Процессы замещения функциональных групп в молекуле органического соединения Нуклеофильное замещение галогена

жүктеу/скачать 0.52 Mb.

Дата	15.07.2016
өлшемі	0.52 Mb.
	#200322

Процессы замещения функциональных групп в молекуле органического соединения

Нуклеофильное замещение галогена

- позволяет получать представители практически всех классов органических соединений (спирты, эфиры, амины, нитрилы и др.), поэтому эти реакции широко применяются в синтезе лекарственных веществ.

1.1. Основные механизмы реакций

Замещение галогена у sp³-гибридного атома углерода может осуществляться как по S_N1, так и по S_N2 механизмам. Замещение галогена у sp²-гибридного атома углерода (в арил- и винилгалогенидах) идет либо по типу присоединения-отщепления, либо по типу отщепления-присоединения и значительно труднее, чем у sp³-гибридного.
- S_N1 механизм включает две стадии: а) диссоциация алкилгалогенида на ионы; б) взаимодействие катиона с нуклеофилом:

- Молекула алкилгалогенида может диссоциировать с последовательным образованием контактной ионной пары (а), сольватно-разделенной ионной пары (b) и сольватированных ионов (с).

Нуклеофильная атака контактной ионной пары, в которой асимметрия в значительной мере сохраняется, приводит к обращению конфигурации. В сольватно-разделенной ионной паре одна сторона катиона экранируется сольватированным галогенид-ионом и атака нуклеофила более вероятна с другой стороны, что приводит к преимущественному обращению конфигурации, но селективность снижается, и рацемизация увеличивается. Полная рацемизация возможна лишь при образовании свободного катиона (с). Однако, полная рацемизация для оптически активных галогенидов при механизме S_N1 обычно не наблюдается. Рацемизация составляет от 5 до 20%, следовательно, сольватированный катион практически не образуется.

- Стадия образования карбокатиона является лимитирующей, а, следовательно, стабильность катиона определяет быстроту прохождения процесса. Скорость процесса зависит также от концентрации алкилгалогенида и не зависит от концентрации нуклеофила.

- Образование карбокатиона может являться причиной ряда побочных процессов: изомеризация углеродной цепи, элиминирование (EI) и др.:

- Бимолекулярное замещение S_N2 - синхронный процесс:

- Нуклеофил Nu^- атакует субстрат со стороны, противоположной уходящей группе. При этом реакция идет в одну стадию с образованием переходного состояния, в котором sp³-гибридизация центрального атома углерода изменяется на sp²- с р-орбиталью, перпендикулярной плоскости расположения гибридных орбиталей. Одна доля этой р-орбитали перекрывается с нуклеофилом, а вторая – с уходящей группой. Связь С-Nu образуется одновременно с разрывом связи С-Y.

- Скорость превращения исходных веществ в продукты реакции зависит: 1)от величины положительного заряда на атоме углерода субстрата, 2)пространственных факторов, 3)силы нуклеофила и 4)в кинетической области от концентрации как нуклеофила, так и алкилгалогенида. При большом избытке нуклеофила реакция может протекать по первому или дробному порядку. (Термины S_N1 и S_N2 указывают лишь на молекулярность, но не на порядок реакции.)

- Реакция всегда сопровождается обращением конфигурации. Побочной может быть реакция элиминирования Е2.

- Механизм S_NAr (присоединение - отщепление) - обычно реализуется при наличие электроноакцепторных заместителей, которые создают + (направляют нуклеофил) и стабилизируют -комплекс. В гетероциклах их роль выполняет гетероатом. В отличие от механизма S_N2 для алкилгалогенидов нуклеофил образует новую связь раньше, чем рвется старая.

Структура (г) - очень устойчива, напоминает анион ациформы нитросоединения. Существование таких -комплексов (соли Мейзенгеймера 1902 г.) доказано экспериментально (ЯМР и рентгеноструктурный анализ).

- Первая стадия а, следовательно, стабильность -комплекса, обычно, определяет скорость всей реакции.

- Механизм отщепления – присоединения (S_NEA) реализуется при замене галогена в галогенидах, не содержащих электроноакцепторных групп:

С помощью меченого атома углерода, а также реакциями с замещенными галогенбензолами, было показано, что в этом случае замещающая группа становится не только к тому атому углерода, где был галоген, но в равной степени и к соседнему атому, что объясняется образованием 1,2-дегидробензола.

Образование дегидробензола было доказано как физико-химическими, так и чисто химическими методами. Так, при действии амальгамы лития на 1-фтор-2-бромбензол в присутствии диенофилов образующийся 1,2-дегидробензол вступает с ними в реакцию Дильса-Альдера:

1.2. Основные факторы, влияющие на ход процесса

Условия проведения и ход реакций замены галогена зависят от строения субстрата и реагента, полярности среды и природы уходящего галогена.

1.Строение субстрата

А. Структура реагирующего соединения определяет механизм замещения галогена (напр., S_N1 или S_N2; S_NAr(AE) или S_NAr(EA)).

- C увеличением разветвленности алифатического радикала в галогенидах создаются стерические препятствия для прямой атаки нуклеофила и увеличивается стабильность промежуточного карбкатиона, поэтому при переходе от первичного алкилгалогенида к третичному, в одних и тех же условиях механизм реакции может измениться от бимолекулярного до мономолекулярного. Этот процесс не является резким и зависит от ряда конкретных условий. Принципиально возможно протекание реакции по двум механизмам одновременно.

- Аллил- и бензилгалогениды легко реагируют как по S_N1, так и по S_N2 механизму. Однако, независимо от разветвленности радикала они образуют очень устойчивые карбокатионы, поэтому преимущественно реализуется S_N1-механизм. При этом наблюдается аллильная перегруппировка, так как промежуточный аллилкатион может существовать в двух структурах:

В случае механизма S_N2 перегруппировка наблюдается только в неполярном растворителе при взаимодействии сильного нуклеофила с аллилгалогенидом, у которого подход к атому углерода при галогене стерически затруднен:

- В ароматических галогенидах наличие электроноакцепторных заместителей в орто-, пара-положениях способствует S_NAr замещению, а электронодонорных – механизму S_NEA отщепления-присоединения, через дегидробензол.

Б. Структура реагирующего соединения определяет и скорость процессов:

1. Скорости S_N1 реакций алкилгалогенидов возрастают в ряду от метильного радикала к третичному, аллильному и бензильному.

Находящиеся в -положении к реакционному центру предельные, фенильные и винильные радикалы, а также атомы, имеющие неподелённую пару электронов, за счет эффектов индукционного и сопряжения способствуют распределению электронного облака частицы, стабилизируют катион и ускоряют реакцию. При этом по силе активации один -фенильный радикал соответствует примерно двум алкильным заместителям.

2. Скорости S_N2 реакций алкилгалогенидов возрастают в прямо противоположном направлении, наблюдаемому при S_N1 замещении, если не учитывать повышенную активность первичных аллил- и бензилгалогенидов. Метильные и первичные галогениды реагируют очень гладко, вторичные – значительно хуже, а третичные часто не реагируют вообще, что объясняется, в основном, пространственными препятствиями для атаки нуклеофила, которые играют в S_N2 замещении важную роль.

3. В ароматических галогенидах электроноакцепторные заместители в орто-, пара-положениях существенно облегчают реакцию S_NAr замещения, электронодонорные – затрудняют ее. Пространственные факторы при нуклеофильном замещении в ароматическом ряду не являются определяющими, так как атака направлена сбоку к плоскости ароматического ядра.

Так, 2,4,6-тринитрогалогенбензолы реагируют с водой, аммиаком и др. как хлорангидрид кислоты (очень легко!). Динитрогалогенбензолы реагируют с подобными реагентами медленнее. Замена галогена в о- и п-хлорнитробензоле проходит в щелочном растворе при 130-150°С, а хлорбензол гидролизуется до фенола лишь при температуре 350-400°С и давлении выше 30 МПа под действием 5% раствора щелочи и по другому механизму.

Активирующее действие групп при одинаковом их размещении относительно галогена изменяется в следующем порядке:

N₂^ > NO₂ ~ N^ (CH₃)₃> CN > SO₃H > COOH >> CH₂OH

Пиридин и хинолин можно рассматривать как аналоги нитробензола. Как и в нитробензоле, большое значение имеет положение галогена в кольце. 3-Галогенпиридины похожи на галогенбензолы, 2-,4-замещенные аналогичны нитрогалогенбензолам, при этом 4-галогенпиридин активнее 2-замещенного.

В диазинах нуклеофильная подвижность атома галогена увеличивается. 2-Хлорпиразин и 3-хлорпиридазин значительно активнее 2-хлорпиридина. Галогенпиримидины еще более активны. 2-Хлорпиримидин реагирует с бутиламином уже при комнатной температуре, а 4-хлорпиримидин трудно выделить в индивидуальном состоянии из-за легкого отщепления хлора. В ряду пятичленных гетероциклов реакции нуклеофильного замещения изучены еще недостаточно.

2.Природа галогена

Реакционная способность алкилгалогенидов в реакциях нуклеофильного замещения в протонных растворителях уменьшается (уменьшается способность групп уходить) в следующем ряду: RI > RBr > RCl > RF.

В случае активированных галогенаренов появление положительного заряда у реакционного центра зависит не только от количества, расположения и природы других заместителей в ядре, но и от природы замещаемого галогена. Поэтому атомы галогена могут быть замещены с возрастающей легкостью в ряду I < Br < Cl < F.

3. Реакционная способность нуклеофила (нуклеофильность)

Чем выше нуклеофильность реагента, тем вероятнее механизм S_N2 и быстрее идет процесс, а также возрастает вероятность побочных процессов (например, реакции элиминирования). Однако нуклеофильность - величина переменная, зависящая от активности основания, поляризуемости, сольватации реагента и других факторов. При переходе от протонных к апротонным растворителям, а также к реакциям в газовой фазе она существенно меняется. Например, в протонных растворителях нуклеофильность анионов Hlg^- увеличивается от фторида к иодиду, а в апротонных – наоборот.

4.Влияние растворителя в реакциях нуклеофильного замещения настолько велико, что в ряде случаев определяет механизм реакции.

- Полярные протонные растворители (вода, спирты, карбоновые кислоты, аммиак) способствуют протеканию реакций по S_N1 механизму, т.к. они: 1)сольватируют и ускоряют диссоциацию молекулы исходного алкилгалогенида, 2)сольватируют и стабилизируют как катионы, так и анионы, а, следовательно, и увеличивают скорость процесса в целом.

С увеличением полярности и кислотности растворителя тенденция к образованию водородных связей растет, и скорость S_N1 – реакции увеличивается. Многие реакции, протекающие в слабо сольватирующих растворителях по бимолекулярному механизму, в среде муравьиной или трифторуксусной кислоты идут по S_N1 механизму.

- Апротонные нуклеофильные растворители, которые сольватируют главным образом катион (ацетон, ацетонитрил, нитрометан, диметилформамид, диметилсульфоксид, диглим и др.) способствуют протеканию реакций по S_N2 механизму.

Они не сольватируют уходящих галогенид-ионов, а потому не способствуют их отщеплению. Напротив, отсутствие сольватации нуклеофила увеличивает его активность и способствует прямой нуклеофильной атаке.

При выборе растворителя для S_N2 реакции необходимо учитывать:

- полярность растворителя. Если переходное состояние полярнее, чем исходные реагенты, повышение полярности растворителя увеличивает скорость реакции, и наоборот (теория Хьюза и Ингольда):

-специфическую сольватацию нуклеофила, которая уменьшает активность атакующей частицы. Уменьшение или устранение её является одним из основных способов ускорения реакций типа «анион – молекула» в апротонных растворителях.

- растворяющую способность растворителя по отношению к реагенту и субстрату. Во многих реакциях в качестве реагентов используются неорганические и органические соли, хорошо растворимые в воде и плохо растворимые в органических растворителях. Для проведения таких реакций в гомогенных условиях традиционно применяют растворители, которые проявляют одновременно липофильные и гидрофильные свойства, например, метанол, этанол, ацетон, диоксан. Однако, соли менее растворимы в этих растворителях, чем в воде, а органические субстраты обычно менее растворимы в них, чем в углеводородах. Указанную проблему можно частично решить, используя смеси упомянутых выше растворителей с водой. Более эффективным оказывается применение таких диполярных, апротонных, катионсольватирующих растворителей как диметилсульфоксид, диметилформамид, ацетонитрил, которые хорошо растворяют как соли, так и органические субстраты.

5.ИСпользование катализаторов

- Катализаторами S_N1 реакций являются также кислоты Льюиса (галогениды бора, алюминия, цинка, сурьмы, ртути, серебра, а также ион серебра), которые способны стабилизировать анионы (за счет комплексообразования). Стабилизация катиона при этом осуществляется путем взаимодействия с реагентом или растворителем.

- Межфазный катализ (МФК) - важный метод интенсификации процессов нуклеофильного замещения. Суть метода заключается: 1) в искусственном создании двухфазной системы, в которой неполярные и ионные реагенты находятся в разных фазах. Обычно это органическая фаза и водная фаза. Иногда в качестве органической фазы используют субстрат. 2) в использовании межфазных катализаторов для переноса нуклеофилов к субстрату. Катализатор (источников липофильных катионов) образует с реагентом липофильные ионные пары "катион катализатора – реагирующий анион", способные к миграции внутрь органической фазы, где и происходит реакция. 3) при переходе из водной фазы в органическую нуклеофил теряет гидратную оболочку, становится практически не сольватированным и приобретает высокую реакционную способность.

- Катализ замещения галоген в аренах медью – один из важных технологических приемов, позволяющий ускорить реакцию замещения неактивированного галогена в аренах, снизить температуру реакции (~ на 100^оС), увеличить селективность процесса и выход продукта. Предполагают, что реакция идет через стадию образования медь-органических комплексов:

1.3. Замена атома галогена на –ОН- группу

1. Гидролиз моногалогенидов в синтетических целях используется редко, так как сами алкилгалогениды обычно получают из спиртов.

- Водой гидролизуют лишь галогениды с повышенной реакционной способностью. Аллил- и бензилхлориды превращаются в соответствующие спирты при кипячении в избытке воды. В остальных случаев даже при нагревании реакция идет очень медленно, т.к. вода является слабым нуклеофилом, а реакция алкилгалогенида с водой - обратимой:

- Водные растворы гидроксидов щелочных металлов или гидроксид серебра (суспензия оксида серебра в воде) являются более активными нуклеофильными реагентами и применяются в большинстве случаев:

- Однако в некоторых случаев для гидролиза используются даже водные растворы кислот. Например, в синтезе оригинального отечественного противоопухолевого препарата допан замену галогена в гетероароматическом ядре проводят при кипячении с соляной кислотой. Следует обратить внимание на то, что хлор в хлорэтильных группах при этом не гидролизуется. Выход очищенного продукта 85-86%.

- Для гомогенизации реакционной массы часто используют спирто-водную или водно-ацетоновую среды, так как алкилгалогениды нерастворимы в воде.

В зависимости от реагентов и условий проведения реакция может протекать как по S_N1 так и по S_N2-механизму, а также S_NAr.

В зависимости от структуры субстрата и условий проведения реакции могут протекать вторичные процессы. Так, в синтезе мезатона и левомицетина, при щелочном гидролизе соответствующих галогенидов образуются окись м(п)-нитростирола или п-нитро--метоксистирол:

2. Гидролиз геминальных дигалогенпроизводных, у которых оба атома галогена связаны с одним атомом углерода, приводит к образованию альдегидов или кетонов. Так получают, например, бензофенон:

- Омыление проводят в слабощелочной среде в водных растворах карбонатов, ацетатов, формиатов или оксалатов натрия или калия, так как в сильнощелочных средах возможны побочные процессы: альдольная, кротоновая конденсация, окисление альдегидов и др.

- Бензилиденхлориды и бензилиденбромиды гладко гидролизуются до бензальдегидов под действием концентрированной серной кислоты. Электронодонорные группы в ядре облегчают гидролиз, электроноакцепторные – затрудняют. В последнем случае следует повысить температуру реакции до 120-130°С (но не выше, т.к. при более высокой температуре альдегиды будут интенсивно окисляться серной кислотой).

3. Гидролиз соединений, содержащих три атома галогена у одного атома углерода, приводит к образованию карбоновых кислот, однако тригалогениды трудно доступны и практическое применение метода ограничено:

При проведении гидролиза в присутствии спирта можно сразу получить эфир кислоты.

Хлороформ в присутствии основания гидролизуется быстрее, чем дихлорметан или тетрахлорметан и образует не только муравьиную кислоту, но и монооксид углерода. Считают, что реакция протекает через стадию образования дихлоркарбена:

Дихлоркарбен очень активная частица. Её образование подтверждается целым рядом реакций. Так, например, в присутствии пиррола дихлоркарбен присоединяется к гетероциклу с последующей перегруппировкой в 3-хлорпиридин:

4. При гидролизе CCl₄ образуется фосген:

1.4. Замена атома галогена на алкокси- или феноксигруппу (–OR,-OAr)

- образование простых эфиров - в синтезе лекарственных препаратов используется значительно чаще, чем гидролиз.

В качестве реагента используют либо алкоголят, либо спирт в щелочной среде. В случае фенольных нуклеофилов (ArOH) используют катализатор - соли меди, при этом считают, что активным реагентом является ArOCu. Выходы эфиров по этому методу обычно высокие.

Ароматические субстраты (арилгалогениды) должны быть активированными, иначе выход целевого продукта (эфира) может оказаться низким за счет побочных процессов.

1) При получении сульфапиридазина 3-хлор-6-сульфаниламидо-пиридазин нагревают 9 ч при 130°С и давлении 0,7-0,8 МПа с большим избытком едкого кали в среде метанола:

2) В синтезе сульфадиметоксина замена хлора в 4-амино-2,6-дихлорпиримидине происходит при 20-часовом кипячении в метанольном растворе NaOH:

3) В ряду пятичленных гетероароматических соединений такие реакции проводят лишь при наличие электроноакцепторных заместителей:

Применение метода межфазного катализа в синтезе простых эфиров позволяет повысить выход продукта, скорость реакции и технически упростить процесс.

При получении эфиров по Вильямсону в большинстве случаев используют обезвоженные реагенты и растворители, а также такие сильные основания как металлический натрий и амид натрия, необходимые для получения алкоголята. Это усложняет производство и повышает его опасность.

В двухфазном синтезе в качестве основания используется концентрированный водный раствор щелочи (обычно 50%-ный) и не надо обезвоживать растворители. Щелочь депротонирует спирт в водной растворе или на границе раздела фаз. Алкоголят - ион образует ионную пару с липофильным катионом межфазного катализатора (чаще всего четвертичной соли аммония) и переходит в органическую фазу. Гидроксид-ион ОН^- более эффективно сольватируется водой, чем алкоголят-анион, и остается в водной фазе.

Повышение скорости процесса объясняется повышением нуклеофильности алкоголят-иона, который, во-первых, при переходе из водной фазы в органическую теряет гидратную оболочку, мало сольватирован (в гомогенных условиях десольватация аниона нуклеофила затруднена, особенно в протонных растворителях); во-вторых, его реакционная способность повышается при замене катионов калия или натрия на больший по размеру катион МФ-катализатора.

1) Пример успешного получения простых эфиров в условиях МФК:

2) Пример синтеза диариловых эфиров. Введение в качестве катализатора хлорида гексадецилтриметиламмония (ГДТМАХ) в реакцию п-нитрохлорбензола с п-метоксифенолом в присутствии 25%-го раствора KOH повышает выход эфира с 67% до 98%:

1.5. Замена атома галогена на меркапто- и алкил(арил)тио- группы

- синтез тиоспиртов и тиоэфиров - осуществляется с помощью реагентов, содержащих гидросульфид-, сульфид- и алкил(арил)тио-ионы.

Вместо сульфидов металлов, которые в результате гидролиза выделяют сероводород, можно использовать тиомочевину:

Субстратами являются:

- Алкилгалогениды. Реакцию, обычно, проводят в среде этанола:

- Активированные алкил- и арилгалогениды, которые, обычно, дают хорошие выходы. Под действием сульфид-иона (S^-2) можно получить диалкил- и диарилсульфиды:.

- Неактивированные арил- и алкилгалогениды, например, винилгалогениды, которые реагируют с сильным нуклеофилом Alk(Ar)S^- анионом в полярных апротонных растворителях (диметилформамид, диметилсульфоксид) или в жидком аммиаке:

Синтез симметричных и смешанных сульфидов в условиях МФК осуществляют с высокими выходами из первичных и вторичных алкилбромидов и меркаптанов или тиофенолов в присутствии водных растворов щелочи. В качестве катализаторов межфазного переноса использовались ониевые соли, краун-эфиры и криптаты. Исследование механизма реакции тиофенола с октилбромидом в щелочной двухфазной системе подтверждает S_N2 характер замещения:

1.6. Замена атома галогена на аминогруппы –NH₂, -NHR, -NR₂

А.Замена галогена в первичных и вторичных алкилгалогенидах на амино группу осуществляется нагреванием их со спиртовым, водным или водно-спиртовым раствором аммиака, первичного или вторичного амина под давлением (в автоклаве). При этом образуется смесь солей первичных, вторичных, третичных аминов и четвертичных солей аммония:

- Третичные алкилгалогениды в этих реакциях обычно не применяют, так как в условиях реакции идет элиминирование с образованием алкенов.

- Температура реакции зависит от активности галогенида и нуклеофила и колеблется в широких пределах (50 – 150^оС).

- Выход первичного амина можно повысить, применяя большой избыток аммиака и добавляя карбонат или хлорид аммония. Однако, даже в этом случае образуется смесь соединений, которые приходится разделять.

Лишь -галогенкарбоновые кислоты при действии большого избытка концентрированного водного раствора аммиака и карбоната аммония при 40-50°С образуют - аминокислоты (первичные амины) с выходом 60-70%.

- Среди наиболее применяемые в синтезе БАВ селективных методов получения аминов из галогенидов необходимо отметить:

1. Синтез первичных и вторичных аминов из амидов сульфокислот:

2. Синтез первичных аминов по Габриэлю из фталимида:

Гидразинолиз идет при нормальном давлении, в то время как гидролиз приходится проводить при высоких температурах под давлением.

3. Синтез вторичных аминов из азометинов и алкилгалогенидов:

Б. Замена галогена на аминогруппу в неактивированных галогенаренах осуществляется действием раствора аммиака при высокой температуре (~ 200^оС) и давлении в присутствии катализатора (Cu₂O, CuSO₄ и т.д.) или амида натрия в жидком аммиаке. Реакция в этом случае идет через образование дегидробензола.

В. Замена галогена в активированных галогенаренах проходит в условиях, которые зависят от степени активации галогена:

Примеры использования реакции в синтезе БАВ:

1. Замена галогена в 3,6-дихлорпиридазине на сульфаниламидогруппу (синтез 3-хлор-6-сульфаниламидопиридазин в производстве сульфопиридазина). Реакцию ведут в среде циклогексанола с добавкой пиридина и значительного количества поташа (2 моль на 1 моль) при температуре 135-160°С:

2. Замена галогена в хинолине - получение 4-(-метил--диэтиламинобутиламино)-6-метоксихинолина в производстве трихомонацида ведут в более жестких условиях, в этом случае требуется двойной избыток 1-диэтиламино-4-аминопентана и температура 185-190°С:

Г. Замена галогена на аминогруппу в ацил- и сульфонилгалогенидах (синтез амидов) идет, как правило, в очень мягких условиях. Так, получение диакарба проводят при температуре 3-4°С действием охлажденного раствора аммиака на соответствующий сульфохлорид:

Аналогичные реакции имеют место при получении метилуретана, фенилуретилана, стрептоцида, азидина, и других препаратов:

1.7. Замена атома галогена на CN - группу

- относительно простой способ удлинения углеродной цепи. Нитрилы являются важными промежуточными продуктами в синтезе многих химико-фармацевтических препаратов, так как легко превращаются в амиды карбоновых кислот, карбоновые кислоты, амины:

А) Цианид-ион является амбидентным ионом, поэтому реакция может идти по двум направлениям – с образованием нитрилов и изонитрилов:

Первичные алифатические и бензилгалогениды в спиртах и водно-спиртовых смесях примесь изонитрилов практически не образуют. Небольшие количества изонитрила, которые легко обнаруживаются по крайне неприятному запаху, можно гидролизовать в кислой среде и таким образом отделить от основного продукта. Нитрилы гидролизуются в значительно более жестких условиях.

Б) Выходы алифатических нитрилов при использовании первичных алкилгалогенидов, а также бензил- и аллилгалогенидов хорошие. В случае вторичных - средние. С третичными галогенидами в этих условиях идет реакция элиминирования, поэтому метод неприменим для пространственно затрудненных субстратов.

В) Реакцию в алкилгалогенидах можно проводить избирательно, учитывая разную подвижность галогенов (Cl < Br < I):

Г) Правильный выбор растворителя во многом определяет успех реакции галогенида с цианидом.

1. В случае реакционноспособных алкилгалогенидов используют сухой ацетон с добавлением небольшого количества (~5% молн.) иодида натрия. 2. В случае инертных галогенидов - 70-90%-й спирт или триэтиленгликоль. 3. Наилучшие результаты дают биполярные апротонные растворители (например, диметилсульфоксид, диметилформамид).

Д) Примеры реакций:

1. Получение циануксусной и малоновой кислот (для синтеза теобромина, теофиллина, кофеина и др.):

2. Синтез замещенных бензилцианидов (синтез хлоридина и др.):

3. Цианметилирование вератрола (синтез папаверина). Реакция, вероятно, идет как минимум в две стадии: на первой стадии образуется 3,4-диметоксибензилхлорид, который под действием цианида натрия превращается в нитрил:

Е) В случае ароматических галогенидов синтез соответствующих фенилцианидов следует вести в апротонных растворителях при нагревании до 200°С с цианидом меди (I) в пиридине:

- В ряду пятичленных гетероароматических соединений реакция идет также в довольно жестких условиях:

Галоген в пиридиновом ядре достаточно подвижен, что может быть использовано, в частности, при синтезе никотиновой кислоты:

Замещение галогена на цианид-ион в условиях межфазного катализа

- повышает выход продукта на 15-20% даже по сравнению с реакциями в диполярных апротонных растворителях:

1.Из втор-октилхлорида образуется в условиях МФК 85-90%, а в ДМСО - только 70% втор-октилцианида (остальное - продукты элиминирования).

2. Выход цианистого бензила, важного полупродукта в синтезе целого ряда лекарственных препаратов, по традиционной технологии (75% водный этанол, 76-78°С) составлял 77-79%. При этом в реакции образовывались примеси бензиламина, бензилового спирта, бензилового эфира, фенилуксусной кислоты и других веществ, что затрудняло отделение и очистку целевого продукта.

Цианирование хлористого бензила в двухфазной системе С₆Н₅СН₂Cl – водный раствор NaCN позволило увеличить выход продукта реакции до 95-96%. В качестве катализаторов процесса в настоящее время используют бензилтриэтиламмоний хлорид или бензилдиметилформиламмоний хлорид, которые образуются непосредственно в реакционной массе, при добавлении триэтиламина или диметилформамида (около 0,5% мольн.):

В двухфазной системе в мягких условиях можно провести цианирование ряда арилгалогенидов. Однако в этих случаях наряду с межфазными катализаторами (четвертичными аммониевыми солями и краун-эфирами, криптатами) требуется вводить сокатализаторы. В качестве последних используются комплексы никеля и солей палладия с арил- или алкилфосфинами.

1.8. Замена атома галогена на –SO₃Na группу (реакция Штреккера)

В качестве реагентов используют сульфиты калия и натрия:

Механизм реакции S_N2, поэтому в случае использования первичных алкилгалогенидов выходы сульфокислот составляют 70-90%, вторичных - 20-25%. Третичные алкилгалогениды превращаются в олефины.

В реакцию вступают также галогензамещенные кислоты, спирты, кетоны и ароматические соединения с подвижным галогеном:

Нуклеофильное замещение сульфогруппы

2.1. Общие сведения о процессе

При нагревании до 200-300°С щелочные соли аренсульфокислот могут быть превращены в фенолы, амины, гидразины, тиолы, карбоновые кислоты или нитрилы:

Особенно часто нуклеофильное вытеснение сульфогруппы используется для промышленного получения фенолов. Поскольку процесс обычно проводят со щелочью при высокой температуре, то он известен также под названием реакции щелочного плавления.

2.2. Реакции щелочного плавления

Взаимодействие протекает по уравнению:

- Механизм реакции можно выразить следующей схемой:

Скорость превращения исходных веществ в конечные зависит от устойчивости -комплекса, поэтому электронодонорные заместители в о- и п-положениях к сульфогруппе затрудняют реакцию щелочного плавления, а электроноакцепторные – облегчают.

Активированная сульфогруппа обменивается на оксигруппу в более мягких условиях. Появление в молекуле субстрата даже слабых электроноакцепторов снижает температуру реакции на 50 и более градусов. Так, бензолсульфокислота обменивает сульфогруппу на гидроксил при 300-340°С, а в синтезе прозерина щелочное плавление проводят при 275-290°С.

Однако нитро- и хлорсульфокислоты ароматического ряда в реакциях щелочного плавления не используют вследствие образования значительного количества побочных продуктов. При наличии в молекуле нескольких сульфогрупп можно подобрать температуру процесса и концентрацию щелочи таким образом, что замещаться будет только наиболее активированная сульфогруппа.

В зависимости от соотношения констант скоростей первой и второй стадий процесса реакция может иметь второй (первый по гидроксилу) или третий (второй по гидроксилу) порядок. Энергия активации велика и составляет 145-200 кДж/моль при 300-340°С.

- Промышленные способы щелочного плавления:

1. Открытое щелочное плавление, т.е. сплавление пасты натриевой или калиевой соли сульфокислоты со щелочью или ее концентрированным раствором при атмосферном давлении.

2. Автоклавное щелочное плавление проводится под давлением в автоклавах. В этом случае используют водные растворы солей сульфокислот. Метод применяется в тех случаях, когда нужно заместить гидроксилом лишь одну из нескольких сульфогрупп, имеющихся в молекуле исходного соединения. Этот метод используют также при щелочном плавлении аминосульфокислот, так как при проведении этого процесса открытым способом аминогруппа также замещается гидроксигруппой.

3. Автоклавное щелочное плавление с известью используется в тех случаях, когда обычные методы приводят к введению в ароматическое ядро двух орто-расположенных оксигрупп.

4. Окислительный плав - сплавление солей сульфокислот со щелочью в присутствии KNO₃ при 200°С, чтобы ввести две гидроксильные группы в орто-положения друг к другу.

- Исходные вещества. Обычно для щелочного плавления применяют растворы или пасты солей сульфокислот, которые образуются после сульфирования. В качестве щелочи используют гидроксиды натрия, калия, кальция.

Щелочь – не только реагент, но и среда, в которой протекает превращение. Поэтому во многих случаях используется избыток щелочи: от 2,1 до 3,5 моль на каждый моль соли сульфокислоты.

Едкий натр плавится при температуре 327,5°С. Чтобы обеспечить подвижность плава при более низких температурах, используют 40-42% или 70-73% растворы щелочи, которые затем упаривают до 80-85%, или же добавляют в щелочь небольшое количество воды. Так, едкий натр, содержащий 10% воды, плавится при температуре 270-290°С. В процессе плавки вода испаряется и температура массы поднимается.

Электронодонорные заместители затрудняют процесс, едкий натр оказывается недостаточно реакционноспособным, поэтому используют более активную, но и более дорогую щелочь КОН (Тпл 380-385^оС). Чтобы снизить температуру реакции, часто используют смесь NaOH и KOH. При содержании гидроксида калия в смеси 20% Тпл = 300^оС.

Концентрация щелочи и температура ведения реакции - важнейшие параметры, определяющие результат щелочного плавления.

Содержание примесей минеральных солей в технической щелочи не должно превышать 10%, в противном случае в плаве образуются комки, затрудняющие перемешивание. Это приводит к местным перегревам реакционной массы и ухудшению качества продукта. Примесь хлората натрия в щелочи недопустима, так как она может вызывать возгорание плава.

- Обработка готового щелочного плава включает: разбавление, нейтрализацию избыточной щелочи, отделение сульфита, выделение и очистку оксисоединений.

Гашение щелочного плава - разбавление готового щелочного плава водой. Степень разбавления реакционной массы зависит от способа выделения сульфита натрия.

Для выделения сульфита натрия в твердом состоянии, к плаву добавляют строго определенное количество воды, полученную массу нагревают до 80-90°С, а затем сульфит отфильтровывают и промывают на фильтре. Оксисоединение выделяют подкислением щелочных маточников. Таким методом пользуются, например, при получении фенола и 2-нафтола.

В тех случаях, когда сульфит отделяют в виде раствора, плав разбавляют (гасят) большим количеством воды, достаточным для его полного растворения. Затем добавляют кислоту для нейтрализации избытка щелочи и полного выделения оксисоединения, которое отделяют от раствора сульфита отстаиванием или фильтрацией.

В некоторых случаях более выгодно проводить разложение сульфита кислотой:

Для полного удаления сернистого газа из реакционной массы процесс проводят при 80-100°С и хорошем перемешивании. Выделяющийся сернистый газ поглощают раствором щелочи таким образом, чтобы получить сульфит натрия, который используется в качестве сырья во многих производствах.

- Аппаратура в процессах щелочного плавления работает в очень тяжелых условиях. Металл под действием расплавленных щелочей в присутствии органических веществ покрывается мельчайшими трещинами межкристаллитной коррозии и становится хрупким. Лучше всего эти условия выдерживает никель. Однако из чистого никеля аппаратуру делают редко, так как она получается слишком дорогой. Обычно котлы для щелочного плавления изготавливают из легированного чугуна или легированной стали, содержащей никель, хром и молибден в качестве легирующих присадок. Однако даже в этом случае срок службы плавильных котлов не превышает 2-3 лет. Вследствие необходимости поддержания высокой температуры обогрев плавильных котлов обычно ведется топочными газами. В районах с дешевой электроэнергией можно использовать также электрообогрев. Для предотвращения пригорания щелочного плава при подвижных плавах используют пропеллерные мешалки, а при вязких – якорные. Для щелочной плавки под давлением применяются обычные автоклавы.

Гашение плава проводят в стальных котлах с рамными или лопастными мешалками. Аппараты для подкисления разбавленного плава обязательно должны быть защищены от кислотной коррозии – футерованы или освинцованы.

2.3. Примеры нуклеофильной замены сульфогруппы в промышленности

Производство фенола методом щелочного плавление натриевой соли бензолсульфокислоты:

Оптимальная температура этого процесса 320-330°С. Время реакции 30 мин.

В плавильный котел загружают 15% избыток щелочи в виде 70-75% раствора и упаривают её до концентрации 80-85%. После этого из мерников в котел постепенно вводят раствор бензолсульфоната и поднимают температуру до заданной. Испаряемая в процессе плавления вода содержит некоторое количество фенола (1-1,5% общего количества), поэтому её пары направляют в скрубберы, орошаемые водой, и образующийся конденсат передают на выделение фенола. Выход фенола на стадии плавления – 96% , а при улавливании фенола из паров его можно повысить до 97-98%.

По окончании операции щелочной плав сливают в наполненный водой стальной гаситель, снабженный мешалкой. Пары воды, выделяющиеся из гасителя, содержат часть фенола и фенолята. Их конденсируют и конденсат присоединяют к фенольным водам. Выход на стадии гашения 99% от теоретического. При улавливании фенола из паров, выделяющихся из гасителя, выход может достигать 99,5-99,8%.

Выделение фенола осуществляют одним из приведенных выше способов.

Производство резорцина.

Щелочное плавление сухих м-бензол дисульфоната натрия и едкого натра проводят в стальном литом котле емкостью около 1 м³ с электрическим обогревом. Котел снабжен мощной лопастной мешалкой, укрепленной в подпятнике и вращающейся со скоростью 20 об/мин. Выгрузка плава производится через широкое выгрузочное отверстие в днище котла. Особая трудность аппаратурного оформления процесса получения резорцина заключается в том, что в процессе щелочного плавления несколько раз меняется консистенция реакционной массы. Загружаемая в аппарат порошкообразная смесь при 210-220°С превращается в вязкую пластичную массу, которая разжижается при температуре выше 220°С; при температуре 290°С масса снова густеет и снова превращается в порошкообразный твердый продукт, который при 310°С превращается в тестообразную массу, а при 340°С – затвердевает. Эти изменения вязкости реакционной массы обусловлены протеканием процесса в несколько стадий. Вначале замещается одна сульфогруппа и из реакционной массы отгоняется вода, а затем происходит замещение второй сульфогруппы и отгонка образовавшейся воды.

Резорцин, в отличие от фенола, хорошо растворим в воде и в водных растворах солей, а потому не осаждается при подкислении растворенного в воде плава. В связи с этим, после отделения сульфита из нейтрализованного раствора плава резорцин извлекают экстракцией органическими растворителями.
2.4. Замещения сульфогруппы амино-группой

- протекает при сплавлении натриевой соли сульфокислоты с амидом натрия:

Большого практического применения эта реакция не получила.

Замена активированной сульфогруппы может быть проведена при обработке водным раствором аммиака под давлением:

Примером может служить промышленное получение аминоантрахинонов из соответствующих сульфокислот:

В тех случаях, когда сульфогруппа обладает особенно высокой нуклеофильной подвижностью, например:

взаимодействие с аммиаком проходит при комнатной температуре и атмосферном давлении.

2.5. Замещения сульфогруппы гидразиногруппой

При взаимодействии с гидразидом натрия сульфогруппа в мягких условиях может быть замещена на гидразо-группу

3. Особенности техники безопасности при проведении процессов нуклеофильной замены галогена и сульфогруппы

Необходимо помнить, что цианиды, соединения мышьяка, метанол являются сильнейшими ядами. Многие фенолы и амины являются нервными и кровяными ядами, спирты обладают наркотическим действием, щелочь при попадании на кожу (особенно на слизистую оболочку) вызывает химический ожог, вдыхание пыли Na₂SO₃ и других солей вызывает раздражение дыхательных путей и т.п.

Аммиак, спирты и многие растворители, используемые в процессах замещения галогенов, образуют взрыво- и пожароопасные смеси с воздухом.

Во всех случаях применения токсичных соединений или соединений, образующих взрыво-пожароопасные смеси с воздухом (например, аммиака) должна строго контролироваться герметичность оборудования.

Аппараты для проведения технологических процессов с применением сильнодействующих и ядовитых веществ (цианиды, метиловый спирт и т.д.) должны размещаться в боксах, укрытиях, камерах, оборудованных местными отсосами и необходимыми устройствами по предупреждению распространения вредностей или в отдельных изолированных помещениях.

Во многих случаях процессы нуклеофильного замещения галогена проводят при температурах более высоких, чем температура кипения реагентов или среды. При этом приходится использовать автоклавы или другие аппараты для проведения процессов под давлением.

Установка и эксплуатация автоклавов, а также проектирование и эксплуатация автоклавных отделений должны проводиться в соответствии с требованиями норм и правил, а также "Правил устройства и безопасной эксплуатации сосудов, работающих под давлением".

При этом необходимо установить безопасный режим работы автоклава, в том числе допустимые скорости повышения и снижения температуры и давления.

К работе с метанолом допускаются лишь лица, прошедшие специальный инструктаж. При работе с метанолом необходимо руководствоваться "Правилами по перевозке, хранению и применению метанола", а также "Правилами безопасности для производства медицинской промышленности". Получение метанола со склада, хранение и расходование его проводятся под строжайшим контролем ответственных лиц, так как метанол является сильным ядом. Запрещается совместное хранение (в одном складе) метанола с этиловым спиртом. Все оборудование, в котором происходят процессы с применением метанола, должно быть герметизировано и снабжено отсосами. Лабораторные работы с применением метанола могут проводиться только в вытяжных шкафах. Для работы в заводских цеховых лабораториях метанол может выписываться в размере суточной потребности, остаток должен сдаваться на склад или храниться в опечатанном шкафу.

Применение метанола допускается лишь в тех случаях, когда он не может быть заменен менее токсичным веществом.

Во многом аналогичные правила установлены для работы с цианистыми соединениями и соединениями мышьяка.

В отделениях цианирования не допускается устройство заглубленных аппаратов и приямков.

В помещении цианирования должны находиться не менее двух человек – аппаратчик и мастер – для наблюдения за процессом и оказания необходимой помощи в случае аварии.

Соответствующие отделения должны иметь поглотительные установки или обезвреживания токсичных выделений, средства для контроля за состоянием воздушной среды, индивидуальные средства защиты и т.д.

Маточники, сточные воды, воды от промывки аппаратов и смывки полов должны обезвреживаться на локальных установках.