Пренатальная патология

Прежде чем приступить к изучению темы настоящей лекции необходимо вспомнить некоторые общие философские понятия из курса биологии и гистологии, в частности, что такое онто - и филогенез, а также этапы нормального развития плода.

Онтогенез – это процесс индивидуального развития организма от момента его зарождения до смерти.

Термин “онтогенез” введен известным немецким ученым Э.Геккелем в связи с формулировкой основного биологического закона, согласно которому онтогенез есть краткое и сжатое повторение филогенеза – процесса исторического развития органического мира (отдельных типов, классов, отрядов, семейств, родов, видов живых организмов).

В основе онтогенеза лежит цепь строго определенных последовательных биохимических, физиологических и морфологических изменений, специфических для каждого из периодов индивидуального развития организма.

В соответствии с этими изменениями онтогенез принято делить на эмбриональный (зародышевый, или пренатальный) период и постэмбриональный (послезародышевый, или постнатальный). Первый охватывает время от оплодотворения до рождения, второй – от рождения до смерти.

Общепризнано, что организмы, размножающиеся половым путем, зарождаются в момент оплодотворения яйцеклетки сперматозоидами, в результате чего образуется зародыш. Некоторые исследователи выделяют еще предзародышевую стадию онтогенеза, соответствующую формированию яйцеклетки и сперматозоидов, которая во многом определяет последующее развитие зародыша.

В результате первоначального деления оплодотворенной яйцеклетки (зиготы) возникает клеточ­ная масса (бластоциста), состоящая из внутренней клеточной массы (эмбриональный диск), окруженной наружным слоем (трофобластом). Клетки трофобласта активно пенетрируют эндометрий и формируют плаценту. Клетки эмбрионального диска являются тотипотентными (то есть, обладают способностью дифферен­цироваться в любой тип клеток организма). В результате первоначальной дифференцировки образуются три первичных зародышевых листка: эктодерма, мезодерма, энтодерма, из которых затем образуются различные органы организма в результате деления, организации и дифференцировки составля­ющих их клеток. Скопление примитивных клеток, из которых в дальнейшем развивается орган, названо закладкой органа. Полностью развитый орган составлен из высокодифферен­циро­ванных клеток, выполняющих специфическую функцию и имею­щих ограниченную способность к делению. Большинство органов человека окончательно формируется и функционирует уже к моменту рождения. Одни органы, такие как сердце, полностью формируются еще во внутриутробной жизни, а другие, например, легкие, продолжают развиваться еще в течение 3-4 недель после рождения. Мозг продолжает развиваться после рождения, достигая зрелости к семилетнему возрасту. Половое развитие происходит во время пубертатного периода.

Понятие “пренатальная (антенатальная) патология” вклю­чает в себя все патологические процессы и состояния челове­ческого зародыша от момента оплодотворения и до рождения ребенка. Пренатальный период человека исчисляется 280 днями, или 40 неделями, после чего наступают роды.

Все развитие, начиная от созревания половой клетки (гаметы) до рождения зрелого плода, делят на два периода:

– период прогенеза;

– период киматогенеза (от греч. kyema — зародыш).

а) бластогенез — период от оплодотворения до 15 дня беременности. В этот период идет дробление яйца, заканчивается образованием эмбриобласта и трофобласта;

б) эмбриогенез — период с 16 дня до 75 дня беременности, идет основной органогенез и образуется амнион и хорион;

в) фетогенез — период с 76 дня по 280 день беременности, происходит дифференцировка и созревание тканей плода, образование плаценты, а также рождение плода. Фетогенез в свою очередь делится на:

— ранний фетальный период (76-180 день беременности);

— поздний фетальный период (181-280 день беременности).

К концу раннего фетального периода незрелый плод приобретает жизнеспособность. Поздний фетальный период завершается созреванием плода с одновременным старением плаценты. С периодом киматогенеза совпадает период киматопатии.

Последовательность появления и развития различных признаков организма человека происходит под контролем генетического аппарата. Онтогенез, таким образом, является процессом реализации полученной от родителей наследственной информации в конкретных условиях окружающей среды. Вместе с тем следует подчеркнуть, что наряду с жестко запрограммированностью “работы” генов, всего генетического аппарата окружающая среда в процессе онтогенеза оказывает разнообразное воздействие на активность генов.

Изучение генетической программы онтогенеза в значительной степени помогло выявлению причин, а также разработке методов лечения заболеваний, связанных с нарушением деятельности генетического аппарата.

Знание особенностей течения таких заболеваний, причин их появления повышает шанс на излечивание. Эти данные необходимы для медико-генетического конультирования при планировании семьи, поскольку выявление носительства генов, обусловливающих развитие той или иной болезни, позволяет врачу дать рекомендации о степени риска передачи таких генов потомству.

Для чего необходимо уметь:

— определить видимые макро- и микроскопически признаки гаметопатий, объяснить причины, механизм развития, исход и оценить их значение;

— определить видимые макро- и микроскопически признаки киматопатий, объяснить причины, механизм развития, исход и оценить их значение;

— определять морфологические проявления важнейших врожденных пороков развития, объяснить причины, механизм развития, исход и оценить их значение.
ГАМЕТОПАТИИ
Понятие “гаметопатии” охватывает все виды повреждений мужской и женской гаметы (яйцеклетки и сперматозоида), возни­кающие во время ово- и сперматогенеза до оплодотворения. Гаметопатии обусловлены, главным образом, мутациями. Термин “мутации” широко используется для обозначения любых стабиль­ных врожденных генетических изменений, несмотря на то, связа­ны они или нет с определяемыми структурными нарушениями в хромосомах. В зависимости от того, в каких структурах наслед­ственного аппарата гаметы произошла мутация возможно развитие различных мутаций: генных, хромосомных или геномных.

Нормальный хромосомный набор: Нормальные клетки человека имеют 46 хромосом: 22 пары аутосом и две половые хромосомы. По одной хромосоме в каждой паре человек получает от каждого родителя.

Половые хромосомы — это пара Х хромосом у женщин и Х и Y хромосомы у мужчин. Генетический пол может быть установ­лен при исследовании кариотипа (этот метод является наиболее точным) или при исследовании клеток на наличие телец Барра. Когда в клетке присутствует две Х хромосомы (как у нормальной женщины), одна из них (тельце Барра) инактивируется и конденсируется на ядерной мембране. Отсутствие тельца Барра свидетельствует о наличии только одной Х хромосомы (у нормального мужчины (XY) и при синдроме Тернера (ХО)). Тельца Барра наиболее легко определяются в мазках многослойного эпителия, которые получают путем соскабливания буккальной слизистой оболочки. Y хромосому можно выявить в интерфазном ядре из-за сильной ее флуоресценции в ультрафиолетовом свете после предварительной окраски квинакрином. Данный метод является одним из способов определения генетического пола.

Гаметы являются носителями генов, унаследованных ими не только от родителей, но и от всех отдаленных предков. Тяжелые повреждения гамет могут вести к их гибели, развитию бесплодия, спонтанных абортов и выкидышей. Гамета с дефектом гена или генов может стать источником наследственных пороков развития или заболеваний.

Хромосомные аберрации.

Большинство хромосомных дефектов происходит “случайно”, то есть, без видимой причины, но в некоторых случаях она может быть установлена:

Потеря второй Х-хромосомы обычно приводит к гибели плода. У выживших детей наблюдается лимфедема шеи, которая присутствует и у взрослых, приводя к формированию толстой шеи. Часто наблюдаются врожденные аномалии сердца (наиболее часто — коарктация аорты), низкий рост, ожирение и нарушения строения скелета. Интеллект не нарушен. В присутствии одной Х-хромосомы (и отсутствии Y-хромосомы) примитивные половые железы развиваются как яичники. Отсутствие второй Х-хромосомы приводит к нарушению развития яичников в пубертатном периоде. Яичники остаются маленькими и в них не обнаруживаются примордиальные фолликулы. Также нарушается синтез эстроге­нов, что проявляется нарушением эндометриального цикла (аменорея) и слабым развитием женских вторичных половых признаков.

Диагноз может быть поставлен при отсутствии телец Барра в соскобах буккального эпителия у лиц, имеющих женский фенотип или при анализе кариотипа.

Синдром ХХХ (“суперженщины”) — присутствие третьей Х-хромосомы у женщин. Большинство пациентов являются нормальными. У некоторых наблюдаются нарушения умственного развития, нарушения менструального цикла и снижение фертильности (плодовитости).

Синдром ХYY — присутствие лишней Y-хромосомы у мужчин. Большинство пациентов нормальные. У некоторых может наблюдаться агрессивность поведения и легкое отставание в умственном развитии, распространенность — 1:1000 живорож­денных мальчиков.
Синдром нестабильности Х-хромосомы — при этом синдроме наблюдается отставание в умственном развитии у 80% мужчин, имеющих поврежденную Х-хромосому, а у женщин — только30% (вероятнее всего, в результате предпочтительной инактивации поврежденной Х-хромосомы). Аномалия заключается в необычно большом количестве повторений нуклеотидных триплетов на самом конце длинного плеча Х-хромосомы (Хq27). Частота распространения ­— до 1:1000 у мужчин и 1:2000 — у женщин.
Генные нарушения, передающиеся по законам менделя
Генные пороки могут наследоваться по:

— аутосомно-рецессивному типу (порок возникает при условии, что мутантный ген унаследован от отца и матери, которые могут быть здоровы);

— аутосомно-доминантному типу (мутантный ген переда­ется от одного из родителей, который страдает аналогичным пороком).

Аутосомные доминантные болезни (табл. 22.1): большинство аутосомных доминантных заболеваний не являются смертель­ными, больные доживают до взрослого возраста и могут переда­вать аномальный ген потомству. Однако иногда наблюдаются спорадические (несемейные) случаи в результате новых мутаций. Характеристиками многих аутосомных болезней являются вариация частоты, с которой аномальный ген проявляется себя клинически в виде болезни (пенетрантность) и степень выраженности этих клинических проявлений у различных индивидуумов (экспрессивность).

Аутосомные рецессивные заболевания (табл. 22.1): большинство аутосомных рецессивных заболеваний характеризуется недостаточ­ностью ферментов, что приводит к биохимическим дефектам, которые называются врожденной “ошибкой” (нарушением) метаболизма. У людей с гетерозиготным генотипом (носителей) уровень этих энзимов или других нормальных протеинов может быть снижен, но не проявляться в виде болезни (один ген остается функционирующим). При гомозиготном генотипе болезнь разви­вается в результате недостатка важных белков (например, гемоглобина А при талассемии), присутствия патологических продуктов (например, гемоглобина С при серповидноклеточной анемии) или накопления токсических метаболитов в ферментных системах в результате отсутствия определенных энзимов (например, болезни накопления). При таких заболеваниях больные обычно погибают в детском возрасте, однако в некоторых случаях при соответствующем лечении больные могут доживать до преклонных годов, например, люди с фенилкетонурией могут вести нормаль­ный образ жизни при полном исключении фенилаланина из пищи. Многие аутосомные рецессивные заболевания встречаются часто в семьях с близкородственными браками.

Наиболее распространенные болезни, передающиеся по связанном с Х-хромосомой типу, представлены в таблице 22.2.

Типичным примером являются нарушения обмена фенилаланина и тирозина (рис. 22.1). При фенилкетонурии отсутствие фенилаланингидроксилазы препятствует преобразованию фенилаланина в тирозин. Это приводит к дефициту тирозина в клетках (с нарушением синтеза меланина и отсутствием пигментации) и в такой же степени — накоплению фенилаланина, который является токсичным для нервных клеток (что приводит к развитию умственной недостаточности). Фенилкетонурия — это пример биохимического нарушения, которое не имеет специфических морфологических признаков в пораженных клетках. Диагноз ставится при нахождении высоких уровней фенилаланина в моче и сыворотке крови. Лечение заключается в исключении фенилаланина из рациона.

Недостаток ферментов, представленных в табл. 22.4, приводит к нарушению родственных путей метаболизма сфинголипидов. Эта недостаточность приводит к накоплению больших количеств сложных липидов в клетках. Большинство этих энзимов является лизосомными и аномальные липиды накапливаются во вторичных лизосомах, поэтому они еще называются лизосомными болезнями накоплениями. За исключением болезни Фабри, которая является рецессивной и связанной с Х-хромо­сомой, все остальные являются аутосомно-рецессивными.

Накопление липидов наблю­дается в различных клетках в зависимости от варианта заболевания. Поражение паренхиматозных кле­ток приводит к развитию дистрофий и некроза этих клеток. Поражение нейронов, например, при болезни Тау-Сач и детских формах болезней Гаучера и Ниманна-Пика, вызывает тяжелые нарушения умственного развития и смерть. Почечная недостаточность наблюдается при ренальной форме болезни Фабри. Более легкие формы болезней Гаучера и Ниманна-Пика у взрослых приводят к накоплению липидов в ретикулоэндотелиальных клетках, что сопровождается увеличе­нием печени и селезенки.

Диагностика:

1. Клинические проявления — при болезни Тау-Сач липиды накапливаются в сосочке зрительного нерва, что приводит к появлению вишнево-красной метки, видимой при офтальмо­скопии. При болезни Фабри наблюдается диффузное поражение кожи, а при болезни Гаучера — гепатоспленомегалия.

2. Микроскопическое исследование — при световой микро­скопии пораженных тканей, таких как мозг, костный мозг, печень и селезенка, определяются аномальные клетки, увеличенные в объеме за счет накопления большого количества липидов в цито­плазме. Пораженные клетки при болезни Тау-Сач и Ниманна-Пика имеют пенистую цитоплазму. При болезни Гаучера клетки имеют характерную исчерченность цитоплазмы (“гофрированная бумага”).

При электронной микроскопии характерные включения представляют собой перерастянутые лизосомы. При болезни Тау-Сач они завитые, при болезни Ниманна-Пика они имеют вид параллельных пластинок (“тельца-зебры”), при болезни Гаучера накапливающиеся липиды упорядочены в виде поленицы дров.

Болезни накопления гликогена (табл. 22.5) связаны с недостатком ферментов, участвующих в обмене гликогена. Большинство этих болезней передается аутосомно-рецессивно и проявляются в младенческом или детском возрасте.

Гликоген накапливается в цитоплазме и может быть выявлен при электронной микроскопии в виде гранул. При обычной фиксации срезов гликоген вымывается раствором формалина. Пораженные клетки на обычных гистологических срезах при световой микроскопии выглядят пустыми. Для определения гликогена в клетках необходима фиксация в этиловом спирте и окраска кармином Беста или ШИК-реакция.

Поражение печени проявляется в виде гепатомегалии, фиброза и печеночной недостаточности; поражение сердца приводит к сердечной недостаточности. Поражение печени, например, при 1 типе, проявляется гипогликемией, так как основным источником глюкозы крови является расщепленный гликоген печени. Нарушение доставки глюкозы к скелетным мышцам проявляется судорогами и слабостью.

Нарушения обмена мукополисахаридов (мукополисахаридозы)

Мукополисахаридозы (табл. 22.6) являются редкими врожденными лизосомными болезнями накопления, при которых недостаток лизосомных ферментов приводит к накоплению мукополисахаридов (гликозаминогликанов) в лизосомах различных клеток. Все они передаются аутосомно-рецессивно, за исключением синдрома Хантера, который передается рецессивно, связанно с Х-хромосомой.

Накопление гликозаминогликанов в клетках приводит к резкому увеличению размеров пораженных клеток. Поражение макрофагов и эндотелиальных клеток приводит к гепатоспленомегалии и деформациям, обусловленным изменениями в коже и костях. Могут наблюдаться специфические изменения лицевого черепа: гаргоилизм, хондроостеодистрофия, липохондродистрофия, множественный дизостоз (синдром Херлера). При исследовании препаратов цитоплазма пораженных клеток выглядит пустой (баллонные клетки). В клетках периферической крови гликозаминогликаны обнаруживаются в виде больших пурпурных цитоплазматических гранул (тельца Альдер-Рейли).

Также наблюдается поражение паренхиматозных клеток. Дистрофия нейронов проявляется умственной отсталостью; поражение миокарда приводит к сердечной недостаточности.

Болезнь характеризуется продуцированием аномально вязкого секрета всеми железами организма. Основным дефектом является непроницаемость мембран эпителиальных клеток для ионов хлора. Ген кистозного фиброза кодирует мембранный протеин, который выступает в роли хлоридного канала. Это приводит к:

— увеличению количества солей в секрете потовых желез;

— снижению содержания воды в секретах желез дыхательной, пищеварительной систем и поджелудочной железы, что проявляется в виде увеличения вязкости секретов.

Патологические изменения при кистозном фиброзе возникают в результате закупорки протоков экзокринных желез вязким секретом, поэтому альтернативным названием является муковисцидоз. Нарушение функции поджелудочной железы обнаруживается у 80% пациентов. Закупорка протоков приводит к развитию хронического воспаления, атрофии ацинусов, фиброзу и дилатации протоков (поэтому применяется термин фибро-кистозная болезнь). В результате этого снижается количество панкреатических липаз в кишечнике, что служит причиной нарушения расщепления жиров и появления стеаторреи.

Изменения в легких являются наиболее тяжелыми проявле­ниями кистозного фиброза. Закупорка бронхов слизистыми пробками приводит к развитию ателектазов легких, рецидивирующих инфекций, включая абсцесс легкого, и, в конечном счете, к фиброзу и формированию бронхоэктазов.

Повышенное количество вязкой интестинальной слизи в просвете кишечника может привести к кишечной непроходимости в неонатальном периоде (мекониум-илеус). В результате обструкции желчных протоков может развиться желтуха; изменения в выно­сящих протоках и семенных пузырьках у мужчин может стать причиной бесплодия.

Диагноз ставится на основании определения уровня электролитов в секрете потовых желез. Повышение уровня солей натрия до 60 мэкв/л позволяет поставить диагноз кистозного фиброза.

Большинство больных с кистозным фиброзом умирают в результате легочных осложнений. Двадцать лет назад пациенты редко доживали до подросткового возраста. Сегодня многие из них доживают до взрослого возраста, однако, ожидаемая продолжительность жизни для этого контингента все равно остается намного ниже, чем в норме. Современные методы позволяют определять гетерозиготных носителей кистозного фиброза.
Заболевания, имеющие рецессивный тип наследования

У гетерозиготных носителей с рецессивным типом насле­дования, как аутосомно, так и Х-связано, клинических прояв­лений заболевания нет. Однако при большинстве заболеваний биохимические нарушения существуют, что дает возможность определять носителей генов и имеет большое значение для предупреждения возникновения заболевания у потомков и его ранней диагностики.