Занятие 5 действие лекарственных веществ при их комбинированном и повторном введении

Литература для обязательного изучения

Контрольные вопросы

Один из главных принципов современной фармакотерапии – использование комбинаций лекарственных средств. При рациональном комбинировании возможно добиться усиления фармакологического действия и снижения частоты побочных эффектов. Однако при данном подходе необходимо строго контролировать возможность взаимодействия лекарственных веществ между собой.

Различают несколько видов лекарственных взаимодействий:

1. 
   Физико-химические,
   
2. 
   Фармакокинетические,
   
3. 
   Фармакодинамические.
   

С такими видами взаимодействия приходится сталкиваться уже при изготовлении лекарственного препарата. Если при этом утрачивается или изменяется терапевтический эффект композиции, либо становится невозможным точное дозирование препарата, говорят о несовместимости. Физико-химические взаимодействия препаратов вследствие несовместимости лекарственных средств обычно приводят к образованию нерастворимого осадка, потере активности лекарственного вещества в растворе либо приобретению токсичности.  Например, антибиотики группы аминогликозидов нейтрализуются при смешивании их в одном шприце с пенициллинами, железо превращается в нерастворимое соединение при добавлении тетрациклинов.

Поскольку большинство лекарственных препаратов относится либо к слабым кислотам, либо к слабым основаниям, то их сочетание в одном объеме способно к взаимной нейтрализации и ослаблению фармакологического действия препаратов.

Физико-химические взаимодействия могут происходить и в организме – желудочно-кишечном тракте, плазме крови, тканевой жидкости.

   Фармакокинетические взаимодействия включают в себя изменение при совместном применении одной или нескольких характеристик фармакокинетики препаратов: всасывания, распределения, метаболизма или экскреции. Такие типы взаимодействия обычно зависят от следующих параметров: соотношения препаратов в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), их липидо- и водорастворимости, рН среды, концентрации в сыворотке, времени полужизни, связывания с белками, количества в крови свободного препарата, скорости и количества экскретируемого препарата.

Этих видов взаимодействия можно избежать, если между приемом лекарственных препаратов сделать промежуток не менее 4 часов. Возможность неблагоприятных реакций возрастает, если препарат имеет короткий период полувыведения или для проявления его терапевтической активности требуется быстрое достижение пиковой концентрации в плазме (анальгетики, снотворные средства).

Физико-химические взаимодействия могут иметь определенное значение в детоксикации. Как известно, активированный уголь специально назначают при передозировке лекарственных средств.

Изменение рН жидкостей желудочно-кишечного тракта обычно влияет на скорость абсорбции, но не на общее количество попавшего в кровь препарата. Изменения нормальной кислотности желудка при использовании антацидов, антагонистов гистаминовых рецепторов второго типа, блокаторов протонной помпы и сукральфата также может влиять на биодоступность лекарственных препаратов, поскольку это меняет их растворимость в желудочном содержимом. Некоторые препараты, например, кетоконазол, практически не всасываются (90% препарата), если принимаются вместе с циметидином. В противоположность этому, увеличение рН желудочного содержимого при приеме антацидов повышают всасывание глибутида примерно на 25%. Возникновения этих взаимодействий можно избежать, если назначать подобного рода препараты с интервалом в два часа.

Изменения моторики желудочно-кишечного тракта могут приводить либо к ускорению, либо к замедлению всасывания лекарственных препаратов. Усиление моторики и скорости опорожнения желудка в большинстве случаев увеличивает скорость всасывания препаратов, поскольку лекарственное вещество быстрее достигает большой поверхности всасывания в тонкой кишке. Например, уровень циклоспорина в плазме возрастает примерно на 30%, когда его принимают вместе с метоклопрамидом, поскольку метоклопрамид - это прокинетик, который ускоряет опорожнение желудка. Обратное действие наблюдается, если одновременно принимаются труднорастворимые препараты и прокинетики. Например, биодоступность медленно растворяющегося дигоксина снижается на 20%, если его дают одновременно с метоклопрамидом.

Противоположное действие – удлинение времени опорожнения желудка и замедление моторики приведет к замедлению всасывания большинства принимаемых перорально препаратов. Пример комбинации, вызывающей подобный эффект – антихолинергические вещества и наркотические анальгетики. Степень всасывания может меняться при снижении моторики в том случае, если препарат плохо всасывается и плохо растворяется в жидкостях, содержащихся в ЖКТ. В этом случае замедление моторики может привести к тому, что препарат сильнее растворяется и достигает места всасывания (тонкой кишки) в растворенном виде, что повышает его биодоступность.

Так, например, могут взаимодействовать оральные контрацептивы и антибиотики. В результате может снижаться концентрация эстрогенов из-за того, что уменьшается количество бактерий, необходимых для кишечно-печеночной циркуляции эстрогенов.

Возможность развития взаимодействия с отрицательным эффектом возрастает, когда один из препаратов имеет небольшой объем распределения, низкую терапевтическую дозу или начинает быстро действовать.

Вероятность возникновения и выраженность взаимодействия зависит от количества и активности метаболических ферментов.

Препараты, снижающие скорость клубочковой фильтрации, обычно снижают фильтрационное давление либо вследствие уменьшения внутрисосудистого объема, либо снижения артериального давления, либо сосудистого тонуса почечных артерий. Снижение скорость клубочковой фильтрации например, фуросемидом, может, в свою очередь, ограничить пассивную фильтрацию, например, аминогликозидов, что приводит к повышению их концентрации в крови. В это же самое время нефротоксичные препараты, такие, как те же аминогликозиды, могут уменьшать количество функционирующих нефронов и снижать скорость клубочковой фильтрации, что приводит к накоплению в организме других препаратов, таких, как дигоксин.

Учитывая, что для ряда фармакологических препаратов важным путем элиминации является активная секреция в просвет канальцев, реакции лекарственного взаимодействия могут включать конкуренцию за активную секрецию в канальцы почек. Конкурируя за активный транспорт при секреции в канальцах нефрона, одно лекарственное средство может снижать выведение и повышать содержание в организме другого препарата. Таким образом выведение дигоксина снижают спиронолактон (верошпирон), кордарон, верапамил, нифедипин, а на выведение пенициллинов влияет индометацин и ацетилсалициловая кислота. Фуросемид блокирует секрецию аминогликозидов, повышая их концентрацию в организме. При длительном применении указанной комбинации существует вероятность возникновения нефронекроза за счет проявления побочного действия аминогликозидов. Фуросемид подавляет также клиренс ампициллина, цефалоспоринов.

Взаимодействие лекарственных веществ на уровне их секреции имеет практическое значение только в том случае, если при фармакотерапии базовый препарат или его активный метаболит секретируется в канальцевом аппарате почек более чем на 80%, или у больного имеет место нарушение фильтрационно-реабсорбционной функции почек.
Фармакодинамические лекарственные взаимодействия

Фармакодинамические взаимодействия - это изменение ответной реакции организма больного на препарат, при этом лекарственные вещества взаимодействуют на уровне рецепторов или в результате других механизмов действия.
Синергизм лекарственных веществ

Под синергизмом понимают однонаправленное действие двух или более лекарственных препаратов. Если при сочетании двух препаратов действие их равняется сумме эффектов, вызываемых каждым из препаратов в отдельности, говорят о суммации, или аддиктивном синергизме (ЭфАБ=ЭфА+ЭфБ). Например, при сочетанном назначении нейролептиков, антидепрессантов, транквилизаторов, антигистаминных средств наблюдается суммация их седативного действия и увеличивается угнетающее влияние на ЦНС. Благодаря общности фармакологического эффекта и близости химического строения, такие вещества реагируют с рецепторами одной и той же категории. Хотя подобные взаимодействия часто используются в терапевтических целях, они могут вызывать серьезные нежелательные реакции.

Если в результате взаимодействия лекарственных веществ наблюдается значительное усиление эффективности одного из них под влиянием другого и конечное действие препарата превышает сумму эффектов, вызываемых каждым препаратом в отдельности, говорят о потенцировании, или супрааддиктивном синергизме (ЭфАБ>ЭфА+ЭфБ). Он характерен для веществ разных фармакологических групп, действующих однонаправленно. Примером супрааддиктивного синергизма является усиление нейролептиками (аминазином, дроперидолом) и транквилизаторами (диазепамом, феназепамом) действия местных анестетиков, анальгетиков и миорелаксантов, в связи с чем эти психотропные средства используются для премедикации перед проведением наркоза.

Синергизм используется для повышения терапевтической эффективности комбинации либо для снижения побочных явлений лекарственной терапии за счет уменьшения дозировок отдельных компонентов.

В клинической практике часто встречается синергизм по побочным действиям. Например, Амфотерицин В, противогрибковый препарат, приводит к выраженной задержке натрия в организме, что увеличивает токсичность даже терапевтических доз дигоксина. Комбинация теофиллина с β- адреномиметиками, например, альбутеролом, дает гораздо более сильное бронхолитическое действие, чем эти препараты по отдельности, но в то же самое время существенно увеличивает риск развития аритмии.
Антагонизм лекарственных веществ

Если при сочетанном применении препаратов действие одного из них под влиянием другого уменьшается или устраняется полностью, говорят об антагонизме, при этом суммарный эффект становится меньше суммы эффектов каждого препарата в отдельности (ЭфАБ<ЭфА+ЭфБ). Например, при сочетании транквилизаторов с оральными контрацептивами усиливается метаболизм последних, в связи с чем ослабляется их эффект и повышается риск развития беременности.

В случае конкурентного (прямого) антагонизма препараты действуют на одни и те же структуры. Выраженность проявлений конкурентного взаимодействия препаратов на уровне рецепторов зависит от степени сродства препарата к рецепторам (аффинитета).

Например, на фоне применения неселективных бета-адреноблокаторов (пропранолол, надолол) происходит уменьшение бронходилятирующего эффекта адреналина. Это обусловлено конкурентными взаимоотношениями препаратов на уровне  2 - адренорецепторов бронхов. Антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил может очень быстро снять угнетение функции ЦНС, вызванное диазепамом. Таким же образом антагонист опиоидных рецепторов налоксон ликвидирует действие морфина. Классическим примером такого взаимодействия может являться применение атропина при передозировке холиномиметических средств.

Конкурентный антагонизм может возникнуть не только между двумя препаратами, но и между лекарством и естественным метаболитом тела человека или микроорганизма.

При неконкурентном (косвенном) антагонизме действие веществ проявляется в области рецепторов различных типов (средства для наркоза и дыхательные аналептики). Возможен и нерецепторный антагонизм. Например, гипогликемический эффект препаратов из группы сульфанилмочевины может быть нивелирован тиазидовыми диуретиками, следствием чего будет являться нежелательная гипергликемия.

Лекарственные препараты могут изменять местный транспорт, биотрансформацию и связывание с неактинвными участками тканей других веществ. Примером такого взаимодействия является изменение активности гуанетидина под влиянием трициклических антидепрессантов. Гуанетидин проникает в окончания адренергических нейронов и вызывает высвобождение норадреналина, который разрушается моноаминоксидазой. Истощение запасов норадреналина приводит к снижению симпатической инервации сосудов и АД. Трициклические антидепрессанты, блокируя мембранно-транспортную систему, нарушают инактивацию гуанетидина и препятствуют его действию. В этих условиях возможен гипертонический криз.

Снижение фармакологической активности лекарственных веществ может быть опосредовано влиянием на системы медиаторов, например, взаимодействие резерпина с ингибиторами МАО. В анестезиологии при необходимости используется антагонизм между курареподобными препаратами и антихолинестеразными средствами.

Некоторые препараты изменяют чувствительность рецепторов тканей к другим препаратам. Например, повышение чувствительности миокарда к адреналину во время фторотанового наркоза является причиной аритмии. Истощение запасов калия под действием диуретиков повышает чувствительность миокарда к сердечным гликозидам.

Об одностороннем антагонизме говорят тогда, когда прием одного вещества полностью исключает последующее действие другого. Так, симпатолитики устраняют эффекты норадреналина, а М-холиноблокаторы – М-холиномиметиков.

При двустороннем антагонизме эффекты препаратов ослабляются независимо от очередности их приема (вещества, стимулирующие и угнетающие ЦНС).

Если одно из веществ нивелирует только некоторые эффекты другого, возникает частичный антагонизм. Например, введение атропина сульфата препятствует угнетению дыхательного центра при использовании морфина, не снижая противошокового действия последнего.

Одним из видов частичного антагонизма является синергоантагонизм. При этом взаимодействии комбинируемые лекарственные вещества синергичны по одним эффектам и антагонистичны по другим. Явление синергоантагонизма может иметь положительное значение для медицинской практики. Это явление используют при комбинации противотуберкулезных препаратов с никотиновой кислотой. При этом снижается токсичность комбинации, улучшается терапевтический эффект (синергизм по основному действию и антагонизм по побочному). В некоторых случаях препараты в больших дозах могут быть антагонистами, а в малых – синергистами (витамины).


Изменение действия лекарственных препаратов при их повторном введении

Вследствие взаимного влияния лекарственного препарата и организма при курсовом лечении могут наблюдаться неблагоприятные реакции. При этом препараты могут снижать терапевтическую активность либо возрастают их токсические свойства.

Тахифилаксией называется исчезновение эффекта препарата при его повторных частых введениях. Тахифилаксия характерна для наркотических, психотропных, слабительных средств, барбитуратов. Характерный пример такого вида реакции – снижение эффекта эфедрина гидрохлорида (см. лекцию «Вещества, действующие на адренергические структуры»).

Довольно многие из веществ, действующих на ЦНС, способны вызвать пристрастие. Это, например, наркотические анальгетики – морфина гидрохлорид, омнопон; снотворные и другие угнетающие ЦНС средства - барбитураты, мепробамат, бензодиазепины; стимуляторы ЦНС – кофеин и др.

Синдром отмены. Под синдромом отмены понимают комплекс явлений, который развивается при внезапном прекращении приема лекарственного препарата после длительного применения его, как правило, в больших дозировках. Это одна из самых трудных проблем современной медикаментозной терапии. Явления абстиненции, которые возникают у лиц, страдающих лекарственной зависимостью, после внезапной отмены привычного вещества представляют собой одну из разновидностей синдрома отмены.

Чаще всего синдром отмены может развиться после внезапного прекращения приема гормональных препаратов (глюкокортикоиды, тиреоидин и др.), гипотензивных средств (клофелин), антиангинальных веществ (бета-АБ), барбитуратов (фенобарбитал и др.), бензодиазепинов, антикоагулянтов (гепарин и др.), Н2-гистаминоблокаторов (циметидин и др.) Риск возникновения синдрома отмены можно уменьшить путем постепенного уменьшения дозировок препарата перед тем, как прекратить его назначение.