2012 Зміст Члени Групи з розробки настанови Відбір клінічних настанов для адаптації Синтез настанови Вступ 1 Передумови 2 Визначення 3 Поширеність Цільова аудиторія

Група з розробки настанови відзначила важливість уповільнення або попередження прогресування ураження нирок при діабеті для стану здоров'я і впевненість того, що це можна виконати. Виявлення ушкоджень нирок у хворих на цукровий діабет на ранніх стадіях, коли лікування може бути успішно проведено, в даний час майже універсально визначається через показник САК в сечі - огляд даних показав, немає підстав сумніватися, що це є необхідно. Такий показник також є фактором ризику СС, і, відповідно, це показано далі в розділі 13.

Деяке обговорення логістики збору першої ранкової сечі виявило відсутність правильної відповіді на створення налагодженого процесу для забезпечення щорічного збору аналізів. Ніякі зміни в процесі для підтвердження наявності мікроальбумінурії не визнані необхідними.

Відзначено, що лабораторна оцінка рівня креатиніну в даний час повідомляється з результатом ШКФ, використовуючи метод скороченого рівняння MDRD (4-змінна). Група визнала деякі проблеми з такими розрахунками (в цілому, гірше у діабетиків, ніж у загальній популяції), але не бачить кращої альтернативи.

Лікування діабетичної нефропатії при підтвердженні діагнозу не змінилося в порівнянні з попередньою Настановою NICE і щодо діабету 1 типу, сфокусованому на блокаді ренін-ангіотензинової системи, жорсткому контролі артеріального тиску і направленні до фахівця. Ниркова недостатність, не пов'язана з діабетом, також може виникати у людей з діабетом, і її не слід плутати з діабетичною нефропатією. Група зазначила, що існує ряд ознак захворювань нирок у людей з діабетом, які не є діабетичною нефропатією.

Група зазначила, що існують клінічні рекомендації NICE щодо ХЗН, які також включають людей з діабетом. Дана Настанова повинна бути опублікована в вересні 2008 року.

• немає значної або прогресуючої ретинопатії

• артеріальний тиск є особливо високим або стійким до лікування

• документально нормальне САК і розвиток важкої протеїнурії (САК > 100 мг /ммоль)

• наявність значної гематурії

• швидке погіршення швидкості клубочкової фільтрації

• пацієнт систематично хворий.

R98 Обговорити значення виявлення аномальної екскреції альбуміну з сечею та його відхилення з плином часу з урахуванням особливостей пацієнта.

R99 Почати прийом інгібіторів АПФ зі звичайними запобіжними заходами і титрувати до повної дози у всіх пацієнтів з підтвердженою підвищеною екскрецією альбуміну з сечею (>2,5 мг / ммоль для чоловіків, >3,5 мг /ммоль для жінок).

R100 Обговорити перед прийомом інгібіторів АПФ з пацієнтками з можливістю завагітніти оцінку відносних ризиків та переваг використання інгібіторів АПФ.

R101 Замінити інгібітори АПФ на блокатори рецепторів ангіотензина II для пацієнтів з аномальним співвідношенням альбумін: креатинін та при поганій переносимості інгібітора АПФ.

R102 Підтримувати у пацієнта з аномальним співвідношенням альбумін: креатинін артеріальний тиск нижче 130/80 мм рт.ст.

R103 Погодити критерії направлення до спеціалізованої нефрологічної допомоги між місцевим фахівцем з діабету і нефрологом.

17 Ураження очей

Ураження очей при діабеті є єдиною основною причиною сліпоти, що настала до старості з прогресуючою захворюваністю у пацієнтів з ЦД 2 типу.³⁴⁶ Успіх лазерної терапії в лікуванні ретинопатії, небезпечної для зору, є визнаною частиною офтальмологічного догляду та не оцінювалася для цієї Настанови.

Відповідно розглядаються наступні клінічні питання: як люди, у яких розвинулась ретинопатія, можуть бути вчасно відібрані та направленні до офтальмологічної допомоги задля оптимального лікування, і чи може бути ще якась профілактична терапія окрім доброго рівня глюкози в крові, доброго АТ, і доброго контролю ліпідів в крові, корисною для людей з цукровим діабетом 2 типу.

17.1.1 Методологічна передмова

Було відзначено, що лікування в цьому напрямку багато в чому визначається практикою для всіх діабетиків, а не тільки для діабету 2 типу. Дійсно, програми скринінгу ретинопатії, що надаються на основі регіонального суспільства, були ключовою метою програми National Service Framework (NSF) для лікування діабету, і з тих пір була опублікована Національна програма Великобританії по скринінгу, і переглянута робота "Основні елементи розробки програми скринінгу діабетичної ретинопатії" для керівництва органів охорони здоров'я та первинного лікування в Англії (четверте видання, січень 2007р.).³⁴⁷

Ці спостереження, а також низька обізнаність експертів про нові публікації, які можуть вплинути на рекомендації по скринінгу ретинопатії, привели до висновку, що рекомендації для пацієнтів з діабетом 2 типу повинні відповідати рекомендаціям для пацієнтів з діабетом 1 типу (NICE 2004р.), 26 з яких самі по собі значною мірою ґрунтувалися на загальних доказах незалежно від типу цукрового діабету.

Відповідно, доказові свідчення, що лежать в основі рекомендацій настанови по діабету 1 типу і національних документах по скринінгу, були переглянуті. Ніяких значних змін по рекомендаціям для діабету 1 типу не зроблено.

• рутинний огляд через 1 рік, або

• перевірити раніше, або

• направити до офтальмолога.

• раптової втрати зору

• червоності райдужки

• преретинальної або склоподібної кровотечі сітківки

• відшарування сітківки.

R111 Організувати швидкий огляд офтальмологом для формування нової судини.

R112 Звернутися до офтальмолога відповідно до критеріїв та термінів Національної комісії зі скринінгу, якщо присутні наступні характеристики:

• макулопатія:

- Ексудат або потовщення сітківки в межах одного диска в центрі впадини.

- Кільцеподібний або згрупований ексудат в межах макули (макула визначається тут як окружність в центрі впадини з діаметром у відстань між тимчасовим кордоном диска зорового нерва і впадини)

- Мікроаневрізм або кровотеча в одному диску в центрі впадини, тільки якщо пов'язані з погіршенням гостроти зору до 6 /12 або гірше.

• попередня стадія проліферативної ретинопатії (якщо присутні ватоподібні плями, уважно подивіться на наступні особливості, але ватоподібні плями самі по собі не визначають попередню стадію проліферативної ретинопатії):

- Будь-яке потовщення

- Будь-яке перекручення чи редуплікація

- Будь-які інтраретінальні мікросудинні порушення

- Множинна глибока, кругла або плямоподібна геморагія

• будь-яке незрозуміле падіння гостроти зору.

18 Ураження нервів

Нейропатичний біль є симптомом хронічного впливу недостатнього контролю рівня глюкози в крові, який не лікується швидко за допомогою відновлення контролю рівня глюкози в крові. Вiн може приймати різні форми, часто занепокоєння, іноді депресії, особливо, якщо симптоми переважно виявляються вночі і порушують сон. Пацієнти з діабетом можуть неохоче розповідати фахівцям з лікування діабету про симптоми через нерозуміння того, що проблема стосується діабету. Існує ряд препаратів і немедикаментозних методів лікування, таке розмаїття показує, що жодний не є ефективним в повній мірі.

Клінічні питання: коли починати терапію препаратами для полегшення невропатичного болю, які ліки приймати і в якому порядку.

18.1.2 Методологічна передмова

• 
  Трициклічні антидепресанти
  

Чотири дослідження були виключені з методологічних причин.^{353, 354,355,356}

Одне дослідження вказало частку пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, 88%,³⁵¹ а друге дослідження було проведено лише серед пацієнтів з діабетом 2 типу.³⁵²

Через різні препарати і дози пряме порівняння між дослідженнями неможливо.

• 
  Дулоксетин
  

Два подвійних сліпих дослідження порівняли пацієнтів, що приймають дулоксетин 60 мг/добу і дулоксетин 60 мг двічі на добу з групою плацебо, ^358,362 а наступне дослідження порівняло пацієнтів, що приймають дулоксетин 20 мг/добу, 60 мг/добу або 60 мг двічі на добу з плацебо³⁵⁹ протягом всього дослідження тривалістю 12-тижнів. Визначено два відкритих довгострокових 52-тижневих дослідження ефективності, які порівнюють дулоксетин 60 мг двічі на добу зі стандартним лікуванням,^357,363 хоча в одному з цих досліджень доза дулоксетину могла знижуватися до 60 мг/добу у разі поганої переносимості. В обох дослідженнях були дозволені додаткові препарати, включаючи габапентин, амітриптилін, венлафаксин пролонгованої дії, ацетамінофен,⁵⁷ парацетамол, нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) або опіоїди.³⁶³

* Засновано на результатах двох досліджень, амітриптилін порівняно з дезипраміном і флуоксетин в порівнянні з плацебо (N = 52).

Останнє дослідження порівняло дулоксетин 60 мг двічі на добу щодня з дулоксетином 120 мг один раз щодня у відкритому дослідженні протягом більше 28 недель.³⁶¹

Більшість учасників дослідження мали діабет 2 типу, приблизно 88-94% у всіх дослідженнях.^{357-359 ,361-363}

• 
  Габапентин
  

Одне дослідження³⁶⁵ було виключено з методологічних причин.

У двох дослідженнях габапентин порівнювали з плацебо,^366,367 (у дослідженні Сімпсона DA³⁶⁷ повідомлялося про трифазне дослідження. Друга і третя фази включали габапентин в порівнянні з венлафаксином, і тому тут включена тільки перша фаза габапентину проти плацебо). Одне перехресне дослідження вивчало габапентин і амітриптилін.³⁵¹

Відкрите дослідження вивчало габапентин у фіксованій дозі порівняно з титруванням дози до досягнення клінічного ефекту - це було зниження болю більш ніж на 50%.³⁶⁴

У більшості учасників дослідження був діабет 2 типу, приблизно у 75%,³⁶⁶ 89%, 88%^{364, 351} і 82%.³⁶⁷

• 
  Прегабалін
  

Більшість учасників у кожному з досліджень мали діабет 2 типу; 90,1%,³⁶⁸ 91%³⁶⁹ і 87%.³⁷⁰

Жодне дослідження не порівнювало прегабалін з іншими видами лікування болючої діабетичної нейропатії. Включені в огляд дослідження були нетривалими (6-9 тижнів), і жодне дослідження не вивчало довгострокову ефективність.

• 
  Карбамазепін
  

Щодо карбамазепіну, ми виявили три невеликі РКД з перехресним дизайном. Два з них порівняли карбамазепін з плацебо.^371,372 Третє РКД³⁷³ порівняло монотерапію карбамазепіном з комбінацією нортриптилін-флуфеназін.

* Ці два дослідження були опубліковані більше 30 років тому (1969р., 1974р.) і відображають той факт, що карбамазепін досліджувався одним з перших заходів для лікування болючої діабетичної нейропатії.
Існували деякі методологічні питання по якості двух плацебо-контрольованих досліджень,³⁷² які часто застосовували короткий період спостереження, а також період відмивання від попереднього періоду дослідження був відсутнім.

Визначено три РКД, які порівнюють окскарбазепін з плацебо за допомогою паралельного дизайну.^374-376 Одне з цих досліджень було виключено через високий відсоток вибування.³⁷⁶

Коментарі робочої групи: Лікарський засіб дезипрамін не зареєстрований в Україні

Після вивчення літератури було визначено три доповіді. Одна робота була виключена, оскільки це був огляд і не включав економічні докази. Інші дві роботи були виключені з методологічних причин.^377-379

• 
  Трициклічнi препарати
  

Результати, що пов'язані з болем, вимірювалися за допомогою шеститочкової шкали нейропатії ^349,350 або ведення щоденника спостереження за болем.³⁴⁸

В цілому, результати показують, що всі препарати, за винятком міансерину,³⁵⁰ зменшують біль у порівнянні з плацебо. Однак, між паціентами немає статистично значущих відмінностей.^{348, 349,351} Рівень 1 +

Існувало значуще скорочення спостереження і шкали самооцінки нейропатії на користь кломіпраміну (р <0,05) і дезипраміну (р <0,05 і р <0,01) в порівнянні з плацебо (р <0,05). Ніяких статистично значущих відмінностей між двома методами лікування не виявлено. Середнє зниження в групі кломіпраміну (95% ДI від 27 до 79%) і дезипраміну 32% (від 0 до 46%) склало 39% в порівнянні з плацебо.³⁴⁹ Рівень 1 +

Дезипрамін і амітріптилін привели до еквівалентного скорочення середньої оцінки болю та інтенсивності болю. Обидва види лікування були ефективніше за плацебо за середньою оцінкою болю (середня зміна 0,47 і 0,35 проти 0,15, р <0,05 для обох груп) і інтенсивністю болю (-0,48 -0,48 і -0, 15 проти р <0,05, односторонній тест Даннетта).³⁴⁸ Рівень 1 +

Спостерігалась значна різниця на користь іміпраміну в порівнянні з плацебо (р = 0,03) і з міансерином (р = 0,033) з оцінки спостереження, але не по самооцінці. Ніяких значних відмінностей між міансерином і плацебо не виявлено.³⁵⁰ Рівень 1 +

Хоча габапентин і амітриптилін показали значне зниження оцінки інтенсивності болю, не виявлено ніякої значної різниці між препаратами, це було також встановлено для загальної оцінки болю.³⁵¹ Рівень 1 +

Амітриптилін і ламотригін призвели до полегшення болю за кількома вимірами, хоча ніякої значної різниці між видами лікування не виявлено.³⁵² Рівень 1 +

*Дані з графічних результатів.

Побічні ефекти і відсоток вибування

Загальний показник побічних ефектів був істотно вище в групі кломіпраміну (в середньому 4,0) і дезипраміну (в середньому 4,5), ніж у групі плацебо (в середньому 0,02, р <0,05 в обох). Не виявлено ніякої значної різниці між групами кломіпраміну і дезипраміну. Найбільш частими побічними ефектами були сухість у роті, пітливість, запаморочення і ортостатична втома. Шість пацієнтів були виключені з дослідження через побічні ефекти (по троє з групи кломіпраміну і дезипраміну).³⁴⁹ Рівень 1 +

Відсоток пацієнтів, які не відчували побічних ефектів, пов'язаних з лікуванням амітриптиліном, дезипраміном або плацебо, склав 81%, 76% і 68%, відповідно. Сім пацієнтів вибули з групи амітриптиліну і сім - дезипраміну, все через побічні ефекти, пов'язанi з препаратами.³⁴⁸ Рівень 1 +

Загальний показник побічних ефектів був значно вище в групі міансерину (в середньому 2,03, р= 0,0093) і іміпраміну (в середньому 4,00, р =0,0001), ніж у групі плацебо (в середньому 0,98), але жодної значної різниці між двома активними лікуваннями не виявлено. Найбільш частими побічними ефектами були сухість у роті, ортостатичне запаморочення і втома. Один пацієнт був виключений через побічні ефекти з групи іміпраміна.³⁵⁰ Рівень 1 +

За винятком набору ваги в групі амітриптиліну (р <0,03) жодної значної різниці у виникненні побічних ефектів між групами амітриптиліну і габапентину не виявлено. Побічні ефекти включали седативний ефект, сухість у роті, запаморочення, ортостатичну гіпотензія, збільшення ваги, атаксію і летаргію. Двоє хворих (по одному з кожної групи) рано вибули через побічні ефекти і завершили дослідження.³⁵¹ Рівень 1 +

Прийом амітриптиліну привів до значно більш частих побічних ефектів, ніж у групі ламотригіну (р <0,001), серед більшості побічних ефектів було збільшення сну. В групі амітриптиліну більша кількість пацієнтів перервала лікування (19/46), ніж у групі ламотригіну (8 /46).³⁵² Рівень 1 +

• 
  Дулоксетин
  

Результати пов'язані з болем, вимірювалися у всій роботі за допомогою визнаних і перевірених інструментів.

В цілому, дулоксетин 60 і 120 мг/добу (приймається по 60 мг двічі на добу) пов'язаний зі значним скороченням болю (середній біль за 24 години, короткий опитувальник оцінки вираженості больового синдрому (BPI) і короткий опитувальник болю Макгілла (SF-MPQ) ) в порівнянні з плацебо.^358,359,362 Два дослідження показали більше поліпшення у всіх вимірах болю в групі дулоксетину 120 мг/добу, ^359,362 а інше дослідження показало більше поліпшення в групі дулоксетину 120 мг/добу в окремих вимірах болю (оцінка втручання BPI і SF-MPQ).³⁵⁸ Рівень 1 + + і рівень 1 +

Одне дослідження показало значно нижчу дозу супутніх анальгетиків (парацетамол), використовуваних в групі дулоксетину 120 мг/добу, ніж у групі дулоксетину 60 мг на добу (р <0,05) або плацебо (р <0,001).³⁶² Рівень 1 +

В цілому, дулоксетин 60 і 120 мг/добу був пов'язаний зі значними поліпшеннями по загальному клінічному враженні (ЗКВ) і загального враження пацієнта (ЗВП) в порівнянні з пацієнтами з групи плацебо.^358,359,362 Рівень 1 + + і рівень 1 +

Два дослідження повідомили про значне поліпшення на користь дулоксетину 60 і 120 мг/добу в порівнянні з плацебо на SF-36 і EQ-5D.^359,362 Рівень 1 + + і рівень 1 +

Одне довгострокове дослідження ефективності не показало значної різниці між дулоксетином і стандартним лікуванням у SF-36 або EQ-5D.³⁵⁷ Інші дослідження показали значні відмінності між дулоксетином і стандартним лікуванням у відчутті фізичного болю по SF-36 (р = 0,021) і в EQ-5D (р = 0,001).³⁶³ Рівень 1 +

28-тижневе відкрите порівняльне дослідження дулоксетину 60 мг двічі на добу і 120 мг один раз на добу виявило, що в обох групах лікування спостерігалося поліпшення вихідних показників рівня до кінцевої точки у всіх суб-шкалах BPI і оцінки загального клінічного враження змін (CGIC- S) (р <0,001 в обох). (Результати взяті зі схеми).³⁶¹ Рівень 1 +

Побічні ефекти

Три дослідження відзначали високу кількість побічних ефектів, пов'язаних з лікуванням та високий відсоток пацієнтів, що перервали терапію через побічні ефекти, в групах лікування дулоксетину в порівнянні з плацебо або стандартним лікуванням.^358,359,362 Два дослідження відзначали високу кількість побічних ефектів в групах стандартного лікування або плацебо, що в одному з досліджень³⁵⁷ було значним, хоча в обох дослідженнях також відзначається більш високий відсоток пацієнтів, що перервали терапію через побічні ефекти в групі дулоксетину.^357,363 Рівень 1 + + і рівень 1 +

У трьох дослідженнях повідомлялося про суттєві відмінності в побічних ефектах, що виникають під час лікування в групах дулоксетину в порівнянні з плацебо.^{358, 359,362} У цих дослідженнях значно частіше виникали такі побічні ефекти в одній або обох групах дулоксетину (60 мг на добу або 60 мг двічі на добу): нудота, сонливість, підвищене потовиділення, запаморочення, запор, втома, безсоння, блювання, сухість у роті, втрата і зниження апетиту. Більшість побічних ефектів були легкими або помірними. Рівень 1 + + і рівень 1 +

У трьох дослідженнях, в тому числі у двох дослідженнях з подальшим спостереженням протягом 52 тижнів,^357,363 не відзначено, щоб у групі дулоксетину виникали пов'язані з лікуванням побічних ефектів значно частіше, ніж у групах стандартного лікування. Більшість побічних ефектів були помірними або м'якими. Рівень 1 + + і рівень 1 +

• 
  Результати, пов'язані з прийомом габапентину
  

Обидва дослідження на основі плацебо показали значне зниження показників болю в групі габапентину в порівнянні з плацебо; -1,2 (-1,9 до -0,6), р <0,001366 і -2 проти -0,5, р < 0.01.³⁶⁷

У групі титрування дози до досягнення клінічного ефекту (в діапазоні від 900-3600 мг/добу) габапентин показав значно більше зниження в остаточних середніх показниках болю, ніж фіксована доза 900 мг/добу, 53,6% проти 43,3%, р = 0.009.³⁶⁴

Хоча і габапентин, і амітриптилін показали значне зниження інтенсивності болю, не було ніякої значної різниці між препаратами, також це встановлено для загальної оцінки болю.³⁵¹ Рівень 1 +

Спостерігається значне зниження загальної оцінки SF-MPQ в групі габапентину в порівнянні з плацебо, -5,9 (-8,8 до -3,1), р <0,001, що було також зазначено в VAS, -16,9 (-25, 3 до -8,4), р <0,001 і фактичної оцінки інтенсивності болю (ФІБ), -0,6 (-0,9 до -0,3), р <0.001366. Ця значна різниця в загальній оцінці SF-MPQ між габапентином і плацебо була також відзначена в іншому дослідженні із застосуванням плацебо, хоча подробиці не повідомлялися.³⁶⁷

Група, в якій підвищували дозу до досягнення клінічного ефекту, показала значне зниження у візуальній аналоговій шкалі (SF-MPQ VAS) короткого опитувальника болю Макгілла в порівнянні з фіксованою дозою (р <0,001), але незначне в повній оцінці або ФІБ.³⁶⁴ Рівень 1 +

Порушення сну

До кінця лікування габапентином в порівнянні з плацебо спостерігалося значне поліпшення порушеного сну, -1,47 (-2,2 до -0,8), р <0.001.366 Також спостерігалося значне поліпшення режиму сну в групі габапентину в порівнянні з плацебо, подробиці не повідомлялися.³⁶⁷

Дослідження титрування до досягнення клінічного ефекту показало значне поліпшення порушеного сну в порівнянні з групою фіксованих доз (57% проти 37,2%, р = 0,013).³⁶⁴ Рівень 1 +

Опитувальник-SF–36

Дослідження габапентину в порівнянні з плацебо показало значне збільшення (зазначене поліпшення) в результатах SF-36 у відношенні: фізичного болю 7.8 (1.8-13,8), р=0,01; психічного здоров'я 5.4 (0,5-10,3), р=0,03 і життєздатності 9,7 (3,9-5,5), р=0.001.³⁶⁶ Сімпсон DA³⁶⁷ заявив про значну різницю без подальших подробиць.

Ніякої значної різниці не виявлено в результатах SF-36 щодо титрування до клінічного ефекту в порівнянні з дослідженням фіксованих доз.³⁶⁴ Рівень 1 +

ЗВПЗ і ЗКВЗ

Габапентин в порівнянні з плацебо показав значне поліпшення у відчутті болю як для враження пацієнта, так і для загального клінічного враження (р = 0,001).³⁶⁶ Відмінності були також визначені в загальному враженні щодо змін стану пацієнта ЗВПЗ і ЗКВЗ в іншому дослідженні плацебо 55,5% в категорії значно /помірно поліпшеною в групі габапентину в порівнянні з 25,9% у групі плацебо. Про значимість не повідомлялося.³⁶⁷

Дослідження титрування для досягнення клінічного ефекту показало значне поліпшення клінічної оцінки ЗКВЗ порівняно з фіксованою дозою, р=0,02. Однак, значної різниці між двома групами в ЗВПЗ не виявлено.³⁶⁴ Рівень 1 +

Побічні ефекти і відсоток пацієнтів, що перервали терапію

Значно частіше на побічні ефекти у вигляді запаморочення і сонливості скаржилися в групі габапентину, ніж плацебо.³⁶⁶

Група, в якій дозу підвищували до досягнення клінічного ефекту, показала більш часті випадки сонливості (20,1% проти 15,3%) і запаморочення (16,6% проти 13,5%), ніж у групі фіксованих доз.³⁶⁴

Для габапентину в порівнянні з амітриптиліном не було ніякої значної різниці у виникненні основних побічних ефектів, наприклад, седативний ефект, сухість у роті і запаморочення.

• 
  Результати, пов'язані з прийомом прегабаліну
  

Середня оцінка болю (велася по записах в щоденниках спостереження болю) прегабалін показав значну ефективність у зниженні середньої оцінки болю при дозі 300 мг/добу і 600 мг/добу в порівнянні з плацебо, цей ефект виявився з кінця першого тижня лікування і протягом всього дослідження, був виявлений у всіх трьох дослідженнях.^368-370 Рівень 1 + +

У тих дослідженнях, які включали більш низькі дози, 75 мг/добу³⁶⁸ і 150 мг/добу,³⁶⁹ значне зниження середньої оцінки болю не відзначено. Рівень 1 + +

Короткий опитувальник болю Макгілла

Значне зниження загальної оцінки спостерігається в групі прегабаліну 300 і 600 мг/добу в порівнянні з плацебо, але не в групі низьких доз (див. таблицю 18.2). Рівень 1 + +