Врожденная нейтропения

Терапия

1. 
   Терапия Г-КСФ направлена на поддержание концентрации нейтрофилов более 1000 в 1 мкл. Дозировка и кратность введения подбирается индивидуально.
   

При циклической нейтропении дозировка препарата 5-10 мкг/кг/сут. может вводиться через день, 2 раза в неделю или еженедельно.

Препарат вводится подкожно, рекомендуемые места инъекций – околопупочная область, наружная часть плеча и бедра. Рекомендуется чередовать места инъекций.

К побочным реакциям относятся гиперемия и болезненность в месте инъекции, повышение температуры, боль в костях и мышцах, боль в животе. Все эти реакции не требуют отмены препарата, однако часто замена одной формы Г-КСФ на другую приводит к уменьшению побочных эффектов.

2. При наличии жизнеугрожающей инфекции на фоне тяжелой нейтропении возможно применение инфузии донорских гранулоцитов. Гранулоциты изолируются из АВО совместимой крови здоровых доноров, имеющих тот же ЦМВ статус, что и реципиент. Для мобилизации гранулоцитов как правило используется сочетание Г-КСФ в дозе 4-8 мкг/кг с дексаметазоном 8 мг однократно. Гранулоциты выделяются с помощью афереза через 15-18 часов после этого. Гранулоциты облучаются и вводятся больному в тот же день в дозе не менее 10 000. Терапия как правило проводится ежедневно или через день до разрешения жизнеугрожающей инфекции.

3. При отсутствии эффекта от терапии Г-КСФ терапией выбора является назначение профилактической антибактериальной терапии ампициллином в дозе 50 мг/кг/сутки или ципрофлоксацином 15 мг/кг в сутки в два приема на весь период существования нейтропении, а также противогрибковой терапии флюконазолом 5 мг/кг в сутки в два приема.

4. Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

Показания к ТГСК :

• 
  Отсутствие ответа у пациента (АКН на повышается до 1000-1500/мкл при использовании препарата в дозе 100 мкг/кг/cут.)
  
• 
  Трансформация врожденной нейтропении в МДС или острый лейкоз.
  
• 
  Обнаружение мутации гена Г-КСФ рецептора и/или цитогенетических аномалий в КМ (трисомия 7 и делеция 7q, моносомия 5 и делеция 5q).
  

При проведении терапии необходимо мониторировать концентрацию нейтрофилов. Во время подбора дозы при терапии Г-КСФ ежедневно забор крови производится через 18 часов после введения, при более редком введении – в день инъекции. Такой режим контроля осуществляется в первые 4-6 недель лечения или до подбора адекватной дозы Г-КСФ.

При возникновении инфекции на фоне терапии или без таковой необходимо немедленное взятие общего анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы.
Требования к соблюдению пациентами правил личной гигиены

• 
  Тщательное, не менее 15 минут, мытье рук (намыливать тыльную, ладонную поверхность и межпальцевые промежутки). Вытирать руки до того, как закрыть кран с водой.
  
• 
  Ежедневное мытье под душем.
  
• 
  При образовании ран, порезов, мацераций - обработка мест ранений раствором бриллиантовой зелени.
  
• 
  Тщательный, но щадящий уход за зубами и деснами; использование только мягких зубных щёток; для лучшего очищения межзубных промежутков использовать специальные «скользкие и плоские» зубные нити.
  
• 
  При возникновении афт во рту: 4 раза в день полоскание полости рта дезинфицирующими растворами (например, водным раствором хлоргексидина 0,05%, раствором Braunol или Betaisodon), 1-2 раза в день обработка полости рта вяжущими средствами (Kamillosan), при дефектах слизистой полости рта исключить использование зубных щёток и нитей.
  
• 
  Питание: использование пищи, прошедшей термическую обработку. Для питья использовать только бутылированную или кипяченую воду
  
• 
  Обязательная личная гигиена родителей и посетителей, исключение контактов с инфекционными больными, исключение посещения людных мест.
  
• 
  Избегать употребление ректальных свечей, у девушек использование гигиенических прокладок вместо тампонов.
  

Лечение пациентов может проводиться амбулаторно под контролем врача-гематолога. Однако первоначальное обследование и подбор терапии рекомендовано проводить в стационарном ЛПУ, которое должно иметь в структуре отделение (палату) анестезиологии-реанимации, отделение хирургии, способное выполнять торакальные и абдоминальные операции любой степени сложности. Кроме того, необходимо иметь в штате эндокринолога, гастроэнтеролога, невропатолога, окулиста, ЛОР-врача. Обязательно наличие цитологической, иммунологической, бактериологической, биохимической и экспресс-лаборатории.

При наличии ответа на Г-КСФ и при условии адекватной пожизненной терапии прогноз хороший.

У подгруппы больных с врожденной нейтропенией на фоне терапии Г-КСФ отмечается развитие лейкоза. Показано, что выявление мутации гена рецептора Г-КСФ говорит о высоком риске злокачественного заболевания.

Диспансерное наблюдение
После установления диагноза, подбора дозы препарата Г-КСФ пациент передается под диспансерное наблюдение педиатра (если есть должность – гематолога) по месту жительства.

Терапия препаратами Г-КСФ проводится амбулаторно, длительно/пожизненно.

Больные и члены их семей должны быть обучены навыкам подкожных инъекций и правилам индивидуальной гигиены.
Лабораторные исследования

• 
  После подбора дозы и кратности введения препарата Г-КСФ общий клинический анализ крови (обязателен подсчет лейкоцитарной формулы) проводится 1 раз в 1-2 месяца. Анализ крови следует проводить не ранее 18 часов после последнего введения препарата Г-КСФ.
  
• 
  Пункция костного мозга с морфологическим и цитологическим исследованием костномозговых клеток проводится при тяжелой врожденной нейтропении – ежегодно, при циклической нейтропении – при подозрении на развитие онкогематологического заболевания.
  
• 
  Посевы из инфекционных очагов – при инфекционных заболеваниях до назначения антибиотиков.
  
• 
  Общий анализ мочи - 2 раза в год и при интеркуррентных заболеваниях
  

• 
  ЭКГ – 1 раз в год
  
• 
  УЗИ брюшной полости – 1 раз в год
  
• 
  Денситометрия – 1 раз в год
  
• 
  Рентгенография грудной клетки – по показаниям
  

Гематолог, проводивший лечение, после подбора индивидуальной дозы и кратности введения препаратов Г-КСФ, осматривает пациента 1 раз в 3 месяца. При снижении АКН менее 1000 /мкл, возникновении инфекционного заболевания – чаще.

Осмотр хирурга – 1 раз в год

Осмотр стоматолога – 1 раз в год

Осмотр ЛОР врача – 1 раз в год

Вакцинация живыми вакцинами возможна при уровне гранулоцитов стойко выше 500 кл\мкл,, по возможности необходима замена на инактивированные. Вакцинация инактивированными вакцинами проводится по стандартному графику.

Возможно проведение оперативного вмешательства при получении адекватной дозы Г-КСФ и при АКН более 1000/ мкл и/или на фоне упреждающей антибактериальной терапии.

При получении адекватной терапии возможна постановка ортодонтического аппарата при отсутствии на нем острых краев и шероховатых поверхностей

В случае лихорадки и/или очагов инфекции – срочная госпитализация в стационар, немедленное назначение антибиотиков широкого спектра действия и коррекция дозы и частоты введения препарата гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.

Рекомендовано оформление инвалидности

После подбора дозы и кратности введения возможно пребывание в детском коллективе при условии соблюдении пациентов правил личной гигиены и гигиены полости рта.

Ограничена эпидемиологической ситуацией и клинико-лабораторным статусом пациента и возможностью получать препарат Г-КСФ.

• 
  Физические нагрузки противопоказаны в период инфекционных заболеваний.
  
• 
  Возможны при условии АКН > 1000/мкл.
  

При уровне АКН > 1000/мкл. ограничений нет.

В связи с тем, что данные по применению Г-КСФ во время беременности ограничены, не рекомендуется использование этого препарата в первом триместре беременности. Возможна замена на профилактическую антибактериальную терапию.

При врожденной нейтропении с аутосомо – доминантным типом наследования и при циклической нейтропении риск развития заболевания у ребенка составляет 50%.

При врожденной нейтропении с аутосомно – рецессивным типом наследования риск развития заболевания у ребенка составляет 25%.

Необходимо планирование беременности и проведение пренатальной диагностики.
Пренатальная диагностика и генетическое консультирование.

Мутация гена ЕLA2 характерна для пациентов с циклической нейтропенией и части пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией с аутосомно-доминантным типом наследования

Мутация генов HAХ1, G6PC – причина тяжелой врожденной нейтропении с аутосомно-рециссивным типом наследования

Мутация гена WASP – причина тяжелой врожденной нейтропении с Х-сцепленным типом наследования

1. 
   Финогенова Н. А., Мамедова Е. А., Половцева Т.В.и др. Критерии диагностики и прогноза нейтропений у детей. Методические рекомендации. Москва 1995г.
   
2. 
   Финогенова Н. А. Дифференциальная диагностика и тактика лечение нейтропений у детей. 1999г. – автореферат, 2000г. – докторская диссертация. Москва.
   
3. 
   М.Н. Васильева, И. А. Демидова, К. С. Мамотюк, Н. Г. Чернова, Е. А. Зотиков. Выявление аутоантител к нейтрофилам у больных иммунным (гаптеновым) агранулоцитозом. Клиническая лабораторная диагностика, 2003 г.,№1, стр. 34-38.
   
4. 
   Bohn G, Welte K, Klein C. Severe congenital neutropenia: new genes explain an old disease. Curr Opin Rheumatol. 2007; 19(6):644-50
   
5. 
   Horwitz MS, Corey SJ, Grimes HL, and Tidwell T. ELANE Mutations in Cyclic and Severe Congenital Neutropenia. Hematology/Oncology Clinics of North America, 2013, 27(1), 19-41
   
6. 
   Bonillia M.A: Clinical efficacy of recombinant human granulocyte colony stimulating factor (r-metHuG-CSF) in patients with severe chronic neutropenia. Blood, 1990, 133a: 524
   
7. 
   Dong, F., Brynes, R. K., Tidow, Welte, K., Lowenberg, B. & Touw, I.P. Mutations in the gene for the granulocyte colony – stimulating – factor receptor in the patients with acute myeloid leukemia preceded by severe congenital neutropenia. New England Journal of Medicine, 1995, 333,487-493.
   
8. 
   Schasion, G., Eden, O. B., Henze, G., Kamps, W. A., Locatelli, F., Ninane, J., Ortega, J., Riiconen, P. & Wagner, H. P. (1998) Recommendations of the use of colony-stimulating factors in children: conclusions of European panel. European Journal of Paediatrics, 157, 955-966.
   
9. 
   Zeidler, C., Welte, K, Barak, Y., Barriga, F., Bolyard, A.A., Boxter, L.,Cornu, G., Cowan, M.J., Dale, D.C., Flood T., Freedman M. et al. Stem cell transplantation in patients with severe chronic neutropenia without evidence of leukemic transformation. Blood, 95, 1195-1198, 2000.