Г. Лечение 1. Заместительная терапия гормонами желез-мишеней

а. Детям с задержкой роста, обусловленной дефицитом СТГ, а также низкорослым взрослым больным с дефицитом СТГ и незакрытыми эпифизарными зонами роста назначают соматропин (см. гл. 9, п. II.В).

б. Больным с бесплодием, обусловленным дефицитом ЛГ и ФСГ, желающим иметь детей, для стимуляции гаметогенеза назначают гонадотропные гормоны. Используют человеческий ХГ (как заменитель ЛГ) и урофоллитропин или менотропин (как заменители ФСГ).

3. Внимание: при назначении заместительной терапии гормонами желез-мишеней ориентируются в первую очередь на клиническую картину и уровни этих гормонов (кортизола, T₄, тестостерона), а не на результаты стимуляционных проб. Напротив, перед назначением соматропина низкорослым больным или гонадотропных гормонов больным с бесплодием обязательно оценивают секрецию гормонов аденогипофиза.

4. Больные гипопитуитаризмом должны носить опознавательный браслет или карточку с описанием своего заболевания. Больные с надпочечниковой недостаточностью и их родственники должны уметь вовремя принять или дать добавочную дозу глюкокортикоидов в случае тяжелой болезни или травмы.

III. Опухоли аденогипофиза

А. Общие сведения

1. Виды опухолей

а. На долю опухолей аденогипофиза приходится примерно 10% всех внутричерепных новообразований. Наиболее часто (в 80% случаев) встречаются доброкачественные опухоли — аденомы. Первая классификация аденом была основана на данных гистологических исследований (окрашивании гематоксилином и эозином). Сейчас от этой классификации отказались, поскольку она не дает никакой информации о том, какие гормоны синтезируют и секретируют опухолевые клетки. Разрабатывается новая номенклатура опухолей гипофиза, базирующаяся на данных иммуноцитохимии, электронной микроскопии, молекулярно-генетических исследований и исследований in vitro. Тем не менее некоторые гормонально-неактивные аденомы продолжают называть хромофобными.

б. Пролактиномы — самые частые новообразования гипофиза. Несколько реже встречаются гормонально-неактивные аденомы (см. табл. 6.4).

в. Хромофобные аденомы нередко секретируют пролактин, СТГ, ТТГ или ЛГ и ФСГ. Многие опухоли, развивающиеся бессимптомно (без признаков гиперсекреции какого-либо аденогипофизарного гормона), на самом деле содержат или секретируют небольшие количества гонадотропных гормонов или их альфа- и бета-субъединиц.

4. Медикаментозное лечение. Для лечения пролактином в последнее время все чаще применяют стимуляторы дофаминовых рецепторов — бромокриптин и лизурид. Их назначают отдельно или в сочетании с другими методами лечения (см. гл. 6, п. V.В). Эти препараты снижают уровень пролактина в сыворотке и во многих случаях вызывают быструю регрессию пролактином. С помощью бромокриптина иногда удается добиться регрессии гормонально-неактивных и СТГ-секретирующих опухолей. Бромокриптин подавляет секрецию СТГ у некоторых больных акромегалией. Синтетический аналог соматостатина — октреотид — с успехом применяют для подавления секреции СТГ и ТТГ у больных с аденомами; нередко октреотид вызывает частичную регрессию опухолей. Для лечения ЛГ- или ФСГ-секретирующих опухолей из гонадотропных клеток пытаются использовать синтетические аналоги гонадолиберина. Эти препараты подавляют секрецию ЛГ и ФСГ в нормальных гонадотропных клетках. Механизм действия аналогов гонадолиберина подробно описан в гл. 50, п. IV.Г.2.а. Результаты лечения аналогами гонадолиберина противоречивы: в одних случаях эти препараты подавляют, а в других случаях усиливают секрецию ЛГ и ФСГ опухолевыми клетками.

5. Предоперационное обследование. Перед операцией на гипоталамусе или гипофизе не рекомендуется проводить стимуляционные пробы, утомляющие больного. Необходимо определить свободный T₄ или расчетный свободный T₄ (поскольку тяжелый нелеченный гипотиреоз повышает риск осложнений общей анестезии) и уровни ИФР-I и пролактина (для выявления скрытой гиперсекреции СТГ и пролактина). Резерв АКТГ в предоперационном периоде обычно не оценивают и ограничиваются назначением дополнительных количеств глюкокортикоидов, особенно на время диагностических процедур, сопровождающихся стрессом.

6. Послеоперационное обследование. После хирургического вмешательства, лучевой терапии или курса медикаментозного лечения оценивают необходимость заместительной гормональной терапии. Для этого определяют содержание тестостерона (у мужчин) и свободного T₄ и исследуют состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы с помощью гипогликемической пробы с инсулином или проб с метирапоном. Регулярные менструации у женщин детородного возраста обычно свидетельствуют о нормальной секреции эстрогенов; детальное обследование показано только женщинам, страдающим бесплодием. Детям проводят стимуляционные пробы для оценки секреции СТГ (см. табл. 9.1 и табл. 9.2). У всех больных обязательно определяют базальный уровень пролактина (для выявления рецидива пролактиномы).

7. Диспансерное наблюдение. На протяжении первого года больных наблюдают каждые 3—4 мес, впоследствии — каждые 6—12 мес. Каждый раз обращают особое внимание на жалобы и на симптомы дефицита или избытка гормонов. Тестостерон (у мужчин) и свободный T₄ определяют каждые 1—2 года; резерв АКТГ — каждые 2—3 года. Через 6 мес после начала лечения повторно проводят КТ или МРТ (для выявления морфологических изменений); впоследствии повторяют исследование каждые 1—3 года.

IV. Акромегалия

А. Этиология и патогенез. Заболевание обусловлено избытком СТГ. Почти у всех больных обнаруживаются СТГ-секретирующие аденомы гипофиза, происходящие из соматотропных клеток. В большинстве случаев причиной опухолевой трансформации этих клеток являются активирующие мутации гена белка G_sальфа. Мутантный белок G_sальфа непрерывно стимулирует аденилатциклазу, что приводит к усилению пролиферации соматотропных клеток и к усилению продукции СТГ. В единичных случаях гиперсекреция СТГ бывает вызвана гиперплазией гипофиза или избыточной секрецией соматолиберина.

Б. Клиническая картина. Гиперсекреция СТГ у взрослых вызывает акромегалию; гиперсекреция СТГ у детей обычно приводит к гигантизму, а гиперсекреция СТГ на поздних стадиях полового развития (до закрытия эпифизарных зон роста) — к высокорослости.

1. Главные признаки акромегалии

а. Огрубление черт лица (увеличение надбровных дуг, скуловых костей, разрастание мягких тканей).

б. Непропорциональное увеличение размеров кистей и стоп.

2. Другие признаки

а. Чрезмерная потливость; обусловлена увеличением потовых желез и усилением обмена веществ.

б. Синдром запястного канала; обусловлен сдавлением срединного нерва гипертрофированной фиброзно-хрящевой тканью лучезапястного сустава.

в. Деформирующий остеоартроз; особенно выражен в крупных суставах, развивается вторично вследствие разрастания костной ткани и деформаций суставов (под действием веса).

г. Артериальная гипертония; по-видимому, обусловлена задержкой натрия почками под влиянием СТГ.

д. Нарушение толерантности к углеводам или инсулинонезависимый сахарный диабет; вызваны контринсулярным действием СТГ.

е. Гиперкальциурия; по-видимому, обусловлена стимулирующим действием СТГ на продукцию 1,25(OH)₂D₃.

ж. Галакторея; обусловлена либо собственной лактогенной активностью СТГ, либо смешанной аденомой, секретирующей не только СТГ, но и пролактин.

з. Апноэ во сне; может быть вызвано как обструкцией дыхательных путей, так и угнетением дыхательного центра.

и. Головная боль; обусловлена повышением ВЧД.

3. Причины повышенной смертности при акромегалии: поражения сосудов головного мозга, болезни сердца и легких. Кроме того, при акромегалии повышен риск полипоза и рака толстой кишки.

В. Диагностика. Характерный внешний вид и анамнез позволяют сразу заподозрить акромегалию. Для подтверждения диагноза проводят следующие лабораторные исследования:

1. Определяют базальный уровень СТГ в сыворотке в разные дни (дважды или трижды), чтобы исключить случайные колебания уровня СТГ.

2. Проба с глюкозой. Это самая надежная подтверждающая проба. Больному дают выпить раствор, содержащий 50—100 г глюкозы, и через 60—90 мин определяют уровень СТГ. В норме концентрация СТГ падает до очень низкого уровня (< 2 нг/мл) или вообще не определяется. Почти у всех больных акромегалией уровень СТГ после приема глюкозы не снижается или даже повышается.

3. Определяют уровень ИФР-I в сыворотке. При акромегалии уровень ИФР-I всегда повышен (если нет тяжелых сопутствующих заболеваний).

4. Обязательно определяют базальный уровень пролактина, поскольку почти у 40% больных имеются смешанные аденомы, секретирующие как СТГ, так и пролактин.

5. Когда диагноз акромегалии подтвержден, проводят КТ и МРТ области турецкого седла для выявления новообразования и исследование полей зрения. Акромегалия может быть вызвана не только аденомой гипофиза, но и другими опухолями гипофиза и гипоталамуса, а также функциональными нарушениями гипоталамо-гипофизарной системы.

а. С помощью бромокриптина удается существенно снизить уровень СТГ лишь у 10—40% больных. К сожалению, лабораторные исследования не позволяют предсказать, у кого из больных лечение бромокриптином будет успешным. СТГ-секретирующие опухоли хуже поддаются лечению бромокриптином, чем пролактиномы. Поэтому бромокриптин используют главным образом как дополнительное средство после хирургического вмешательства или лучевой терапии. Побочные эффекты бромокриптина — тошноту, рвоту и ортостатическую гипотонию — можно свести к минимуму, принимая препарат дробными дозами во время еды. Суточную дозу увеличивают постепенно: на 2,5 мг каждые 3—4 сут до 15—30 мг/сут. Дальнейшее увеличение суточной дозы (до 50—75 мг/сут) лишь в редких случаях повышает эффективность лечения.

б. Октреотид гораздо более эффективен, чем бромокриптин. Однако из-за необходимости ежедневных п/к инъекций этот препарат используют реже. Обычно начинают с дозы 50 мкг 3 раза в сутки, увеличивая ее при необходимости до максимальной — 200 мкг 3 раза в сутки. Побочные эффекты октреотида: кишечные колики, жидкий стул, нарушение толерантности к глюкозе, желчнокаменная болезнь. Как правило, октреотид вызывает незначительную регрессию СТГ-секретирующих аденом.

в. Критерии эффективности лечения: уровни СТГ и ИФР-I нормализуются, разрастания мягких тканей регрессируют, синдром запястного канала исчезает или снижается его тяжесть, толерантность к глюкозе восстанавливается, потливость уменьшается, физическая активность повышается. Изменения скелета и остеоартроз, как правило, сохраняются, но не прогрессируют.

1. Медикаментозное лечение стимуляторами дофаминовых рецепторов — метод выбора для большинства больных с пролактиномами. Производные спорыньи (бромокриптин, лизурид и перголид) надежно подавляют секрецию пролактина, устраняют галакторею и восстанавливают функцию половых желез у большинства больных с гиперпролактинемией любой этиологии. Кроме того, бромокриптин и сходные с ним препараты вызывают регрессию пролактином у 60—80% больных (хотя обычно опухоли не исчезают полностью).Таким образом, медикаментозное лечение либо позволяет избежать хирургического вмешательства, либо делает операцию менее сложной (за счет регрессии крупных опухолей).

2. Радикальные методы. В последнее время не принято начинать лечение с хирургического вмешательства или лучевой терапии. Эффект облучения развивается постепенно и проявляется полностью только через несколько лет, поэтому лучевую терапию не назначают молодым женщинам, желающим забеременеть (именно такие женщины преобладают среди больных с пролактиномами). При микропролактиномах чаще всего производят селективную транссфеноидальную аденомэктомию, однако у 20—50% больных на протяжении 5 лет после операции опухоль рецидивирует и возобновляется гиперпролактинемия. При макропролактиномах даже кратковременное первоначальное улучшение после операции наступает всего у 10—30% больных.

3. Бромокриптин и беременность. На сегодняшний день нет данных о том, что применение бромокриптина до или во время беременности увеличивает частоту самопроизвольных абортов, мертворождений и аномалий развития плода. Если беременность установлена, бромокриптин обычно отменяют, поэтому возможно возобновление роста пролактиномы. Несмотря на то что избыток эстрогенов во время беременности вызывает гиперплазию лактотропных клеток аденогипофиза, клинически значимое усиление роста микропролактином наблюдается редко (у 3—5% больных). У беременных с макропролактиномами риск осложнений несколько выше. Если во время беременности происходит значительный рост опухоли, сопровождающийся головными болями и нарушениями зрения, прибегают к досрочному родоразрешению или возобновляют прием бромокриптина.

Таким образом, женщины с микроаденомами при желании могут забеременеть, однако они должны знать, что существует риск (хоть и небольшой) ускорения роста опухоли во время беременности. Профилактическое облучение гипофиза перед зачатием при микроаденомах не рекомендуется; при крупных опухолях оно может оказаться бесполезным. Лучевая терапия не влияет на эффективность лечения бромокриптином.

4. Лечение бромокриптином обычно начинают с низких доз: 1,25—2,5 мг/сут внутрь, перед сном, во время еды (чтобы предотвратить тошноту и ортостатическую гипотонию). Дозу увеличивают на 1,25 или 2,5 мг каждые 3—4 сут до достижения желаемой суточной дозы (обычно 5—10 мг, в 2—3 приема во время еды). Некоторым больным требуются еще большие дозы. Каждые 2—3 года прием бромокриптина прерывают и оценивают необходимость продолжения терапии. У небольшого числа больных гиперпролактинемия исчезает через несколько лет после начала лечения.