2012 Зміст Члени Групи з розробки настанови Відбір клінічних настанов для адаптації Синтез настанови Вступ 1 Передумови 2 Визначення 3 Поширеність Цільова аудиторія

*У випадках, коли невропатичні симптоми не можуть оптимально контролюватися, доцільно задля допомоги хворому пояснити причини проблеми, вірогідність середньострокової ремісії, а також роль покращеного контролю глюкози крові.

18.2 Автономна нейропатія

18.2.1 Клінічне введення

Існує багато проявів автономної нейропатії як ускладнення довгострокової гіперглікемії. До них відносяться гастропарез, пронос, нетримання калу,еректильня дисфункція, порушення роботи сечового міхура, ортостатична гіпотензія, аурикулотемпоральний синдром та інші гіпергідрозні розлади, сухі ноги і безпричинний набряк щиколотки.

Було встановлено, що два аспекти автономної нейропатії, еректильна дісфункція та гастропарез, підвищили значимість терапевтичного питання; офіційно розглянуті докази. Що стосується інших аспектів, рекомендації на основі думок були представлені в Настанові NICE щодо діабету 1 типу,²⁶ і Група з розробки настанови розглянула їх.

18.3 Гастропарез

Гастропарез може бути одним з найбільш руйнівних ускладнень автономної нейропатії. Він може проявитися у вигляді здуття живота, нудоти і відчуття переповнення шлунка, важка періодична гіпоглікемія може бути серйозною проблемою для пацієнтів під час цукрознижувальної терапії, в той час як блювота може бути періодичною і раптовою або іноді важкою і затяжною.

Клінічні питання полягає у тому, яким пацієнтам із підозрою на гастропарез які ліки можуть допомогти, і які інші заходи можна використати.
18.3.2 Методологічна передмова

У цьому напрямку визначено вісім досліджень домперидону, метоклопраміду або еритроміцину. Два дослідження були виключені з методологічних питань.^381,382

Решта шість досліджень складалися з чотирьох рандомізованих контрольованих випробувань препарату проти плацебо; еритроміцин в порівнянні з плацебо,³⁸³ метоклопраміду в порівнянні з плацебо,^384,385 домперидону в порівнянні з плацебо,³⁸⁶ і два прямих порівняльних РКД препаратів; метоклопрамід проти еритроміцину,³⁸⁷ і домперидон проти метоклопраміду.³⁸⁸

Існують методологічні питання про якість цих досліджень, які часто набирали невелику кількість учасників з певними демографічними та клінічними подробицями. Більш того, хоча в якості міри у трьох дослідженнях,^384,385,388 використовувалися оцінки симптомів, вони не базувалися на визнаній або затвердженій шкалі і не були послідовні в записуваних вимірах або в системі оцінки вимірювань. Інші три дослідження використовували інструмент оцінки якості життя з боку здоров'я SF-36,³⁸⁶ спорожнення шлунку за допомогою гама-камери³⁸⁷ та сцинтиграфічного обстеження.³⁸³

Роботи за клінічно-економічною методологією не визначені

• 
  Препарат порівняно з плацебо
  

Одне перехресне дослідження 10 учасників з діабетом, що проходять процедури спорожнення шлунка, отримали IV еритроміцин 200 мг або IV плацебо.³⁸³ Десять здорових учасників відповідного віку та статі були також використані в якості порівняльної групи. У цьому дослідженні застосовувалися дані сцинтиграфічних аналізів і виявилося, що IV еритроміцин протягом 60 і 120 хвилин значно збільшив спорожнення шлунка (вимірювалося як середній відсоток одночасно з'їденої їжі, що залишилася у шлунку у вигляді твердих речовин), в порівнянні з плацебо (21 ± 5 проти 85 ± 7, р <0,0005 і 4 ± 1 проти 63 ± 9, р <0,0005, відповідно).

Щодо утримуваної рідини середній відсоток був значно нижче в групі IV еритроміцину в порівнянні з плацебо протягом 60 і 120 хвилин (22 ±5 проти 54 ± 5, р <0,0005 і 9 ±3 проти 32 ±4, р <0,005, відповідно).

IV еритроміцин також підвищував спорожнення шлунка після прийому твердих речовин протягом 60 хвилин в порівнянні зі здоровими суб'єктами у порівняльній групі (р <0,05).

У даному дослідженні побічні ефекти не виявлені, далі в цьому дослідженні провели відкриту фазу перорального прийому еритроміцину, дані в цьому документі не наводяться. Рівень 1 +

Метоклопрамід

Визначено два дослідження,^384,385 одне з них перехресне,³⁸⁴ порівнювало пероральний прийом метоклопраміду 10 мг 4 раза на добу і плацебо, в обох дослідженнях використовувалися записи щоденника спостереження за симптомами і, хоча в цілому використовувалися аналогічні масштаби, вони не були ідентичними, серйозні побічні ефекти не спостерігалися в жодному дослідженні.

В одному з досліджень було встановлено, що середня оцінка симптомів для 3-тижневої фази лікування була значно менше при прийомі метоклопраміду, ніж у групі плацебо; 26,5 ± 3,7 проти 45,3 ± 7,8, р <0,01. У дослідженні також виявлено, що середня індивідуальна оцінка 4 /5 симптомів (повнота, тяжкість і здуття живота, нудота, блювання, анорексія) показала, що метоклопрамід значно знижує симптоми в порівнянні з плацебо (р <0,05).³⁸⁵

У перехресному дослідженні виявлено, що поліпшення симптомів значно вище в групі метоклопраміду, ніж плацебо щодо нудоти через один і три тижнів (р <0,05). Також це зазначено щодо почуття пересичення через два і три тижні (р <0,05). Зміни щодо інших симптомів метоклопраміду порівняно з плацебо значно не покращились.³⁸⁴ Рівень 1 +

Одне дослідження³⁸⁶ вивчало домперидон в порівнянні з плацебо, це дослідження поєднало 4-тижневий період, коли учасники приймали 20 мг домперидону 4 раза на добу (проста сліпа фаза) перорально, а потім 4-тижневий період 20 мг домперидону 4 раза на добу або плацебо (подвійна сліпа фаза). Перехід до другої фази залежав від зменшення оцінки вихідних симптомів, класифікованих як терапевтичний ефект, після завершення простої сліпої фази дослідження.

Проста сліпа фаза дослідження: значне симптоматичне поліпшення виявлено в кінці сліпої фази (р <0,0001). Також відзначено покращення якості життя за оцінкою SF-36 (всі напрямки, р <0,001, за винятком фізичних функцій, р <0,01).

Подвійна сліпа фаза: тяжкість симптомів збільшилася в обох групах домперидону і плацебо, хоча показники не повернулися на вихідний рівень, у групі плацебо спостерігалося збільшення ступеня тяжкості в порівнянні з домперидоном (р <0,05). НЯ не зазначені. Рівень 1 +

• 
  Безпосереднє порівняння
  

Одне перехресне дослідження за участю 13 учасників вивчало прийом еритроміцину 250 мг 3 раза на добу з метоклопрамідом 10 мг 2 раза на добу.

Спорожнення шлунка вивчалося через 60 і 90 хвилин, і в той час як для обох препаратів відзначено значне поліпшення, значної різниці між ефектами еритроміцину і метоклопраміду не виявлено.

Оцінка симптомів значно нижче для групи еритроміцину, 2 (0-5), ніж метоклопраміду, 3 (0-11), р <0,05.

Жодні серйозні побічні ефекти не відзначені, хоча і N = 2 пацієнта з групи метоклопраміду скаржилися на слабкість, седативний ефект і судоми в ногах. Рівень 1 +

В одному з досліджень з 95 учасниками вивчали домперидон 20 мг 4 раза на добу з метоклопрамідом 10 мг 4 раза на добу. Оцінювалися гастропаретичні симптоми і переносимість, слід зазначити, що для оцінки переносимості учасників спеціально запитували про побічні ефекти з боку центральної нервової системи (ЦНС), раніше вони були визначені в групі метоклопраміду.

Хоча в обох групах домперидону і метоклопраміду виявлено значне зниження симптомів, особливої різниці між двома методами лікування не виявлено.

Щодо переносимості, через два тижні тяжкість сонливості (р <0,001), акатизії (р = 0,03), тривоги (р = 0,02) і депресії (р = 0,05) відзначалася значно вище у групі метоклопраміду, ніж у групі домперидону (р <0,001-0,05). Через 4 тижні відзначена тяжкість сонливості (р = 0,03) і зниження психічної активності (р = 0,04). Рівень 1 +

Докази мають методологічні обмеження, зокрема, невеликий обсяг вибірки. Група погодилася, що для лікування гастропареза недостатньо доказів. Однак вона зазначила свідчення про ефективність всіх прокінетиків, метоклопраміду, домперидону і еритроміцину, принаймні, для деяких пацієнтів з гастропарезом через автономну нейропатію. При розгляді доказів не було можливості розрізнити корисність між прокінетиками. Група вирішила, що вибір початкової терапії повинен ґрунтуватися на переносимості, а також на взаємодії ліків. Були відзначені можливі труднощі в диференціальній діагностиці та небезпечності діагностичних аналізів, коли тривале важке блювання може привести до виклику невідкладної медичної допомоги. Відповідно, іноді призначається лікування, що не відноситься до діабету.

Хоча група віддає пріоритет медикаментозному лікуванню такого стану, клінічний досвід передбачає, що нефармакологічні підходи, в тому числі постуральні поради і прийом рідин та твердої їжі по режиму, можуть виявитися корисними для деяких пацієнтів.

РЕКОМЕНДАЦІЇ

R120 Розглянути діагноз гастропареза у дорослих з нестабільним контролем рівня глюкози в крові або здуттям живота без причини або блювотою, беручи до уваги можливі альтернативні діагнози.

R121 Розглянути прийом метоклопраміду, домперидону або еритроміцину у дорослих з гастропарезом.

R122 При підозрі гастропарезу, розглянути направлення до фахівця, якщо:

• Диференціальний діагноз викликає сумнів, або

• при стійкій або важкій блювоті.

18.4 Еректильна дисфункція

Еректильна дисфункція у чоловіків з цукровим діабетом є звичайним явищем, більшою мірою, ніж у загальній популяції.³⁸⁹ За останні роки в підході до чоловічої еректильної дисфункції спостерігаються кардинальні зміни, завдяки появі інгібіторів фосфодіестерази 5 типу (ФДЕ-5).

Даний огляд розглядає тільки стандартне лікування цукрового діабету, а не послуги інших фахівців. Клінічні питання таким чином, пов'язані з ефективністю і відносною ефективністю інгібіторів ФДЕ-5 у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу.

18.4.2 Методологічна передмова

У цьому напрямку визначено одинадцять досліджень, де вивчали інгібітори ФДЕ-5, сертифіковані для лікування еректильної дисфункції (силденафіл, тадалафіл і варденафіл). Одне дослідження було виключено з методологічних причин.³⁹⁰

В одному мета-аналізі (Варді) розглянуто вплив інгібіторів ФДЕ-5 в якості групи лікування еректильної дисфункції при діабеті. Ця стаття включає декілька досліджень, які також оцінювалися індивідуально (Болтон 2001р., Ескобар-Хименез 2002р., Гольдштайн 2003р., Прайс 1998р., Ренделл 1999р., Саенз де Техада 2002р., Сафарінеджад 2004 р., Стакі 2003р.). Вісім з дев'яти РКД, що проведені в популяції діабетиків (тип 1 і 2), порівнювали інгібітор ФДЕ-5 з плацебо з періодом спостереження не менше 12 тижнів.^391-398 Також визначено додатковий постфакт суб-аналіз.³⁹⁹ Це дослідження оцінювало ефективність і безпеку тадалафілу 20 мг, що приймається за потребою або три рази на тиждень і його вплив на сексуальну активність в субпопуляції пацієнтів з цукровим діабетом і еректильною дисфункцією.

Слід зазначити, що ця тема (тобто, еректильна дисфункція) не розкривалася докладно у попередній настанові, таким чином, дослідження шукали матеріали з 1965 року. Однак, всі дослідження опубліковані після 1999 року.*

Ефективність плацебо та інгібіторів ФДЕ-5 оцінювали за допомогою відповідей на питання Міжнародного індексу еректильної функції (МІЕФ), 15 питань, що є перевіреним виміром еректильної дисфункції. Індекс складається з п'яти окремих зон реагування; еректильна функція, функція оргазму, сексуальне бажання, задоволення після сексуального контакту і загальне задоволення.

Кожен пацієнт також відповів на загальне питання ефективності ("чи поліпшило лікування вашу ерекцію?") і вів журнал записів про дату прийому ліків, наявность сексуальної стимуляції, зазначав твердість ерекції за 4-бальною шкалою, кількість спроб статевого акту і кількість успішних спроб. Деякі дослідження також використовували питання 2 і 3 щоденника сексуальних відносин (SEP). Чоловік веде після кожної спроби статевого акту щоденник, який складається з серії запитань так /ні, що стосуються загальних відповідей щодо «успіху в проникненні» (SEP-Q2), «успіху в підтримці ерекції під час статевого акту» (SEP-Q3).

*Перший інгібітор ФДЕ-5 (силденафіл) отримав дозвіл Адміністрації з контролю за продуктами і ліками США в 1998 році.

• 
  Мета-аналіз ефективності
  

Виходячи з даних семи досліджень (Болтон 2001р., Ескобар-Хименез 2002р., Гольдштайн 2003р., Ренделл 1999р., Саенз де Техада 2002р., Сафарінеджад 2004 р., Стакі 2003р.), спостерігалося значне поліпшення функції ерекції згідно МІЕФ в групі інгібітора ФДЕ-5. Рівень 1 + +

Значно вище шанс позитивної відповіді на питання загальної ефективності (GEQ) ("чи поліпшило лікування вашу ерекцію) спостерігався у пацієнтів, що приймали інгібітори ФДЕ-5, у порівнянні з плацебо. Однак між дослідженнями відзначена значна неоднорідність. Рівень 1 + +

Виходячи з даних чотирьох досліджень (Болтон 2001р., Гольдштайн 2003р., Саенз де Техада 2002р., Стакі 2003р.), у пацієнтів, що приймали інгібітори ФДЕ-5, відзначено вищій середній відсоток збільшення успішних спроб акту на кожного учасника. Рівень 1 + +

Два дослідження, що оцінювали ефект силденафілу, відзначили якість життя і показали у мета-аналізі значне поліпшення сексуального життя. У будь-якій іншій сфері якості життя не зазначено жодних статистично значимих результатів. Рівень 1 + +

Ні в одному дослідженні не повідомлялося про смертність. В одному дослідженні відзначена серцево-судинна захворюваність (Сафарінеджад 2004р.), яка докладно приведена в розділі побічні ефекти через прийом силденафілу. Загальний коефіцієнт ризику розвитку будь-яких побічних ефектів в мета-аналізі склав 4,8 (95% ДІ 3,74 до 6,16) у групі інгібіторів ФДЕ-5 в порівнянні з контролем.

Існували чотири дослідження силденафілу, три з них з подальшим спостереженням протягом 12 тижнів порівнювали силденафіл 50 мг з плацебо.^{391,392,395,396} Інше дослідження³⁹⁶ з подальшим спостереженням протягом 16 тижнів порівняли силденафіл 100 мг з плацебо.

У чотирьох дослідженнях силденафілу первинна оцінка ефективності складалася з відповідей на питання три (Q3; досягнення ерекції) і питання чотири (Q4, підтримання ерекції) з МІЕФ. Вторинна оцінка ефективності включала: щоденник подій еректильної функції, питання загальної ефективності наприкінці дослідження та інші області МІЕФ.

18.4.3 Клінічно-економічна методологічна передмова

Роботи за клінічно-економічною методологією не визначені

• 
  Ефективність
  

Крім того, чотири РКД показали значно більш високу частку чоловіків, що вказали успішні спроби статевого акту, в групі силденафілу в порівнянні з плацебо. Рівень 1 +

Три РКД^391,392,396 відзначали значно більшу кількість позитивних відповідей на загальне питання (чи поліпшило лікування вашу ерекцію) у пацієнтів, які отримували силденафіл у порівнянні з плацебо. Рівень 1 +

Нарешті, два РКД^391,396 дійшли висновку, що силденафіл значно покращує еректильну функцію у всіх змінних ефективності незалежно від віку хворого, тривалості еректильної дисфункції та тривалості діабету. Рівень 1 + +

Два інших РКД зробили висновок, що при аналізі ефективності у пацієнтів з різним вихідним рівнем HbA_1c (<8% або >8%),³⁹⁵ (<8,3% або> 8,3%) ³⁹² не виявлено жодної значної різниці в остаточній оцінці будь-яких показників ефективності. Рівень 1 +

• 
  Побічні ефекти
  

Тільки одне РКД³⁹⁶ проводило статистичний аналіз побічних ефектів і відзначило вище частоту в групі силденафілу в порівнянні з групою плацебо (р <0,001). Те ж РКД відзначило вище частоту серцево-судинних подій (р <0,001) у пацієнтів, що приймали силденафіл у порівнянні з пацієнтами, що приймали плацебо.* Рівень 1 + +

Три РКД порівняли варденафіл з плацебо у пацієнтів з цукровим діабетом. Два РКД були дослідженнями з трьома групами, в яких пацієнти рандомізовані для отримання варденафілу 10 мг, 20 мг або плацебо.^{394, 397} Інше РКД³⁹⁸ порівняло плацебо з гнучкими дозами варденафілу (5-20 мг). Всі три дослідження були з подальшим спостереженням протягом 12 тижнів.

У всіх трьох дослідженнях варденафілу вимір ефективності полягав в еректильній функції згідно з опитувальником МІЕФ (сума питань 1-5 плюс питання 15), загальними відповідями у щоденнику пацієнта з приводу «успіху в проникненні» (SEP-Q2), «успіху в підтримці ерекції під час статевого акту» (SEP-Q3) і іншими оцінками МІЕФ.

• 
  Ефективність
  

Одне РКД³⁹⁴ також показало значне поліпшення в оцінці еректильної функції (опитувальник МІЕФ) у пацієнтів, що приймали 20 мг варденафілу в порівнянні з 10 мг (р = 0,03). Це РКД відзначало значно більшу кількість позитивних відповідей на питання про загальну ефективність (чи поліпшило лікування вашу ерекцію) у пацієнтів, що приймали варденафіл в порівнянні з плацебо (р <0,0001). Знову ж, співвідношення відповідей у групі з дозою 20 мг було значно вище, ніж з дозою 10 мг (р <0,02). Рівень 1 + +

Всі РКД показали, що кількість успішного проникнення (SEP-Q2) в групі варденафілу значно збільшилася в усіх часових точках в порівнянні з плацебо (р <0,0001). Крім того, середній показник підтримки ерекції для успішного акта (SEP-Q3) також значно збільшувався в порівнянні з плацебо (р <0,0001). Рівень 1 +

Одне РКД³⁹⁷ виявило значно вищий відсоток позитивних відповідей на питання SEP2 і SEP3 в групі хворих, що приймали варденафіл 20 мг в порівнянні з 10 мг (Р <0,005). Рівень 1 +

Нарешті, два рандомізованих контрольованих дослідження відзначали, що поліпшення еректильної функції в групі варденафілу не залежало від рівня глікемії.^394,398 Рівень 1 +

• 
  Побічні ефекти
  

Визначено два РКД тадалафілу.^393,399 Одне дослідження³⁹³ з подальшим спостереженням протягом 12 тижнів порівняло тадалафіл (10-20 мг) і плацебо. Інше дослідження³⁹⁹ було постфакт суб-аналіз, який визначив 762 пацієнта з діабетом 1 і 2 тип з групи SURE^*. Суб-аналіз представив дані про ефективність і безпеку тадалафілу 20 мг, що приймається в цій діабетичнії субпопуляції за потребою або три рази на тиждень.

*Оцінка заплановане використання проти режиму за потребою (SURE) було рандомізоване, перехресне, відкрите дослідження серед 4262 пацієнтів у 14 країнах Європи на 392 клінічних базах. Тобто популяції дослідження включали чоловіків ≥18 років, які мали принаймні 3-місячну історію еректильної дисфункції будь-якого ступеня тяжкості (легка, помірна або важка) або з будь-яких причин (психогенні, органічні або змішані).

• 
  Ефективність
  

РКД,³⁹³ відзначило, що лікування тадалафілом (особливо в дозі 20 мг) значно покращує еректильну функцію у всіх змінних результатів ефективності: еректильна функція згідно МІЕФ, співвідношення ерекції для вагінального проникнення (SEP-Q2), кількість успішних статевих актів (SEP-Q3) і загальне питання (всі р <0,001). Рівень 1 +

Нарешті, РКД також відзначало, що лікування тадалафілом в 10 і 20 мг поліпшило результати ефективності незалежно від базового рівня HbA_1c, типу діабету або виду лікування цукрового діабету. Рівень 1 +

Тадалафіл 20 мг. Порівняння режиму прийому за потребою і три рази на тиждень

Аналіз підгрупи ³⁹⁹ відзначив оцінку МІЕФ трохи вище у пацієнтів, що приймали препарат три рази на тиждень в порівнянні з приймали тадалафіл за потребою. Однак, статистичний аналіз не проводився. Крім того, суб-аналіз показав значно більш високі результати по SEP (SEP Q1 до Q5) на користь режиму прийому три рази на тиждень порівняно з режимом за потребою (р <0,05 для SEP 1-5). Рівень 1 +

Це дослідження також відзначило значну різницю в перевазі лікування. 57,2% хворих на цукровий діабет воліли режим за потребою, а 42,8% пацієнтів віддали перевагу режиму три рази на тиждень (р <0,001). Результат був схожим із загальними перевагами лікування в дослідженні SURE. Рівень 1 +

• 
  Побічні ефекти
  

Тільки в разі диспепсії частота подій істотно відрізнялася по групах лікування в плацебо-контрольованих дослідженнях.³⁹³ Приблизно 1% в групі препарату 10 або 20 мг, у порівнянні з 0% у групі плацебо (р = 0,005). Рівень 1 +

Група з розробки настанови зазначила, що еректильна дисфункція є травмуючим ускладненням для деяких чоловіків з діабетом 2 типу. Помічено, що немає належного обговорення, і що, по можливості, необхідно регулярно вивчати питання еректильної дисфункції, пояснюючи, що це ускладнення цукрового діабету та піддається лікуванню. Фахівцям необхідно проявляти уважність щодо другорядних питань, таких як зриву відносин.

Ніяких безпосередніх порівнянь інгібіторів ФДЕ-5 не проводилося. Всі дослідження включали порівняння з плацебо. Докази вказують, що всі інгібітори ФДЕ-5, силденафіл, варденафіл, тадалафіл, ефективні в лікуванні еректильної дисфункції у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу. Докази були недостатніми, щоб розрізняти ефективність між інгібіторами ФДЕ-5. Ніяких доказів про використання терапії другої лінії інгібіторами ФДЕ-5 при неефективності початкових препаратів не виявлено.

Необхідно обговорити інші медичні та хірургічні методи лікування, якщо інгібітори ФДЕ-5 виявилися неефективними, і при необхідності провести подальші напрямки.

Викликали занепокоєння питання безпеки щодо серцево-судинних проблем, пов'язаних з прийомом цих препаратів, навіть після ретельного виключення терапії нітратами.