
• 
  Гаптоглобин не только способен связывать гемоглобин с образованием комплекса, обладающего пероксидазной активностью, но достаточно эффективно ингибирует катепсины С, В и L. Гаптоглобин может участвовать и в утилизации некоторых патогенных бактерий.
  
• 
  Целый ряд белков острой фазы обладает антипротеазной активностью. Это ингибитор протеиназ (α_-антитрипсин), антихимотрипсин, α-макроглобулин. Их роль - ингибирование активности эластазоподобных и химотрипсиноподобных протеиназ, поступающих из гранулоцитов в воспалительные экссудаты и вызывающих вторичное повреждение тканей. Для начальных стадий воспаления обычно характерно снижение уровней этих ингибиторов, но вслед за этим происходит повышение их концентрации, вызванное увеличением их синтеза. Специфические ингибиторы протеолитических каскадных систем, комплемента, коагуляции и фибринолиза регулируют изменение активности этих важнейших биохимических путей в условиях воспаления. И поэтому если при септическом шоке или остром панкреатите ингибиторы протеиназ снижаются - это весьма плохой прогностический признак.
  

Измерение динамики уровней нескольких белков острой фазы позволяет быстро улавливать ответ организма на лечение и корректировать его.

6. Провоспалительные цитокины. Провоспалительные цитокины – это белки, секретируемые макрофагами и другими клетками (эндотелиальные и эпителиальные клетки, нейтрофилы, дендритные клетки, В-лимфоциты, клетки глии, фибробласты и другие) в ответ на их активацию микроорганизмами, их продуктами, а также собственно цитокинами.

• 
  Интерлейкин-1 (ИЛ-1) – собирательное обозначение семейства белков, включающего более 10 цитокинов. ИЛ-1 индуцирует образование транскрипционных факторов NF-κB и АР-1, которые вызывают экспрессию определенного набора генов. Активируются гены, ответственные за синтез провоспалительных цитокинов, хемокинов, молекул адгезии, ферментов, обеспечивающих бактерицидность фагоцитов, и других генов воспалительного ответа.
  

• 
  Фактор некроза опухоли –α (ФНО-α). Усиливает экспрессию молекул адгезии, синтез провоспалительных цитокинов и хемокинов, белков острой фазы, ферментов фагоцитарных леток и т.д. Участвует в формировании системных эффектов: активирует эндотелиальные клетки, стимулирует ангиогенез, усиливает миграцию лейкоцитов и их активацию. При повышенной локальной выработке ФНО-α преобладают процессы альтерации, проявляющиеся развитием геморрагического некроза. Повышенное высвобождение ФНО-α и его накопление в периферической крови при действии высоких доз бактериальных суперантигенов проявляется в развитии тяжелой патологии – септического шока.
  

• 
  Интерлейкин-6 (ИЛ-6) – провоспалительный цитокин широкого спектра действия. ИЛ-6 вызывает практически весь комплекс местных проявлений воспаления, преимущественно усиливая процесс миграции и активации фагоцитов. Однако его эффекты менее выражены, чем у ИЛ-1 и ФНО-α, в противоположность которым он не усиливает, а угнетает выработку провоспалительных цитокинов и хемокинов клетками, вовлеченными в воспалительный процесс.
  

7. Хемокины. Хемокины представляют собой разновидность цитокинов, обладающих хемотаксической активностью. Действие хемокинов на фагоциты способствует полимеризации сократительного компонента цитоскелета актина и направленному движению клеток – хемотаксису. Хемокины стимулируют проявления фагоцитарной активности клеток, способствуют развитию «окислительного взрыва».

Расстройства кровообращения всегда сопровождают развитие воспаления и начинаются с кратковременного спазма артериол, сопровождающегося побледнением ткани. Активация вазодилататоров, метаболический ацидоз и гиперкалиемия вызывают развитие артериальной гиперемии на 1-й стадии воспаления.

Дестабилизация лизосом, высвобождение лизосомальных ферментов приводит к разрушению адвентиции микроциркуляторного русла и развитию диффузной «капиллярной» гиперемии.

Паралич сосудов, внутрисосудистые препятствия кровотоку (краевое стояние лейкоцитов, микротромбоз, набухание эндотелия, сладж, повышенная вязкость крови), а также сдавление венозных и лимфатических сосудов отечной жидкостью-экссудатом вызывают развитие венозной гиперемии с дальнейшим развитием престаза и даже стаза.

Как правило, нарушение кровотока при воспалительном стазе является преходящим, однако при возникновении повреждений сосудистой стенки и тромбов во многих микрососудах стаз становится необратимым.
Экссудация
Экссудация – процесс выхода плазмы и форменных элементов крови из сосудов микроциркуляторного русла в ткани. Собственно жидкость, образующаяся при воспалении и содержащая большое количество белка и форменные элементы крови, называется экссудатом.

Механизм экссудации включает три основных фактора:

1. 
   Повышение проницаемости сосудов в результате воздействия медиаторов воспаления, а в ряде случае самого воспалительного агента.
   
2. 
   Увеличение кровяного (фильтрационного) давления в сосудах очага воспаления в результате гиперемии
   
3. 
   Возрастание осмотического и онкотического давления в воспаленной ткани в результате альтерации и начавшейся экссудации.
   

Степень нарушения проницаемости сосудов определяет характер экссудата, образующегося во внесосудистом пространстве:

• 
  Серозный экссудат, формирующийся на ранних этапах воспаления, а также при асептическом воспалении серозных полостей, кроме воды содержит, в основном, альбумин (лучевой ожог).
  
• 
  Катаральный экссудат, который образуется при воспалении слизистых оболочек, помимо альбумина содержит мукополисахариды, секреторные IgA-антитела, лизоцим (астматический бронхит у детей).
  
• 
  Фибринозный экссудат образуется при более выраженном нарушении проницаемости сосудов, когда доминирует выход фибриногена (тяжелые бактериальные инфекции – дифтерия, дизентерия)
  
• 
  Геморрагический экссудат образуется при выходе из сосудов эритроцитов (гриппозная пневмония, сибирская язва)
  
• 
  Гнойный экссудат является следствием усиленной эмиграции лейкоцитов (стафилококковые, стрептококковые, пневмококковые инфекции).
  
• 
  Гнилостный экссудат содержит анаэробную флору и продукты ее жизнедеятельности (анаэробная инфекция).
  

Основными условиями эмиграции лейкоцитов являются:

• 
  Изменения адгезивных свойств эндотелия сосудов и лейкоцитов
  
• 
  Повышение проницаемости мелких сосудов
  
• 
  Активация хемотаксиса в направлении очага воспаления
  

Главным следствием воздействия цитокинов на сосудистую стенку является появление на поверхности эндотелиальных клеток молекул адгезии синтез этими клетками провоспалительных цитокинов и хемокинов. Наибольшую роль в адгезии лейкоцитов на эндотелиальных клетках играют две пары молекул – селектины и интегрины. Лейкоциты крови в норме содержат на своей поверхности ряд молекул адгезии – L-селектины, несколько типов интегринов. В норме на эндотелиальных клетках практически отсутствуют молекулы адгезии и их рецепторы, но они экспрессируются под влиянием цитокинов.

В процессе активации эндотелиальных клеток на их поверхности раньше всего появляется Р-селектин. Через 2-3 часа экспрессируются Е-селектин и рецепторы селектинов (CD34), еще позже (через 1-2 суток) – рецепторы интегринов ICAM-1, VCAM-1.

К моменту появления на эндотелиальных клетках молекул адгезии под влиянием биогенных аминов и кининов изменяются условия микроциркуляции в очаге воспаления (расширяются микрососуды, увеличивается краевое стояние лейкоцитов). В результате появляются условия для контакта лейкоцитов с эндотелиальными клетками, чему способствует хемотаксическое действие хемокинов. При этом селектины эндотелия взаимодействуют с их лигандами на поверхности лейкоцитов. Из-за низкого сродства молекул, лейкоциты не задерживаются около эндотелиальных клеток, а перекатываются по ним. Эта стадия называется прокатыванием (роллингом).

В процессе прокатывания под влиянием цитокинов и хемокинов, выделяемых эндотелиальными клетками, на лейкоцитах усиливается экспрессия интегринов. В результате происходит взаимодействие интегринов мембраны лейкоцитов с их рецепторами на эндотелиальных клетках (ICAM-1, VCAM-1). Прилипание лейкоцитов к стенке сосудов становится прочным, и прокатывание прекращается.

Клетки перемещаются к межклеточным порам и «проползают» сквозь них. Базальная мембрана сосудов преодолевается лейкоцитами благодаря выделению ими эластазы и других ферментов. Так осуществляется экстравазация – выход клетки из сосуда.

Далее лейкоцит продолжает перемещаться в направлении максимальной концентрации хемотаксических сигналов, т.е. к очагу воспаления.
Фагоцитоз
Фагоцитоз – активный биологический процесс, заключающийся в распознавании, поглощении и внутриклеточной деструкции чужеродного материала специализированными клетками – фагоцитами полиморфноядерных лейкоцитов и макрофагами.

Различают несколько стадий фагоцитоза:

• 
  Распознавание (обнаружение поверхностных детерминант объекта фагоцитоза)
  
• 
  Активный захват и поглощение объекта фагоцитом (опсонизация объекта фагоцитоза и адгезия фагоцита к нему)
  
• 
  Инактивация и разрушение объектов фагоцитоза (микробов, инородных частиц, собственных поврежденных клеток) специализированными клетками – ПЯЛ, моноцитами, тканевыми макрофагами. Реализуется в результате кислородзависимой токсичности фагоцитов (респираторный взрыв) и кислороднезависимых механизмов (действие лизосомальных ферментов).
  
• 
  Выделение ими секретов (БАВ), в том числе медиаторов воспаления, во внеклеточную среду
  

Фагоцитируемая клетка захватывается псевдоподиями, погружается внутрь фагоцита. После замыкания мембраны образуется фагосома, содержащая поглощенный объект. В дальнейшем фагосома сливается с лизосомой, в результате чего образуется фаголизосома. Внутри фаголизосомы микроорганизм оказывается в среде, вызывающей его гибель, разрушение и переваривание, что определяется действием нескольких факторов бактерицидности:

• 
  Продукты кислородного метаболизма (синглетный кислород (¹О₂), гидроксиланион (ОН^-) и пр.)
  
• 
  Метаболиты азота (оксид азота ·NO)
  
• 
  Ферменты (супероксиддисмутаза, миелопероксидаза)
  
• 
  Бактерицидные белки (дефензины, лактоферрин)
  
• 
  Локальное изменение pH окружающей среды в кислую сторону
  

В периоде репарации (стадия пролиферации) фибробласты и формирующиеся в результате их созревания фиброциты под влиянием трансформирующего фактора роста β синтезируют белки межклеточного матрикса (фибронектин, ламинин, коллаген). Восстановление межклеточной среды завершается формированием зрелой волокнистой соединительной ткани и склерозом.

Пролиферация клеток индуцируется эпидермальным фактором роста, инсулиноподобным ростовым фактором-1. Ангиогенез в регенерирующем органе происходит за счет размножения эндотелиальных клеток под влиянием сосудистого ростового фактора и приводит к увеличению числа микрососудов в очаге воспаления. Процессу репарации подвергаются нервные волокна, в результате чего происходит восстановление синаптических связей.

При незначительном повреждении ткани происходит относительно полная регенерация. При образовании дефекта он заполняется вначале грануляционной тканью – молодой, богатой сосудами, которая впоследствии замещается соединительной тканью с образованием рубца.

• 
  Синдром системного воспалительного ответа (SIRS)
  
• 
  Острый респираторный дистресс-синдром (ARDS)
  
• 
  Синдром полиорганных поражений/полиорганной дисфункции (MODS, MOF)
  
• 
  Компенсаторный противовоспалительный синдром (CARS)
  
• 
  Синдром смешанного антагонистического ответа (MARS)
  

Сепсис. Современные представления о патогенезе

Развитие воспаления является ключевым звеном патогенеза сепсиса и лежит в основе формирования синдрома системного воспалительного ответа (SIRS). Развитие воспаления обусловлено повреждающим действием микроогранизмов. Сепсис развивается, когда ответ на инфекционные агенты становится усиленным и измененным. Бактерии, взаимодействуя с толлподобными рецепторами, индуцируют активацию моноцитов, нейтрофилов, эндотелиальных клеток.

Считается, что сепсис развивается в результате нарушенной продукции провоспалительных цитокинов – ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, активных форм кислорода, вазоактивных веществ (фактор активации тромбоцитов, тканевой фактор), ингибитора активатора плазминогена-1. Данные события сопровождаются повышением уровня индуцибельной NO синтетазы, что приводит к повышению синтеза NO, вызывает развитие коагулопатий, эндотелиальной дисфункции, развитию апоптоза и формированию полиорганной недостаточности (Рис. 1).

Важным звеном в патогенезе септического шока является нарушение микроциркуляции. Эндотелий сосудов посредством продукции биологически активных веществ принимает участие в регуляции тонуса сосудов, их проницаемости и поддержании баланса между про- и антикоагулянтными системами. Прогрессирующее повреждение клеток эндотелия и их последующая гибель, что наблюдается при развитии сепсиса, приводит к формированию синдрома полиорганной недостаточности (MODS).

Гибель клеток является одним из ключевых событий при развитии сепсиса. Погибшие клетки эндотелия отделяются от базальной мембраны и элиминируются с кровотоком. При сепсисе изменяется баланс между про- и антикоагулянтными системами. Цитокины посредством повышения активности тканевого фактора и ингибитора активатора плазминогена-1, снижения уровня антикоагулянтного протеина С в моноцитах и клетках эндотелия вызывают развитие коагулопатий. Тканевой фактор активирует серию протеолитических каскадов, которые приводят к превращению протромбина в тромбин, с последующей активацией синтеза фибрина из фибриногена. Активатор ингибитора плазминогена-1 ингибирует превращение плазминогена в плазмин, что приводит к замедлению фибринолиза. Активная форма протеина С (аПС), образующаяся при связывании тромбина с тромбомодулином, вызывает инактивацию факторов Vа, VIIa, ингибирует ингибитор активации плазминогена. Таким образом, недостаток протеина С усугубляет прокоагулянтный эффект, что, в конечном итоге, приводит к образованию фибриновых тромбов, окклюзии сосудов микроциркуляторного русла, снижению перфузии тканей и развитию синдрома полиорганной недостаточности (Рис. 2).

Картина сепсиса иллюстрируется аббревиатурой PIRO:

P – predisposition - предрасположенность

I – infection - инфекция

R – response – ответная реакция больного

O – organ dysfunction – нарушение функции органов
Некоторые авторы считают, что при политравме SIRS и MODS являются явлениями одного порядка – SIRS представляет легкую форму MODS.

• 
  Хемокин CXCL8 является прогностическим признаком неблагоприятного исхода и развития MODS
  
• 
  ИЛ-12, фактор некроза опухоли-α служат предикторами благоприятного исхода.
  

Гр- бактерии Гр+ бактерии Эндотоксин (ЛПС) Компоненты клеточной стенки, внутриклеточное содержимое Специфические рецепторы Эндотелий Нейтрофилы Моноциты Цитокины ↑ФАТ, ТФ АФК Производные Арах К Система комплемента Прокоагулянтное действие Хемотаксис, активация лизосомальных гидролаз Окклюзия капилляров Повреждение эндотелия Коагулопатия Лихорадка Капиллярные кровотечения Вазодилатация Сепсис, СПОН

Рис. 1. Патогенез сепсиса.

Прокоагулянтная система Антикоагулянтная система СЕПСИС Тканевой фактор ИАП-1 Протеин С Активаторы плазминогена Плазминоген Плазмин Фибрин Угнетение фибринолиза ПОВЫШЕННОЕ ТРОМБООБРАЗОВАНИЕ Антикоагулянтные механизмы Прокоагулянтные механизмы Тромбоз мелких сосудов аПС Повышение уровня фибриногена Нарушение перфузии тканей Тромбин Протромбин Фактор VIIa Фактор X Фактор X Фактор Va

Рис. 2. Механизм развития нарушений гемостаза при сепсисе.

Синдром системного воспалительного ответа (SIRS)
Суммарные эффекты, оказываемые медиаторами повреждения, формируют генерализованную системную воспалительную реакцию или синдром системного воспалительного ответа, клиническими проявлениями которого являются:

• 
  - температура тела больше 38^оС или менее 36^оС;
  
• 
  - частота сердечных сокращений более 90 в минуту;
  
• 
  - частота дыхательных движений более 20 в минуту или артериальная гипокапния менее 32 мм рт. ст;
  
• 
  - лейкоцитоз более 12 000 в мм или лейкопения менее 4 000 мм, или наличие более 10% незрелых форм нейтрофилов.
  

Патогенез синдрома системного воспалительного ответа (SIRS)

Наличие травматического или гнойного очага обусловливает продукцию медиаторов воспаления.

На первой стадии происходит локальная продукция цитокинов.

На второй стадии в кровоток поступают незначительные концентрации цитокинов, которые, однако, могут активировать макрофаги, тромбоциты. Развивающаяся острофазовая реакция контролируется провоспалительными медиаторами и их эндогенными антагонистами, такими как антагонисты  интерлейкина-1, 10, 13; фактор некроза опухоли. За счет баланса между цитокинами, антагонистами медиаторных рецепторов и антителами в нормальных условиях создаются предпосылки для заживления ран, уничтожения патогенных микроорганизмов, поддержания гомеостаза.

Третья стадия характеризуется генерализацией воспалительной реакции. В том случае, если регулирующие системы не способны поддерживать гомеостаз, начинают доминировать деструктивные эффекты цитокинов и других медиаторов, что приводит к:

• 
  нарушению проницаемости и функции эндотелия капилляров,
  
• 
  повышению вязкости крови, что может индуцировать развитие ишемии, которая, в свою очередь, способна вызвать реперфузионные расстройства и образование белков теплового шока
  
• 
  активации системы свертывания крови
  
• 
  глубокой дилатации сосудов, экссудацией жидкости из кровяного русла, тяжелым нарушениям кровотока.
  

В западной литературе термин SIRS применяется для определения клинического синдрома, который раньше обозначали как «сепсис», а диагноз «сепсис» используется только при SIRS с документально подтвержденной инфекцией.

Дифференциальная диагностика неинфекционного и инфекционного (септического) синдрома системного воспалительного ответа:

Считается, что при септическом SIRS наиболее информативными показателями интенсивности воспаления являются уровни СРБ, фактора некроза опухоли-α и ИЛ-6.

Острый респираторный дистресс-синдром (ARDS)
Впервые о данном синдроме стало известно во время войны во Вьетнаме, когда солдаты, выжившие после тяжелых ранений, внезапно умирали в течение 24-48 часов от остро развивающейся дыхательной недостаточности.

Причины развития ARDS:

• 
  Инфекции легких
  
• 
  Аспирация жидкости
  
• 
  Состояния после пересадки сердца и легких
  
• 
  Вдыхание токсических газов
  
• 
  Отек легких
  
• 
  Шоковые состояния
  
• 
  Аутоиммунные заболевания
  

Патогенез острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS)

Пусковым моментом ARDS чаще всего является эмболизация микрососудов легких агрегатами клеток крови, каплями нейтрального жира, частицами поврежденных тканей, микросгустками донорской крови на фоне токсического воздействия образующихся в тканях (в том числе и в ткани легких) биологически активных веществ— простагландинов, кининов и др. Ключевым цитокином в развитии ARDS является ИЛ-1β, который даже в малых дозах способен вызвать воспалительный процесс в легких. Локально продуцируемый под действием Ил-1β и фактора некроза опухоли-α хемокин CXCL8 вызывает миграцию нейтрофилов в легкие, которые продуцируют цитотоксические вещества, вызывающие повреждение эпителия альвеол, альвеолярно-капиллярных мембран и повышение проницаемости стенок капилляров легких, что в конечном итоге приводит к развитию гипоксемии.

Проявления ARDS:

• Одышка: для дистресс–синдрома характерно тахипноэ

• Увеличение МОД

• Уменьшение лёгочных объёмов (общей ёмкости лёгких, остаточного объёма лёгких, ЖЁЛ, функциональной остаточной ёмкости лёгких)

• Гипоксемия, острый дыхательный алкалоз

• Увеличение сердечного выброса (в терминальной стадии синдрома — снижение)

Синдром полиорганных поражений/полиорганной дисфункции (MODS, MOF)
Термин MODS (синдром полиорганной дисфункции) пришел на смену MOF (полиорганной недостаточности), так как он фокусирует внимание на течении процесса дисфункции, а не на его исходе.

В развитии MODS выделяют 5 стадий:

1. местная реакция в области травмы или первичного очага инфекции

2. начальный системный ответ

3. массивное системное воспаление, которое проявляется как SIRS

4. избыточная иммуносупрессия по типу синдрома компенсаторного противовоспалительного ответа

5. иммунологические нарушения.
Патогенез синдрома полиорганных поражений (MODS, MOF)

Полиорганные поражения развиваются в результате механической травмы тканей, микробной инвазии, выделения эндотоксина, ишемии-реперфузии и являются причиной смерти 60-85% пациентов. Одной из важных причин поражения является продукция преимущественно макрофагами медиаторов воспаления (фактора некроза опухоли-α, ИЛ-1, -4, 6, 10, хемокина CXCL8, адгезивных молекул – селектинов, ICAM-1, VCAM-1), что приводит к активации и миграции лейкоцитов, которые вырабатывают цитотоксические ферменты, реактивные метаболиты кислорода, азота, вызывающие повреждение органов, тканей.

Выводы:

Воспаление характеризуется следующими последовательно протекающими стадиями:

• 
  альтерация
  
• 
  расстройства микроциркуляции
  
• 
  экссудация
  
• 
  эмиграция
  
• 
  фагоцитоз
  
• 
  пролиферация
  

Патогенез SIRS характеризуется стадийностью: локальной продукцией цитокинов на начальной стадии, балансом между цитокинами, антагонистами медиаторных рецепторов и антителами во второй стадии и характеризуется генерализацией воспалительной реакции в заключительной стадии.

Лечение воспаления базируется на этиотропной, патогенетической и симптоматической терапии.
Рекомендуемая литература

Основная

1. 
   Литвицкий П.Ф. Патофизиология. ГЭОТАР-Медиа, 2008
   
2. 
   Войнов В.А. Атлас по патофизиологии: Учебное пособие. – М.: Медицинское информационное агентство, 2004. – 218с.
   

Дополнительная

3.Долгих В.Т. Общая патофизиология: учебное пособие.-Р-на-Дону: Феникс, 2007.

4.Ефремов А.А. Патофизиология. Основные понятия: учебное пособие.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.

5.Патофизиология: руководство к практическим занятиям: учебное пособие /ред. В.В.Новицкий.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011.

Электронные ресурсы

1.Фролов В.А. Общая патофизиология: Электронный курс по патофизиологии: учебное пособие.- М.: МИА, 2006.

2.Электронный каталог КрасГМУ

жүктеу/скачать 261 Kb.

Достарыңызбен бөлісу: