Невынашивание беременности

ГУЗ «Забайкальский краевой консультативно-диагностический центр»

Привычным выкидышем принято считать наличие в анамнезе у женщины подряд 2 и более самопроизвольных прерываний беременности в сроки до 22 недель.

I. Генетические факторы (2-7%):

1. 
   Хромосомные аберрации
   
2. 
   Единичные генетические поломки
   
3. 
   Мультифакторные генетические поломки
   

1. 
   Врожденные пороки развития
   
2. 
   Приобретенные анатомические и структурные изменения
   

1. 
   Недостаточность желтого тела
   
2. 
   Нарушение секреции андрогенов
   
3. 
   Нарушение секреции пролактина
   
4. 
   Сахарный диабет
   
5. 
   Заболевания щитовидной железы
   

1. 
   Бактериальные
   
2. 
   Вирусные
   
3. 
   Протозойные
   
4. 
   Зоонозные
   
5. 
   Грибковые
   

1. 
   Гуморальное звено (антифосфолипидные антитела, антиспермальные антитела, антитела к трофобласту, дефицит блокирующих антител)
   
2. 
   Клеточное звено (иммунный ответ на антигены, опосредованный Th1, не­достаточность иммунного ответа, опосредованного Th2, недостаточность Т- супрессоров, экспрессия определенных антигенов HLA).
   

1. 
   Стресс
   
2. 
   Лекарственные средства
   
3. 
   Патология плаценты
   
4. 
   Соматические заболевания
   
5. 
   Травма
   
6. 
   Мужской фактор
   
7. 
   Физическая нагрузка во время беременности
   
8. 
   Вредные привычки (курение, употребление алкоголя, наркотическая зависи­мость)
   
9. 
   Необъяснимые потери.
   

К факторам, ассоциирующимся с повышенным риском СПБ, относят: возраст мате­ри (в 35-40 лет частота СПБ возрастает вдвое, > 40 лет - в 4 раза), наличие большого числа беременностей в анамнезе, многоплодную беременность, раннее наступление менархе, дефицит фолиевой кислоты, применение нестероидных противовоспали­тельных средств накануне зачатия и в период имплантации, гипертермию.

В 20-60% случаев причину не вынашивания беременности установить не удается.

В ранние сроки беременности одной из наиболее частых причин самопроизвольно­го аборта является нарушение синхронности развития эмбриона и плаценты, вслед­ствие генетических и хромосомных аберраций. Другим фактором, способствующим СПБ в 1 триместре, является недостаточность первой волны инвазии цитотрофобласта, неадекватное кровоснабжение плодного яйца и, как следствие, первичная плацентарная недостаточность.

Причинами нарушения первой волны инвазии цитотрофобласта являются: воспали­тельные процессы в эндометрии; миома матки; недостаточная стимуляция со сторо­ны эмбриона в результате генных мутаций и хромосомных аномалий; тяжелые со­матические, нейроэндокринные и аутоиммунные заболевания.

Во II триместре к наиболее частым причинам СПБ относят первичную плацентар­ную недостаточность; истмико-цервикальную недостаточность; гормональные нару­шения (гиперандрогения); инфекции; пороки развития матки; миому матки; аутоиммунныe заболевания, тромбофилические нарушения.

В III триместре досрочное окончание беременности чаще всего обусловлено ее ос­ложненным течением: гестоз, аномалии прикрепления плаценты; плацентарная не­достаточность; внутриутробная инфекция; миома матки.

Остановимся на некоторых причинах более подробно.

Несостоявшиеся беременности, обусловленные нарушением процесса имплантации, в ряде случаев связаны с нарушением продукции или рецепции основного гормона беременности - прогестерона.

Дефицит прогестерона приводит к неполноценной секреторной трансформации эндоометрия, асинхронности работы яичников и эндометрия, нарушению секреции факторов роста, гликогена и цитокинов, неадекватному развитию плодного яйца, неполноценной имплантации и в итоге - к прерыванию беременности. Кроме того, не полная или слабая инвазия цитотрофобласта в прилежащий эндометрий способ­ствует уменьшению числа и объема гестационных изменений маточно-плацентар­ных артерий и снижению маточно-плацетарного кровообращения. Следствием это­го может явиться гибель эмбриона и отслойка трофобласта.

Одной из причин формирования недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ) и прерывания беременности может быть гипо­эстрогения (гипосекреция ФСГ), встречающаяся при стертых формах гипотиреоза, ги­перпролактинемии и других эндокринных заболеваниях. Гипоэстрогения при водит к нарушению развития преовуляторного фолликула, преждевременной индукции мейо­за и овуляuии недозрелого фолликула, формированию неполноценного желтого тела. Снижение секреции эстрадиола приводит к неполноценной продукции прогестерона и отсутствию должной секреторной трансформации эндометрия. Оптимальные условия для развития беременности в этих условиях отсутствуют, и она прерывается.

Другой причиной СПБ в ранние сроки может явиться формирование неполноценного плодного яйца, которое не вырабатывает достаточное количество хорионического гонадотропина (ХГ), необходимого для стимуляции и поддержки желтого тела. Сни­жение потенциальных возможностей ХГ во многих случаях ранней потери беремен­ности обусловлено наличием мутации в гликопротеиновой части ХГ.

Для выявления НЛФ используют:

• 
  Тесты функциональной диагностики
  
• 
  Эхографическое исследование (определение толщины эндометрия, преовулятор­ного диаметра фолликула)
  
• 
  Гормональные исследования (определение уровня прогестерона на 5-7 день после подъема ЛГ трижды)
  
• 
  Морфологическое исследование ткани эндометрия на 25-26 день цикла (наличие полноценной секреторной трансформации эндометрия) или на 6-8 день после овуляции (появление «окна имплантации»)
  

Прием препаратов прогестерона во время беременности может быть продолжен при низком уровне прогестерона, наличии клинических признаков угрожающего или на­чавшегося выкидыша, отслойки хориона по данным УЗИ.

Изменение секреции андрогенов, их метаболизма и связывания на периферии со­провождается выраженными нарушениями реrrродуктивной функции женщины и гормонального гомеостаза. Высокий уровень андрогенов ингибирует действие ФСГ и образование рецепторов ЛГ, нарушает процессы ароматизации в эстрогены, оста­навливает развитие фолликула и, как следствие, приводит к ановуляции.

Гиперандрогения на фоне врожденной гиперплазии коры надпочечников (ВГКН) ­это патологическое состояние, обусловленное избыточной продукцией андрогенов в сочетании с метаболическими нарушениями, нарушениями менструального цикла, что влечет за собой невынашивание беременности и бесплодие. Частота ВГКН состав­ляет 1:10000 - 1:15000 беременностей. Беременность при соответствующем лечении и прегравидарной подготовке чаще всего наступает при наличии стертой формы ВГКН.

• 
  Оценку клинических симптомов заболевания - бесплодие, неразвивающаяся бе­ременность, нарушение менструального цикла, андроидный тип телосложения, гирсутизм.
  
• 
  Наличие эндокринных и метаболических нарушений - ожирение
  
• 
  Гормональное исследование - высокий уровень 17-0Н, ДЭА/ДЭАС.
  
• 
  Эхографическое исследование - отсутствие увеличения яичников
  
• 
  Генетическое исследование - дефект гена СУР21
  

Прегравидарная подготовка таких пациенток заключается в назначении глюкокор­тикоидов (метипред, дексаметазон). Данные лекарственные средства способствуют снижению уровня андрогенов, регуляции менструального цикла и стимуляции фолликулогенеза. Длительность непрерывной терапии глюкокортикоидами не должна превышать 12 месяцев.

Терапия прогестагенами проводится в циклическом режиме с 16 по 25 день спонтанно­го или индуцированного цикла. Возможно назначение низко - или микронизированных эстроген-гестагенных препаратов с антиандрогенным действием в течение 3-12 месяцев.

Для индукции овуляции назначают кломифен (клостилбегит) по соответствующей схеме, по показаниям - чМГ, чХГ.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) - это гетерогенное заболевание, возни­кающее вследствие патологии гена синтеза инсулина и генов биосинтеза стероидных гормонов (может быть наследственно обусловленным).

Диагностика СПКЯ включает:

• 
  Выявление клинических проявлений заболевания - ановуляция, олигоменорея, бесплодие, гирсутизм и ожирение
  
• 
  Определение метаболических и гормональных нарушений - гиперинсулинемия, снижение синтеза стероидсвязывающего глобулина, высокий уровень ЛГ, повы­шение уровня тестостерона, пролактина
  
• 
  Ультразвуковое исследование - увеличенные яичники с плотной капсулой и множеством фолликулов по периферии
  
• 
  Морфологическое исследование - увеличенные в 2-3 раза яичники с плотной бе­лочной капсулой, усиленным сосудистым рисунком и множеством фолликулов
  

• 
  Критерий 1 - клинические и/или биохимические признаки гиперандрогении
  
• 
  Критерий 2 - хроническая ановуляция
  
• 
  Критерий 3 -поликистозные изменения яичников по данным УЗИ
  

Основными причинами невынашивания беременности при наличии сахарно­го диабета являются: плохая компенсация, развитие сосудистых заболеваний, глубокие метаболические нарушения, увеличение инфекционных заболеваний урогенитального тракта (пиелонефрит, бессимптомная бактериурия, дисбиотические нарушения нижних отделов половой системы). При компенсированном сахарном диабете риск привычных выкидышей не отличается от такового в по­пуляции.

Гормональные и метаболические нарушения в щитовидной железе приводят не только к самопроизвольным выкидышам, но и нарушениям морфологической и функциональной дифференцировки органов плода. Важная роль гормонов щитовид­ной железы состоит в стимуляции функции желтого тела.

Повышенная секреция пролактина в ранней фолликулиновой фазе тормозит се­крецию прогестерона. При гиперпролактинемии в 40% случаев имеет место наруше­ние секреции и метаболизма андрогенов, а также часто высокий уровень пролактина сочетается с гиперинсулинемией.

АФА изменяют адгезивные характеристики предимплаптационной морулы (за­ряд); усиливают протромботические механизмы и десинхронизируют процессы фибринолиза и фибринообразования, что приводит к дефектам имплантации и снижению глубины децидуальной инвазии трофобласта, нарушают слияние синцития, подавляют продукцию хорионического гонадотропина и усиливают тромботические тенденции за счет предоставления матриц для реакций свер­тывания. При aутоиммунныx заболеваниях отмечаются тяжелые реологические нарушения, приводящие к образованию ретрохориальной гематомы и блокаде маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровообращения. Вследствие по­вреждения клеток эндотелия и тромбоцитов и, как следствие, тромбоэмболиче­ского повреждения трофобласта и плаценты, течение беременности нарушается, и она прерывается.

В 1 триместре беременности не исключена роль прямого повреждающего воздей­ствия АФА на ткань трофобласта с последующим самопроизвольным прерыванием беременности. Кроме того, АФА подавляют синтез сосудистого кофактора тромбо­модуллина, который синтезируется ворсинами хориона, и вызывают снижение об­разования сосудов и гипоплазию плаценты, что может явиться причиной неразви­вающейся беременности. Могут иметь место и другие коагуляционные нарушения, однако, их конечным результатом во время беременности будет сосудистая недостa­точность в плацентарном русле.

Интегральным этиопатогенетическим фактором невынашивания беременности, включая неразвивающуюся беременность, являются генетически обусловленные тромбофилии: мутация Лейдена, мутация гена протромбина С20210А, мутация ме­тилтетрафолатредуктазы (MTHFRC677T), полиморфизм гена ингибитора плазми­ногена (PAI-1 4GI5G), полиморфизм тромбоцитарных рецепторов, дефицит анти­тромбина III, протеинов С и S, наследственная форма АФС. В большинстве случаев имеют место мультигенные формы тромбофилии.

Прерывание беременности при генетически обусловленных и приобретенных тромбофилиях возможно на любом сроке беременности и обусловлено эндоте­лиальной дисфункцией в сочетании с коагуляционными нарушениями в систе­ме гемостаза, следствием которых являются нарушение процесса имплантации, а также усиленное тромбообразование в сосудах фетоплацентарного комплекса. В случае, если беременность удалось сохранить, то возможны такие осложнения как плацентарная недостаточность, гестоз, задержка роста плода, антенатальная гибель плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, акушерские кровотечения, сепсис.
Диагностика АФС осуществляется на основании:

9. 
   Анамнестических данных:
   

• 
  один или более самопроизвольный выкидыш на сроке 10 недель и более (включая неразвивающуюся беременность)
  
• 
  три и более самопроизвольных выкидышей на преэмбрионической или ранней эмбрионической стадии (при исключении других причин не вынашивания)
  
• 
  мертворождение
  
• 
  неонатальная смертность, как осложнение преждевременных родов, тяжелого ге­стоза или плацентарной недостаточности
  
• 
  случаи артериального или венозного тромбоза в возрасте до 45 лет (преходящие нарушения мозгового кровообращения, тромбоз сосудов сетчатки, инфаркт, ин­сульт и т.д.)
  
• 
  патология центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы, желу­дочно-кишечного тракта, эндокринных органов (болезни клапанов сердца, карди­омиопатия, легочная гипертензия, почечная и надпочечниковая недостаточность, гипопитуитаризм и др).
  

2. 
   Лабораторного исследования:
   

• 
  Выявление волчаночного антикоагулянта (скрининг-тесты (определение активи­зированного частичного тромбопластипового времени АЧТВ, протромбинового времени dPT, времени свертывания с использованием яда гадюки Рассела, кор­рекционная проба, подтверждающие тесты))
  
• 
  Определение антикардиолипиновых антител - высокие титры Ig М
  
• 
  Определение антител к подгруппе фосфолипидов - Ig М (фосфадитилсерин, фосфадитилхолин, фосфадитилэтаноламин, фосфатидиловая кислота)
  
• 
  Определение антител к кофакторам - Ig М (В2-GPI, протромбин, аннексин У, протеин С, протеин S, тромбомодулин)
  

Показанием к проведению генетического скрининга является:

• 
  Семейный анамнез случаев тромбоза
  
• 
  Случаи тромбоза в раннем возрасте
  
• 
  Самопроизвольное прерывание беременности на любом сроке
  
• 
  Неразвивающаяся беременность
  
• 
  Осложненное течение предыдущей беременности (гестоз, плацентарная недоста­точность, преждевременная отслойка плаценты)
  
• 
  Длительный прием гормональных препаратов и цитостатиков.
  

к другим аутоиммунным нарушениям, которые часто выявляются у пациенток с привычным выкидышем, относят наличие антитиреодных антител (аутоантитела к тироглобулину, пероксидазе щитовидной железы), а также антител к ДНК, B2­-гликопротеину и антинуклеарные, которые сопровождают и усиливают проявле­ния АФС. В случае наличия антитиреодных и антинуклеарных антител показано дальнейшее обследование для выявления аутоиммунного процесса и верификации диагноза.

К аллоиммунным факторам привычной потери беременности относят наличие анти­тел к ХГЧ (предупреждение связывания ХГЧ с рецепторами желтого тела яичника, прямое повреждающее влияние па клетки эмбриона); наличие у супругов более трех антигенов HLA; низкий уровень блокирующих факторов в крови матери; повышен­ное содержание NK- клеток в эндометрии и в крови матери; высокий уровень INF-y, IL-l, IL-2 в крови матери.

Лечение пациенток с сенсибилизацией к ХГЧ состоит в коррекции тромбофилических нарушений с помощью низкомолекулярных гепаринов под контролем гемоста­зиограммы и назначения глюкокортикоидов.

Самая частая хромосомная аномалия у родитей, приводящая к невынашиванию - компенсированная транслокация (приводит к трисомии у плода)

К невынашиванию могут приводить мозаицизм, мутации отдельных генов и инверсии.
60% случаев неразвивающихся беременностей обусловлены бластопатиями и связаны, главным образом, с хромосомными аномалиями или пороками развития, вызванными неблагоприятными внешними факторами.

В 9,3% наблюдений имеют место изменения, затрагивающие весь эмбрион и тем самым приводящие к его гибели.

Эмбриопатии чаще проявляются врожденными пороками, обычно в виде грубых нарушений развития эмбриона или внутриутробной гибелью плода.

Так, по данным лаборатории цитогенетики ГУЗ «ЗабКДЦ»

Спектр выявленных хромосомных аномалий следующий: 37,5% случаи с добавочными маркерными хромосомами, трисомия по 21 паре - 6,2%, трисомия по 13 паре - 12,5%, трисомия по 16 паре - 18,8%. Второй по частоте после трисомий аномалией в материале спонтанных абортов является моносомия х-хромосомы со средней частотой 12% и высокой пренатальной летальностью, составляющей свыше 99%.

Так, на консультацию к врачу генетику Заб КДЦ обратилась супружеская пара для проведения хромосомного анализа с целью определения пола плода. При ультразвуковом исследовании отмечалось отсутствие развития плода в динамике и структурные изменения в хорионе. Проведена хорионбиопсия и при исследовании хориона обнаружена триплоидия -69,ХХУ. Беременность прервана.

По литературным данным 83% триплоидий вызваны аномалиями хромосом отцовского происхождения, 55% которых обусловлены диспермией. Оставшиеся 17% обусловлены нарушением редукционного деления в первом мейотическом делении матери. Высокая частота ассоциации триплоидии отцовского происхождения и кистозной трансформации ворсин хориона (частичный пузырный занос) свидетельствует об их тесной взаимосвязи. Структурные аномалии хромосом выявляются у 5% спонтанных абортусов и только у 0,15% живорожденных детей.

При подозрении на генетическую патологию не вынашивания следует направить семью на медико-генетическое консультирование в Забайкальский краевой консультативно-диагностический центр г. Читы.