Государственный стандарт республики казахстан производство лекарственных средств надлежащая производственная практика

жүктеу/скачать 0.63 Mb.

бет	4/10
Дата	24.02.2016
өлшемі	0.63 Mb.
	#15151

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

В случаях если при испытаниях используются методики выполнения измерений (МВИ) они должны быть стандартизованы или пройти метрологическую аттестацию и регистрацию в Реестре ГСИ РК в соответствии с СТ РК 2.18. Проведение испытаний оформляется протоколом.
7.2.5.6 Следует разработать и утвердить инструкции, регламентирующие выдачу разрешений на реализацию и отбраковку материалов и продукции, в частности, на выдачу разрешений на продажу готовой продукции Уполномоченными лицами.
7.2.5.7 Необходимо составлять и хранить документы по реализации каждой серии продукции для обеспечения возможности её оперативного отзыва в случае необходимости.
7.2.5.8 Следует разработать и утвердить инструкции (методики) на следующие работы по:
 валидации (квалификации);
 монтажу и калибровке оборудования;
 техническому обслуживанию, очистке и санитарной обработке;
 работе с персоналом, включая его обучение, обеспечение одеждой и соблюдение правил личной гигиены;
 контролю окружающей среды;
 борьбе с паразитами, насекомыми и другими животными;
 рекламациям;
 отзыву продукции;
 возврату продукции.
Выполнение каждой из указанных работ оформляется протоколом.
7.2.5.9 Следует разработать и утвердить инструкции по эксплуатации основного производственного и контрольно-аналитического оборудования.
7.2.5.10 Следует вести журналы для критического оборудования, в которые вносятся все операции по валидации (квалификации), калибровке, обслуживанию, уборке или ремонту, включая даты и фамилии лиц, проводивших эти операции.
7.2.5.11 Использование основного или критического оборудования и производственных зон, где выполнялись технологические операции, следует регистрировать в специальных журналах в хронологическом порядке.
8 Технологический процесс

8.1 Общие положения

8.1.1 Технологические операции должны выполняться в соответствии с производственными инструкциями, требованиями регистрационного досье и настоящего стандарта, с целью получения продукции требуемого качества.
8.1.2 Выполнение производственного процесса и его контроль должен осуществляться подготовленным и имеющим на это право персоналом.
8.1.3 Все операции с материалами и продукцией такие, как приемка, карантин, отбор проб, хранение, подготовка, приготовление, маркировка, упаковка и реализация должны выполняться согласно письменным инструкциям и, при необходимости, протоколироваться.
8.1.4 Все поступающие материалы должны проверяться на соответствие заказу. Тару и упаковку, при необходимости, следует очищать от грязи и наносить на них маркировку.
8.1.5 Факты повреждения тары и упаковки, которые могут оказать отрицательное влияние на качество материалов, должны протоколироваться, анализироваться и о них следует сообщать в отдел контроля качества.
8.1.6 Получаемые исходные материалы, а также упаковочные материалы, используемые для производства лекарственных средств, должны быть помещены в карантин, организованный посредством раздельного хранения или путем административных мер, немедленно после поступления и содержаться в нем до получения разрешения на использование. В карантин также должна быть помещена готовая продукция, непосредственно после производства, до получения разрешения на реализацию.
8.1.7 При поступлении на предприятие промежуточной и нерасфасованной готовой продукции, действуют те же правила, что и для исходных материалов.
8.1.8 Все материалы и продукция должны храниться в соответствующих условиях, определяемых производителем, в порядке, обеспечивающем физическое разделение серий и их оборот на складе.
8.1.9 Для гарантии отсутствия отклонений за допустимые пределы необходимо проводить контроль выхода продукции и количественное сопоставление его с данными технического регламента.
8.1.10 Не допускается одновременное или последовательное проведение операций с различными продуктами в одном и том же помещении, если не обеспечено отсутствие риска перепутывания или перекрестной контаминации.
8.1.11 На всех этапах производства, необходимо защищать продукцию и материалы от микробиологической и других видов контаминации.
8.1.12 При работе с сухими материалами и продуктами необходимо принять особые меры предосторожности по предотвращению образования и распространения пыли. В особенности это относится к работе с сильнодействующими и сенсибилизирующими веществами.
8.1.13 В ходе выполнения всего технологического процесса все материалы, в том числе упаковки с нерасфасованной готовой продукцией, основное оборудование, а, при необходимости, и помещения должны быть маркированы с указанием производимой продукции или материала, его дозировки (где это нужно) и номера серии. По возможности, следует указывать стадию технологического процесса.
8.1.14 Маркировка на упаковке, оборудовании или помещениях должна быть четкой, однозначной, установленной формы. Рекомендуется также помимо словесных обозначений использовать цветовую маркировку, указывающую на статус продукции (например, «карантин», «принято», «отбраковано», «чистое» и тому подобное).
8.1.15 Необходимо контролировать, надлежащее соединение трубопроводов и другого оборудования, служащих для транспортирования продукции из одной зоны в другую.
8.1.16 Следует, насколько это возможно, избегать отклонений от инструкций. Если все же такие отклонения имеют место, они должны быть запротоколированы, их допустимость должна быть в письменном виде одобрена компетентным лицом, с привлечением, при необходимости, отдела контроля качества.
8.1.17 Доступ в производственные помещения должен быть ограничен персоналом, имеющим на это право.
8.1.18 Как правило, не допускается производство нелекарственной продукции в помещениях и на оборудовании, предназначенном для производства лекарственных средств.

8.2 Предотвращение перекрестной контаминации

8.2.1 Необходимо исключить возможность контаминации исходных материалов или продуктов другими материалами и продуктами. Риск случайной перекрестной контаминации в процессе производства возникает при неконтролируемом выделение пыли, газов, испарений, аэрозолей или
микроорганизмов из материалов и продукции, а также от остаточных контаминантов на оборудовании и одежде людей.
8.2.2 Степень риска зависит от типа контаминации и продукта, подверженного контаминации. К наиболее опасным контаминирующим веществам (контаминантам) относятся сенсибилизирующие вещества, биологические препараты, содержащие живые микроорганизмы, некоторые гормоны, цитотоксины и другие сильнодействующие вещества.
8.2.3 Контаминация особенно опасна препаратов, используемых для инъекций, а также для препаратов, предназначенных для приема в больших дозах, длительного приема и/или длительного применения.
8.2.4 Для предотвращения перекрестной контаминации следует предусмотреть такие технические и организационные мероприятия как:
 разделение зон производства (обязательное для таких препаратов, пенициллины, живые вакцины, бактериальные препараты из живых микроорганизмов и некоторые другие биологические препараты) или разделение циклов их производства во времени, с соответствующей уборкой помещения и оборудования между циклами;
 организация воздушных шлюзов и вытяжных устройств;
 снижение риска контаминации, вызываемой рециркуляцией или повторным поступлением необработанного или недостаточно обработанного воздуха;
 содержание защитной одежды в пределах зон производства продукции, создающей высокий риск перекрестной контаминации;
 использование высокоэффективных методов очистки и обработки, вследствие того, что недостаточно эффективная очистка часто является причиной перекрестной контаминации.
 использование «замкнутых схем» производства;
 контроль наличия остатков и маркировка оборудования с указанием статуса чистоты.
8.2.5 Необходимо периодически проверять эффективность мер по предотвращению перекрестной контаминации в соответствии с утвержденными инструкциями.

8.3 Валидация (квалификация)

8.3.1 Валидационные (квалификационные) исследования должны усиливать эффективность надлежащего производства и проводиться в соответствии с утвержденными инструкциями. Их результаты и заключения должны протоколироваться.
8.3.2 При утверждении нового технологического регламента или методов производства необходимо проверять пригодность производственного процесса, используемых материалов и оборудования для серийного производства. Должно быть показано, что установленный процесс, используемые материалы и предписанное оборудование позволяют постоянно производить продукцию требуемого качества.
8.3.3 Существенные изменения в технологии, включая любые изменения оборудования или материалов, способные повлиять на качество продукции или на воспроизводимость процесса, должны проходить валидацию (квалификацию).
8.3.4 Следует проводить повторную валидацию производственных процессов и методик с целью подтверждения того, что они по-прежнему обеспечивают достижение требуемых результатов.

8.4 Исходные материалы

8.4.1 Приобретение исходных материалов является ответственной операцией, которой должны заниматься сотрудники, располагающие подробными и полными сведениями о поставщиках.
8.4.2 Исходные материалы должны приобретаться у утвержденных поставщиков, указанных в соответствующей спецификации, и, по возможности, непосредственно у производителя. Требования по ним должны быть указаны в спецификации на исходные материалы, утвержденные производителем лекарственных средств, и согласованы с поставщиком. Все аспекты, связанные с производством и контролем исходных материалов, включая работу с ними, маркировку, упаковку, а также процедуры предъявления рекламаций и отбраковки продукции должны быть согласованы между поставщиком и производителем.
8.4.3 В каждой поставке следует проверять целостность тары, упаковки и пломб, а также соответствие между данными в накладной и маркировкой поставщика.
8.4.4 Если одна поставка исходных материалов состоит из нескольких серий, то каждую серию следует рассматривать как независимую в отношении отбора проб, проведения испытаний и получения разрешения на использование.
8.4.5 Исходные материалы, размещенные на складе, должны быть соответствующим образом маркированы. Маркировка должна включать, как минимум, следующую информацию:
 обозначение исходного продукта и, при необходимости, внутрипроизводственный код;
 номер серии, присвоенный при приемке;
 при необходимости, статус содержимого (например, в карантине, на испытаниях, получено разрешение, брак);
 при необходимости, срок годности или дату, после которой необходима повторная проверка.
Если склады полностью компьютеризованны, то необязательно указывать всю эту информацию на маркировке.
8.4.6 Следует разработать и утвердить инструкции и методики, обеспечивающие контроль идентичности содержимого каждой упаковки с исходными материалами. Упаковки с нерасфасованной готовой продукцией, из которых были отобраны пробы, должны иметь соответствующую маркировку.
8.4.7 При производстве лекарственных средств могут использоваться только те исходные материалы, которые допущены отделом контроля качества, и срок хранения которых не истек.
8.4.8 Исходное сырье должно выдаваться только специально назначенными лицами в соответствии с письменной инструкцией, обеспечивающей, что нужные материалы будут точно взвешены и отмерены в чистую и правильно маркированную тару.
8.4.9 Следует выполнять независимую проверку каждого выданного вещества, его массы и объема. Результаты проверки должны быть оформлены документально.
8.4.10 Выданные для каждой серии материалы должны храниться вместе и должны иметь четкую маркировку.

8.5 Технологические операции: промежуточная и нерасфасованная готовая продукция

8.5.1 Перед началом любой технологической операции необходимо принять меры, гарантирующие, что производственная зона и оборудование являются чистыми и не содержат остатки исходных материалов, продукцию, остатки продукции или документацию, не относящиеся к данному процессу.
8.5.2 Промежуточная и нерасфасованная готовая продукция должны храниться в надлежащих условиях.
8.5.3 Критические процессы должны быть пройти валидацию в соответствии с подразделом 8.3 «Валидация (квалификация)» настоящего стандарта.
8.5.4 Следует документально оформлять выполнение всех необходимых операций по внутрипроизводственному контролю и контролю окружающей среды в производстве.
8.5.5 Следует регистрировать и расследовать все факты существенного отклонения от ожидаемого выхода продукции.

8.6 Упаковочные материалы

8.6.1 Приобретению, хранению и контролю первичного и маркированного упаковочного материала следует уделять такое же внимание, что и к исходному сырью.
8.6.2 Особое внимание следует уделять качеству маркированных материалов:
 они должны храниться в безопасных условиях, исключающих доступ посторонних лиц;
 разрезанные этикетки и другие разрозненные материалы должны храниться и транспортироваться раздельно в закрытой таре, исключающей их перепутывание;
8.6.3 Разрешение на использование упаковочных материалов, должно даваться только специально назначенными лицами, в соответствии с утвержденной письменной инструкцией.
8.6.4 Каждой поставке или серии маркированного или первичного упаковочного материала должен быть присвоен свой номер или отличительный знак.
8.6.5 Просроченные или непригодные к использованию маркированные или первичные паковочные материалы должны уничтожаться с оформлением протокола.

8.7 Операции по упаковке

8.7.1 При разработке порядка проведения операций по упаковке должен быть сведен к минимуму риск перекрестной контаминации, перепутывания или подмены. Не допускается упаковка различных видов продукции в непосредственной близости, если отсутствует физическое разделение зон упаковки.
8.7.2 Перед началом операций по упаковке необходимо убедиться, что рабочая зона, упаковочные линии, маркировочные машины и другое оборудование являются чистыми и не содержат материалов, продукции или документации, относящихся к предшествующей работе, если они не используются в текущем процессе. Подготовка (очистка) линии упаковки продукции должна выполняться в соответствии с инструкцией.
8.7.3 Наименование и номер серии упаковываемой продукции должны быть указаны на каждой линии или установке.
8.7.4 При поступлении продукции и упаковочных материалов в цех упаковки должно проверяться их количество, подлинность и соответствие инструкциям по упаковке.
8.7.5 Первичная упаковка для наполнения должна быть чистой перед началом операции. Особое внимание следует уделять недопущению наличия стеклянных и металлических частиц.
8.7.6 Маркировка должна выполняться, как можно быстрее, сразу после наполнения и укупоривания продукции. Если это невозможно по каким-либо причинам, то следует принять необходимые меры против перепутывания продукции или нанесения ошибочной маркировки.
8.7.7 Правильность нанесения любой маркировки (например, проставление кодов или срока годности), выполняемой как в процессе упаковки, так и вне его, должна тщательно контролироваться и оформляться документально. Особое внимание следует уделять ручной маркировке, которая должна контролироваться через регулярные интервалы времени.
8.7.8 Особые меры предосторожности должны приниматься при использовании разрезанных этикеток, а также нанесении маркировки вне линии упаковки. Для предотвращения перепутывания, рекомендуется использовать этикетки в рулоне вместо разрезанных этикеток.
8.7.9 Следует контролировать правильность работы электронных считывателей кодов, счетчиков этикеток и подобных устройств.
8.7.10 Информация на упаковочных материалах, которая наносится путем печатания или тиснения, должна быть отчетливой, устойчивой к действию света (выгоранию) и стиранию.
8.7.11 При проведении контроля на линии при упаковке продукции следует проверять, как минимум, следующее:
 общий вид упаковки;
 комплектность упаковки;
 использование надлежащей продукции и упаковочных материалов;
 правильность нанесения печатных надписей;
 правильность работы устройств контроля на линии.
Образцы продукции, взятые с упаковочной линии, не должны возвращаться обратно.
8.7.12 Продукция, при упаковке которой возникли непредвиденные обстоятельства, может быть опять возвращена в производство только после специальной проверки, проведения расследования и с разрешения Уполномоченного лица. В таких случаях должны составляться и сохраняться подробные протоколы.
8.7.13 Если произошло существенное и необычное расхождение между количеством нерасфасованной готовой продукции, маркировочных упаковочных материалов и количеством единиц полученной готовой продукции, то должно быть проведено расследование и найдено удовлетворительное объяснение этого факта для того, чтобы было получено разрешение на реализацию данной продукции.
8.7.14 После завершения операций по упаковке любые оставшиеся упаковочные материалы с нанесенным номером серии должны быть уничтожены, а факт уничтожения оформлен документально с составлением соответствующего протокола. Возврат на склад упаковочных материалов, на которых не проставлен номер серии, выполняется в соответствии с утвержденной инструкцией.

8.8 Готовая продукция

8.8.1 Готовая продукция должна содержаться под карантином до выдачи разрешения на ее реализацию в условиях, установленных производителем.
8.8.2 Порядок оценки качества готовой продукции и требования к документации, необходимой для получения разрешения на реализацию, приведены в разделе 9 настоящего стандарта «Контроль качества».
8.8.3 После выдачи разрешения на реализацию готовая продукция хранится на складе готовой продукции в условиях, установленных производителем.

8.9 Забракованные, повторно использованные и возвращенные материалы

8.9.1 Забракованные материалы и продукция должны быть четко маркированы и храниться отдельно, в зонах с ограниченным доступом. Они должны быть либо возвращены поставщику, либо, если это допустимо, переработаны или уничтожены. Любые предпринимаемые действия должны утверждаться и протоколироваться специально назначенными на это сотрудниками.
8.9.2 Переработка забракованной продукции допускается в исключительных случаях. Такая переработка разрешается только тогда, когда это не повлияет на качество готовой продукции, а также если выполняются все требования спецификаций, в случае, что переработка осуществляется в соответствии с утвержденными инструкциями после оценки возможного риска. Переработка продукции должна оформляться документально.
8.9.3 Повторное использование всей или части ранее произведенной серии продукции, качество которой соответствует требуемому, путем ее объединения с другой серией аналогичной продукции на
определенном этапе производства, допускается только после предварительного разрешения подписанного соответствующими лицами Повторное использование выполняется по утвержденной инструкции после
оценки возможного риска, включая влияние на срок годности серии. Все выполняемые при этом действия оформляются документально.
8.9.4 Необходимость дополнительного контроля готовой продукции, подвергнутой переработке, или контроль продукции, в которую был включен переработанный продукт, определяется отделом контроля качества.
8.9.5 Возвращенная с реализации продукция, контроль со стороны производителя над которой был утрачен, должна быть уничтожена, если не подтверждено соответствие ее качества заданным требованиям. Решение о повторной продаже, повторной маркировке или регенерации может быть принято только после специального анализа, проведенного отделом контроля качества в соответствии с письменной инструкцией. При этом необходимо учитывать характер продукции, ее предысторию, состояние, соблюдение специальных условий хранения и время, прошедшее с даты выпуска.
8.9.6 При возникновении любых сомнений относительно качества продукции, ее повторное использование или повторный выпуск не допускается, может быть допущена базовая химическая переработка с целью регенерации активных ингредиентов. Все предпринимаемые действия должны тщательно протоколироваться.

9 Контроль качества

9.1 Принципы

9.1.1 Контроль качества, часть надлежащей производственной практики, связанная с отбором проб, выполнение всех соответствующих испытаний и анализов, проведению проверок на соответствие лекарственных средств требованиям спецификаций, инструкций по организации, а также документированию и выдаче разрешений на реализацию, недопущение материалов к использованию, а продукции к продаже и поставке, если их качество не признано удовлетворительным.

9.1.2 Служба контроля качества выполняет исследования, проверки и участвует в принятии любых решений, касающихся качества продукции. Независимость отдела контроля качества является основополагающим принципом обеспечения контроля.
9.2 Общие положения

9.2.1 На каждом предприятии, выпускающем лекарственные средства, должен быть отдел контроля качества. Отдел контроля качества должен быть независимым от других подразделений и обеспечен всем необходимым для выполнения своих функций.

9.2.2 Отдел контроля качества может объединять одну или несколько испытательных лабораторий. Руководитель отдела контроля качества должен иметь соответствующий опыт и квалификацию.
9.2.3 Основные обязанности руководителя отдела контроля качества изложены в пунктах 5.3.9, 5.3.10 настоящего стандарта.
9.2.4 На отдел также возлагаются обязанности по разработке, валидации и внедрению всех инструкций и методик контроля качества; хранению контрольных образцов веществ и препаратов; контролю правильности маркировки упаковок с веществами и препаратами; обеспечению контроля стабильности продукции; участию в анализе и расследованию случаев рекламаций на продукцию и тому подобное. Все эти функции должны выполняться в соответствии с утвержденными инструкциями и, при необходимости, оформляться в виде протоколов.
9.2.5 При оценке качества готовой продукции должны рассматриваться все существенные факторы, включая условия производства, результаты внутрипроизводственного контроля, анализ производственной документации (включая документацию на упаковку), соответствие спецификациям на готовую продукцию и состояние окончательной упаковки готовой продукции.
9.2.6 Сотрудники отдела контроля качества должны иметь доступ в производственные зоны для отбора проб и проведения исследований.

9.3 Организация работы контрольных лабораторий

9.3.1 Помещения и оборудование испытательных лабораторий должны удовлетворять всем общим и специальным требованиям, предъявляемым к зонам контроля качества и изложенным в пункте 6.1.4 «Зоны контроля качества», в пунктах 6.2.6, 6.2.7, 6.2.8 раздела «Оборудование» настоящего стандарта.
9.3.2 Персонал, помещения и оборудование испытательных лабораторий должны соответствовать функциям, определяемым содержанием и объемом производства.
9.3.3 В отдельных случаях допускается использование посторонних лабораторий, при условии выполнения этими лабораториями требований, изложенных в разделе 10 «Производство и анализ по контракту» настоящего стандарта, и внесения соответствующих записей в протоколы контроля качества.

9.4 Документация

9.4.1 Ведение лабораторной документации должно соответствовать требованиям, изложенным в разделе 7 «Документация» настоящего стандарта.
9.4.2 Основная документация, относящаяся к контролю качества включает в себя:
 спецификации;
 методики по отбору проб;
 методики и протоколы проведения испытаний (включая рабочие аналитические листы и лабораторные журналы);
 аналитические отчеты и/или сертификаты;
 результаты контроля окружающей среды в производственных помещениях (при необходимости);
 протоколы валидации аналитических методов (при необходимости);
 методики и протоколы калибровки приборов и обслуживания аппаратуры;
 сертификаты о поверке средств измерений;
 свидетельства и сертификаты об утверждении типа средств измерений.
Данная информация всегда должна быть готова к представлению в отдел контроля качества.
9.4.3 Вся документация по контролю качества, относящаяся к протоколам серий продукции, должна храниться в течение одного года после истечения срока годности серии и не менее пяти лет после получения сертификата на серию.

жүктеу/скачать 0.63 Mb.

Достарыңызбен бөлісу:

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10