Химия украины
жүктеу/скачать 2.82 Mb.
|
- Бұл бет үшін навигация:
- ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ФУМАРОВОЙ КИСЛОТЫ В ФАРМАЦЕВТИКЕ
- Примеры приготовления
- Формула изобретения
|
* - в общий объем аптечных продаж ИМН включен объем реализации дезинфицирующих средств, которые прошли процедуру регистрации. В разрезе помесячной динамики с начала года розничный сегмент планомерно набирал обороты, и максимальные темпы его прироста относительно аналогичного периода предыдущего года были отмечены в апреле - 23,4%, чуть ниже в мае - 22,7%. Единственной категорией среди товаров "аптечной корзины", продемонстрировавшей в мае (по сравнению с предыдущим месяцем) больший объем аптечных продаж и высокие темпы прироста относительно аналогичного периода 2009 г., стала косметика. Такое рыночное развитие вполне закономерно ввиду приближающего курортно-отпускного сезона, когда подготовка к отдыху тесно сопряжена с закупкой необходимых косметических средств. По остальным категориям товаров в мае отмечают некоторое замедление динамики по сравнению с апрелем. В анализируемый период средневзвешенная стоимость по фармрынку повысилась на 9,8% по сравнению с апрелем-маем 2009 г. и составила 12 грн. за упаковку. Основной вклад в прирост средневзвешенной стоимости был обеспечен косметикой и ЛС, в то время как для изделий медицинского назначения (ИМН) и биологически активных добавок (БАД) отмечают незначительное снижение этого показателя - на 1,0 и 1,6% соответственно. В денежном выражении по всем категориям "аптечной корзины" превалирует продукция зарубежного производства. В натуральных величинах, напротив, львиная доля розничной реализации фармпродукции, за исключением ИМН, приходится на товары отечественного производства. Для всех категорий товаров "аптечной корзины" отечественного производства в денежном выражении в апреле-мае 2009-2010 гг. были характерны опережающие темпы прироста относительно импортной продукции. В натуральном выражении отмечали аналогичную ситуацию, за исключением сегментов ИМН и ЛС в апреле-мае. Рынок ЛСНаиболее емкая категория товаров "аптечной корзины" - ЛС - после традиционного мартовского всплеска аптечных продаж продемонстрировала некоторое уменьшение абсолютного объема розничной реализации в исследуемый период. Так, в апреле объем аптечных продаж ЛС составил 1,5 млрд. грн. за 92 млн. упаковок, а в мае - 1,4 млрд. грн. за 88 млн. упаковок. Однако с начала года в эти 2 месяца были зафиксированы максимальные темпы прироста объема аптечных продаж ЛС в денежном и натуральном выражении по сравнению с аналогичными периодами предыдущего года. Основной вклад в прирост аптечных продаж ЛС с начала года обеспечивается индексом замещения, который в марте-мае превышал 20%. Индекс эластичности спроса с каждым месяцем приближается к нулю, что свидетельствует о снижении эластичности спроса на ЛС. Среди ключевых факторов, оказывающих критическое влияние на эластичность спроса, можно выделить наличие товаров-заменителей, удельный вес данной категории товаров в бюджете потребителя, размер его дохода и непосредственно характеристику товара. Динамика объема аптечных продаж ЛС в денежном и натуральном выражении в январе-мае 2008-2010 гг. с указанием темпов прироста/убыли по сравнению с аналогичным периодом предыдущего года 
Инфляционный индекс в апреле и мае проявился несколько значительнее, чем в начале года, и составил 3,1 и 4,9% соответственно, что обеспечивает лишь малую толику общего прироста аптечных продаж ЛС на фоне двузначных цифр в предыдущем году. Инновационный индекс, отображающий изменение объема продаж за счет появления новых и ухода с рынка старых препаратов, в мае продемонстрировал минимальное значение за последние 2 года. Темпы прироста/убыли объема аптечных продаж ЛС в денежном выражении в апреле-мае 2009-2010 гг., % 
Возвращаясь к основному "виновнику" прироста аптечных продаж ЛС - индексу замещения, следует отметить, что его повышение обеспечено увеличением физического объема потребления ЛС, а также смещением в структуре продаж с дешевых на более дорогостоящие препараты. В анализируемый период структура аптечных продаж ЛС практически восстановилась и приобрела облик докризисной - удельный вес препаратов высокостоимостной ниши увеличился почти до 43% за счет снижения доли среднестоимостных ЛС, а долевое участие низкостоимостных препаратов особых изменений не претерпело. Невзирая на опережающие темпы прироста аптечных продаж украинских ЛС по сравнению с зарубежными во всех ценовых сегментах, превалирующий вклад в объем аптечных продаж ЛС в денежном выражении по-прежнему обеспечивают препараты средне- и высокостоимостной ниши зарубежного производства. В свою очередь, львиная доля отечественных ЛС представлена в низкостоимостном сегменте. По итогам января-мая в рамках топ-5 стран - поставщиков ЛС по объему аптечных продаж в денежном выражении опережающие темпы развития продемонстрировали Украина, Германия, Франция и Россия. Соответственно, продукция из этих стран обеспечила преимущественный вклад в прирост высокостоимостных препаратов. Темпы прироста/убыли объема аптечных продаж ЛС в денежном выражении по итогам января-мая 2009-2010 гг., % В фармакотерапевтической структуре аптечных продаж ЛС в анализируемый период отмечены некоторые изменения. Так, в традиционную топ-5 групп АТС классификации 1-го уровня по объему аптечных продаж в денежном выражении вместо ЛС группы J "Противомикробные средства для системного применения" вошли препараты группы M "Средства, влияющие на опорно-двигательный аппарат". Интересно, что в объеме аптечных продаж препаратов каждой АТС-группы в денежном выражении в значительной степени представлены традиционные ЛС, несколько меньший удельный вес приходится на брэндированные генерики и оригинальные ЛС, минимальную долю занимают генерические генерики (в натуральном выражении их присутствие более выражено ввиду их сравнительно невысокой цены). Сегодня можно констатировать, что отечественный рынок, исходя из настоящей его структуры, еще крайне далек от проевропейской модели, которая предполагает преобладание на рынке оригинальных препаратов и брэндированных генериков. Топ-лист брэндов ЛС по объему аптечных продаж в денежном выражении в апреле-мае с указанием позиции в рейтинге за аналогичный период 2008-2009 гг.
Рейтинг брэндов по объему аптечных продаж ЛС в денежном выражении в анализируемый период возглавил АКТОВЕГИН. 2-ю позицию удерживает препарат ЭССЕНЦИАЛЕ, за ним следует МИЛДРОНАТ. Суммарная доля топ-20 брэндов ЛС в апреле-мае составила 10,9%, практически не изменившись по сравнению с аналогичными периодами 2008-2009 гг. Среди маркетирующих организаций по объему аптечных продаж ЛС в денежном выражении в апреле-мае лидировала "Berlin-Chemie/Menarini Group". На 2-м месте топ-листа расположилась отечественная компания "Фармак", улучшив позиции по сравнению с аналогичным периодом 2008-2009 гг. В топ-3 маркетирующих организаций также вошла компания "Sanofi-Aventis". В анализируемый период топ-20 маркетирующих организаций аккумулировала суммарную долю в размере 46% объема аптечных продаж ЛС в денежном выражении. Топ-10 маркетирующих организаций по Evolution ndex, рассчитанному по показателю МАТ в июне 2009 г. - мае 2010 г. с указанием Evolution Index по показателю YTD в январе-мае
Приоткрыть завесу особенностей индивидуального развития ведущих игроков рынка можно с помощью показателя - Evolution Index. Расчет Evolution Index производился по показателю МАТ с июня 2009 г. по май 2010 г. относительно аналогичного периода предыдущих лет, а также по накопительному итогу YTD за январь-май. В рамках топ-50 маркетирующих организаций по объему аптечных продаж ЛС в денежном выражении по итогам июня 2009 г. - мая 2010 г. представлены компании, которые продемонстрировали опережающее развитие Evolution Index по МАТ. Значение этого показателя в различные анализируемые периоды обладает некоторым сходством, что свидетельствует о целеустремленности игроков рынка, которые руководствуются не сиюминутными прорывами, а играют на более длительную перспективу и уверенный результат. Топ-лист маркетирующих организаций по объему аптечных продаж ЛС в денежном выражении в апреле-мае
Умение сложить четкую картину прошлого вкупе с возможностью оценить перспективы будущего - надежный базис для построения максимально эффективной стратегии бизнеса. На аналитической конференции "ФАРМБЮДЖЕТ-2011" были представлены прогнозы развития отечественного фармрынка, которые в контексте произошедших в прошлом году кризисных пертурбаций могут оказаться весьма полезными для дальнейшего планирования. Прогнозы были основаны на таких ключевых предпосылках развития украинского рынка, как стабилизация и постепенный прирост ВВП и реальных доходов домохозяйств, благоприятствование импорту ЛС в условиях умеренной девальвации гривны, а также предполагаемая активизация процессов расширения сфер влияния зарубежных компаний посредством приобретения локальных активов. Согласно данным Госкомстата Украины в структуре совокупных расходов в среднем за месяц в расчете на одно домохозяйство на здравоохранение приходится менее 3%, располагаемый доход в расчете на душу населения планомерно растет. Необходимо также помнить о потенциальных рисках, присущих украинской экономике в 2010-2012 гг. Среди внутриэкономических преград для развития отечественного рынка можно выделить, прежде всего, низкие темпы роста реальных располагаемых доходов и застой в финансовой системе.
Прогноз развития розничного рынка ЛС в денежном выражении в 2010-2012 гг. с указанием данных за 2007-2009 гг. Согласно оценочным данным компании "Proxima Research", в 2010 г. объем украинского розничного рынка ЛС достигнет $2,4 млрд. (19,2 млрд. грн.), а темпы прироста по сравнению с 2009 г. составят 12%. Прогнозируется, что в 2011 г. темпы развития рынка сохранятся на уровне предыдущего года, а в 2012 г. ускорятся и составят почти 15%, а объем рынка превысит $3 млрд. (24,5 млрд. грн.). Кардинальных перестановок в структуре розничных продаж ЛС в разрезе препаратов отечественного и зарубежного производства в прогнозируемый период не ожидается - четверть рынка ЛС в денежном выражении будут по-прежнему аккумулировать украинские производители, хотя в 2012 г. импортным ЛС предсказывают несколько более высокие темпы прироста на фоне отечественной продукции. В разрезе рецептурного статуса препаратов отечественный розничный рынок в ближайшее время также не обещает критических изменений. Соотношение рецептурных и безрецептурных ЛС в общем объеме аптечных продаж в денежном выражении будет в ближайшие три года поддерживаться в среднем на уровне 48:52 соответственно.
РезюмеС начала года отечественный фармрынок набирал обороты, и, достигнув традиционного пика в марте, в последующие 2 мес. продемонстрировал максимальные в текущем году темпы прироста относительно аналогичных периодов предыдущего года. В общем объеме аптечных продаж в денежном выражении по всем категориям "аптечной корзины" превалирует продукция зарубежного производства. Хотя по сравнению с апрелем-маем 2009 г. в анализируемый период для всех категорий товаров "аптечной корзины" отечественного производства в денежном выражении отмечают опережающие темпы прироста относительно импортной продукции. Основной вклад в прирост аптечных продаж ЛС с начала года обеспечивается индексом замещения, иными словами, рынок растет благодаря увеличению физических объемов потребления и замещению дешевых препаратов более дорогими. Индекс эластичности спроса с каждым месяцем приближается к нулю, что свидетельствует о снижении эластичности спроса на ЛС. Инфляционный индекс в апреле и мае проявился несколько сильней, чем в начале года, хотя на фоне двузначных цифр в предыдущем году влияет на прирост незначительно. Инновационный индекс, в мае продемонстрировал минимальное значение за последние 2 года. Невзирая на опережающие темпы прироста аптечных продаж украинских ЛС по сравнению с зарубежными во всех ценовых сегментах, превалирующий вклад в объем аптечных продаж ЛС в денежном выражении по-прежнему обеспечивают препараты средне- и высокостоимостной ниши зарубежного производства. В свою очередь, львиная доля отечественных ЛС представлена в низкостоимостном сегменте. Согласно прогнозам компании "Proxima Research", в 2012 г. объем украинского розничного рынка ЛС превысит $3 млрд. (24,5 млрд. грн.). Кардинальных перестановок в структуре розничных продаж ЛС отечественного и зарубежного производства, а также в разрезе рецептурного статуса препаратов в прогнозируемый период не ожидается. (Еженедельник «Аптека»/Химия Украины)
ЦЕНЫ ВСТУПАЕТ В ДЕЙСТВИЕ МЕМОРАНДУМ ПОНИМАНИЯ МЕЖДУ МИНЗДРАВОМ И ПРОИЗВОДИТЕЛЯМИ ЛЕКАРСТВ Министерство здравоохранения Украины и субъекты ведения (производители лекарственных средств) хозяйства, осознавая необходимость стабилизации ценовой ситуации на потребительском рынке лекарственных средств страны, обеспечения населения основными лекарственными средствами по доступным ценам и руководствуясь основными принципами партнерства бизнеса и власти подписали меморандум понимания. Стороны договорились, что с 1 июля до конца 2010 г. производители лекарств будут обязаны не повышать цены на лекарственные средства. Это касается прежде всего лекарственных средств отечественного и иностранного производства, которые могут закупать заведения и учреждения здравоохранения, что полностью или частично финансируются из государственного и местных бюджетов. Кроме того, производителями гарантируется недопущение сокращения объемов производства этих лекарственных средств. Производители будут принимать меры по заключению прямых договоров с дистрибуторами лекарственных средств для своевременного и в полном объеме удовлетворения заявок розничной сети, обеспечивать сотрудничество с Антимонопольным комитетом Украины в проведении исследования состояния конкуренции и деятельности производителей, обеспечивать сотрудничество с Государственной инспекцией по контролю за ценами Министерства экономики и Государственной инспекцией по контролю качества лекарственных средств МОЗ Украины в проведении мониторинга цен на лекарственные средства. Со своей стороны министерство должно вовлекать представителей производителей, общественных профессиональных фармацевтических объединений в рабочие группы, в том числе, к действующим, проведение совещаний, консультаций, круглых столов относительно подготовки правительственных решений по вопросам регулирования рынка фармацевтической продукции. МОЗ Украины также должно обратиться к правительству относительно создания равных условий доступа отечественных заводов-производителей лекарственных средств к государственной финансовой поддержке, которая предоставляется через механизм удешевления кредитов. (РБК-Украина/Химия Украины)
Самым важным практическим применением является лечение псориаза с помощью различных производных фумаровой кислоты. Это уже описано в ряде патентов, см., например, Европейский патент ЕР 188749, патент DE 2530372, патент DE 2621214 или EP 312697. Другое применение определенных производных фумаровой кислоты, а именно алкилгидрофумаратов, раскрывается в заявках DE 19721099.6, а также DE 19853487.6, согласно которым описываются определенные производные фумаровой кислоты для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как, в особенности, полиартрит, рассеянный склероз и реакции "трансплантат против хозяина". Далее, в заявках DE 19853487.6, а также DE 19839566.3 описывается применение алкилгидрофумаратов и диалкилфумаратов в трансплантационной медицине. Хотя имеются отдельные исследования в отношении механизма действия производных фумаровой кислоты при лечении псориаза, более конкретно об этом до сих пор неизвестно. NF-kappaB (нуклеарный фактор kappaB) представляет собой фактор транскрипции эукариотических клеток. NF-kappaB относится к семейству Rel-протеинов, классу факторов транскрипции, которые отличаются так называемым Rel-доменом. Rel-Домен назван по первому члену, который обнаружен в качестве онкогена в птичьем вирусе. Специфические сайты в этом гомологичном Rel-домене (RHD), состоящие из 300 аминокислот, ответственны за ДНК-связь с сайтами kappaB, димеризацию с другими протеинами Rel-семейства и взаимодействие с I-kappaB. До сих пор у млекопитающих известны пять членов Rel-семейства. Это c-Rel, NF-kappaB1 (p105/p50), NF-kappaB2 (p100/p52), RelA (p65) и RelB. Теоретически эти пять членов семейства Rel-протеинов можно комбинировать в любой форме до гомо- и гетеродимеров, хотя in vivo были обнаружены только некоторые определенные комбинации. В случае классической и лучше всего охарактеризованной молекулы NF-kappaB речь идет о гетеродимере субъединиц р50/р65 NF-kappaB1/RelA. Этот гетеродимер представляет собой чаще всего встречающийся комплекс и находится практически во всех типах клеток. После клеточной активации и диссоциации I-kappaB, гетеродимер р50/р65 NF-kappaB мигрирует в клеточное ядро и связывается там с консенсусной последовательностью 5'-GGGRNNYYCC-3'. При этом субъединица р50 служит преимущественно в качестве ДНК-связывающей субъединицы, в то время как субъединица р65 выполняет функцию трансактивации. Каждый из гетеродимеров за счет различных комбинаций проявляет единственные в своем роде свойства, касающихся специфичности типа клеток, предпочтений в отношении ДНК-связи, дифференциальных взаимодействий с изоформами I-kappaB, дифференциальных потребностей активации и кинетики активации. Быструю индуцируемость NF-kappaB объясняют тем, что фактор в цитоплазме клетки находится в неактивной форме, а именно связанным I-kappaB в комплекс с ингибитором NF-kappaB. Для активации поэтому не нужен новый синтез протеина, а необходимым является лишь разрушение комплекса с I-kappaB, соответственно, ликвидация этого ингибитора и последующая транслокация активных после этого димеров NF-kappaB в ядро. NF-kappaB можно активировать за счет обширного множества физиологических и нефизиологических стимуляторов. Они включают цитокины, митогены, вирусы, вырабатываемые вирусами продукты, сшивку рецепторов антигенов с Т- и В-лимфоцитами, кальциевые ионофоры, форболовые сложные эфиры, ультрафиолетовые лучи, окислительный стресс, ингибиторы фосфатазы и другие. Равным образом, обширным является множество регулируемых или активируемых NF-kappaB генов, транскрипция которых активируется, индуцируется или усиливается за счет связи гетеродимера с консенсусной последовательностью, как описано выше. В качестве важных стимуляторов можно в особенности назвать альфа-фактор некроза опухоли, интерлейкин-1, интерлейкин-2 и липополисахариды. Ген-регуляторы охватывают, в общем, гены, которые принимают участие в иммунной функции, ответной реакции на воспаление, клеточной адгезии, росте клетки, однако также гибели клетки. В настоящем описании в особенности можно назвать гены клеточных адгезионных молекул, цитокины, рецепторы цитокинов, протеины острых фаз, факторы роста, а также вирусные гены. К генам, которые индуцируются с помощью NF-kappaB, относятся в особенности гены бета-интерферона, легкой цепи иммуноглобулина, Т-клеточного рецептора, альфа-фактора некроза опухоли и бета-фактора некроза опухоли, а также тканевого фактора (CD142), ранее обозначаемого как тканевый тромбопластин или фактор III. Из-за своего, явствующего из вышеуказанного, центрального места в регуляции иммунных реакций и ответных реакций на воспаление, а также из-за участия в регуляции тканевых факторов, цитокинов и т.д., предполагают, что от создания селективных ингибиторов фактора транскрипции NF-kappaB можно ожидать подобных преимуществ, которые уже известны для ингибирующих воспаление биологически активных веществ. В данном случае можно назвать, например, стероидальные ингибиторы воспаления, интерфероны или циклоспорин. Неожиданно было обнаружено, что отдельные производные фумаровой кислоты или их смеси обладают ингибирующим действием в отношении NF-kappaB. Это действие предпочтительно можно использовать для приготовления фармацевтической композиции, содержащей эти производные фумаровой кислоты индивидуально или в смеси, для лечения опосредованных, а также поддающихся влиянию NF-kappaB заболеваний. В случае опосредованных NF-kappaB заболеваний речь идет в особенности о прогрессирующей системной склеродермии, сифилитическом остеохондрите (болезнь Вегера), Cutis marmorata, (Livedo Reticularis), болезни Бехчета, панартериите, неспецифическом язвенном колите, васкулите, остеоартрите, подагре, артериосклерозе, синдроме Рейтера, бронхолегочном грануломатозе, типах энцефалита, эндотоксическом шоке (септически-токсический шок), сепсисе, пневмонии, энцефаломиелите, нервно-психической анорексии, гепатите (как острый гепатит, хронический гепатит, токсический гепатит, вызванный алкоголем гепатит, вирусный гепатит, желтуха, печеночная недостаточность и цитомегаловирусный гепатит), Т-лимфоматозе Реннерта, мезангиальном нефрите, постангиопластическом рестенозе, реперфузионном синдроме, цитомегаловирусной ретинопатии, аденовирусных заболеваниях, как аденовирусные простудные заболевания, аденовирусная фарингоконъюнктивальная лихорадка и аденовирусная офтальмия, СПИДе, синдроме Гийена-Барре, постгерпетической невралгии или невралгии после опоясывающего лишая, воспалительной демиелинизирующей полиневропатии, множественных мононевропатиях, муковисцидозе, болезни Бехтерева, язве пищевода Бэррета, инфекции вирусом Эпстайна-Барра (EBV), кардиальном ремоделировании, интерстициальном цистите, сахарном диабете типа II, радиосенсибилизируемых злокачественных опухолях, частой резистентности злокачественных клеток к химиотерапевтическим средствам (резистентность ко многим лекарственным средствам в химиотерапии), кольцевидных гранулемах и онкологических заболеваниях, таких как рак молочной железы, рак ободочной кишки, меланома, первичная карцинома печеночных клеток, аденокарцинома, саркома Капоши, рак предстательной железы, лейкозы, такие как острый миелоидный лейкоз, множественная миелома (плазмоцитома), лимфома Беркитта и опухоль Кастлемана. Согласно изобретению для ингибирования NF-kappaB, а также для приготовления фармацевтической композиции предпочтительно используют одно или несколько производных фумаровой кислоты, выбираемых из группы, состоящей из диалкиловых эфиров фумаровой кислоты и моноалкиловых эфиров фумаровой кислоты, в форме свободной кислоты или в солевой форме, и их смесей. Диалкиловые эфиры фумаровой кислоты предпочтительно соответствуют формуле в которой R1 и R2, которые соответственно могут быть одинаковыми или разными, означают, независимо друг от друга, линейную, разветвленную, насыщенную или ненасыщенную (С1-С24)-алкильную группу или (С5-С50)-арильную группу, и эти группы незамещены или замещены атомом галогена (F, Cl, Br, I), гидроксилом, (С1-С4)-алкоксилом, нитрогруппой или цианогруппой. В случае остатков R1 и R2 речь идет предпочтительно о метиле, этиле, н-пропиле, изопропиле, н-бутиле, втор-бутиле, трет-бутиле, пентиле, циклопентиле, 2-этилгексиле, гексиле, циклогексиле, гептиле, циклогептиле, октиле, виниле, аллиле, 2-гидроксиэтиле, 2- или 3-гидроксипропиле, 2,3-дигидроксипропиле, метоксиметиле, 2-метоксиэтиле или 2- или 3-метоксипропиле. Согласно изобретению предпочтительно применяют одно или несколько производных фумаровой кислоты, выбираемых из группы, состоящей из диметилового эфира фумаровой кислоты, диэтилового эфира фумаровой кислоты, метилэтилового эфира фумаровой кислоты, метилгидрофумарата, этилгидрофумарата, метилфумарата магния, этилфумарата магния, метилфумарата цинка, этилфумарата цинка, метилфумарата железа, этилфумарата железа, метилфумарата кальция и этилфумарата кальция. Для приготовления фармацевтической композиции согласно изобретению используют производные фумаровой кислоты предпочтительно в таком количестве, что эта фармацевтическая композиция содержит на разовую дозу количество одного или нескольких производных фумаровой кислоты, соответствующее или эквивалентное количеству 1-500 мг, предпочтительно 10-300 мг и чаще всего предпочтительно 10-200 мг фумаровой кислоты. Предпочтительны применения, в случае которых фармацевтическую композицию вводят перорально, парентерально, ректально, трансдермально, назально, пульмонально (ингаляция) или офтальмологическим путем (в форме глазных капель), причем предпочтительно пероральное введение. Композиция тогда находится в пригодной для соответствующего введения форме. Если вводят перорально, то фармацевтическая композиция согласно изобретению предпочтительно находится в форме таблеток с одной разовой дозой, микротаблеток (таблетки с составной разовой дозой) или минитаблеток, микропилюль, или гранулята, капсул или растворов для питья, причем микротаблетки, пилюли или гранулят в случае необходимости инкапсулированы или расфасованы в пакетики. Если речь идет о твердых лекарственных формах или соответственно формах введения, то согласно предпочтительной форме выполнения их снабжают резистентным к кислоте желудочного сока покрытием. Покрытие может быть предусмотрено также для инкапсулированных, соответственно, расфасованных лекарственных форм. При парентеральном введении путем инъекции (внутривенно, внутримышечно, подкожно, интраперитонеально) композиция находится в пригодной для этого форме. Можно использовать все обычные жидкие пригодные для инъекций носители. Предлагаемая композиция может содержать, индивидуально или в смеси, предпочтительно 10-500 мг диалкилфумарата, в особенности диметилфумарата и/или диэтилфумарата, 10-500 мг алкилфумарата кальция, в особенности метилфумарата кальция и/или этилфумарата кальция, 0-250 мг алкилфумарата цинка, в особенности метилфумарата цинка и/или этилфумарата цинка, 0-250 мг алкилгидрофумарата, в особенности метилгидрофумарата и/или этилгидрофумарата, и 0-250 мг алкилфумарата магния, в особенности метилфумарата магния и/или этилфумарата магния, причем сумма указанных количеств соответствует эквиваленту 10-500 мг, предпочтительно 10-300 мг и чаще всего предпочтительно 100 мг фумаровой кислоты. Предпочтительные композиции содержат исключительно диметилфумарат в количестве 10-300 мг. Согласно особенно предпочтительной форме выполнения изобретения фармацевтическая композиция находится в форме микротаблеток или микропилюль. Они предпочтительно имеют размер, соответственно средний диаметр, 5000 мкм, предпочтительно 300-2500 мкм, в особенности 300-1000 мкм для пилюль и 1000-2500 мкм для микротаблеток. Путем введения производных фумаровой кислоты в виде микротаблеток, которое является предпочтительным согласно изобретению, можно далее уменьшать не исключаемые при приеме обычных таблеток с одной разовой дозой желудочно-кишечные раздражения, а также побочные действия. Это основано, вероятно, на том, что микротаблетки, резистентные к желудочному соку микротаблетки, распределяются уже в желудке и таким образом порциями попадают в кишечник, где биологически активные вещества высвобождаются в одинаковой, в целом, дозировке в виде локально более маленьких доз. Благодаря этому можно избегать локального раздражения эпителиальных клеток кишечника, откуда следует лучшая совместимость с желудочно-кишечным трактом микротаблеток по сравнению с обычными таблетками. Содержащиеся в предлагаемых согласно изобретению композициях производные фумаровой кислоты получают, например, согласно описанному в Европейском патенте ЕР 0312679 способу.
Таблетки могут быть снабжены резистентными к кислоте желудочного сока покрытиями. Резистентное к желудочному соку покрытие можно наносить или напылять в классическом дражировочном аппарате. Нанесение покрытия, однако, можно осуществлять также в электродуговом аппарате для нанесения покрытия. Далее, таблетку можно снабжать пленочным покрытием. Для пояснения предлагаемого применения ниже приводятся различные примеры приготовления предпочтительных лекарственных средств. Примеры должны лишь пояснять настоящее изобретение, не ограничивая, однако, его объема охраны. Пример 1Получение таблеток с резистентным к кислоте желудочного сока покрытием, содержащих 100,0 мг монометилфумарата кальция, соответствующих 78 мг фумаровой кислоты. 10 кг монометилфумарата кальция размельчают, интенсивно перемешивают и при соответствующих мерах предосторожности (дыхательная маска, перчатки, защитная одежда и т.д.) гомогенизируют посредством сита 800. Затем готовят смесь вспомогательных веществ следующего состава: 21 кг производного крахмала (STA-RX 1500(r) ), 2 кг микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH 101(r) ), 0,6 кг поливинилпирролидона (PVP, Kollidon(r) 25), 4 кг Primogel(r), 0,3 кг коллоидальной кремневой кислоты (Aerosil(r)). Всю порошковую смесь смешивают с биологически активным веществом, перемешивают, гомогенизируют посредством сита 200 и с помощью 2%-ного водного раствора поливинилпирролидона (PVP, Kollidon(r)25) обычным образом перерабатывают в гранулят связующего и сухом состоянии смешивают с внешней фазой. Она состоит из 2 кг так называемого FST-комплекса, содержащего 80% талька, 10% кремневой кислоты и 10% стеарата магния. Затем обычным образом прессуют с получением выпуклых таблеток массой 400 мг и диаметром 10,0 мм. Вместо этих классических способов таблетирования можно также использовать другие способы для получения таблеток, такие как прямое таблетирование, а также приготовление твердых дисперсий путем плавления и распылительной сушки. Резистентность к желудочному соку. Готовят раствор 2,250 кг гидроксипропилметилцеллюлозофталата (НРМСР, Pharmacoat HP (r)50) в смеси растворителей из 2,50 л деминерализованной воды, 13 л ацетона (Ph. Helv. VII) и 13 л этанола (94 масс.%-ного) и раствор смешивают с 0,240 кг касторового масла (Ph. Eur. II). Раствор в дражировочном аппарате обычным образом порциями наносят или напыляют на ядра таблеток, соответственно, наносят в аппарате с псевдоожиженным слоем соответствующей конструкции. После соответствующего высушивания затем наносят пленочное покрытие. Оно состоит из раствора 4,8 кг 12,5%-ного Eudragit E(r) , 0,34 кг талька (Ph. Eur. II), 0,52 кг оксида титана-(VI) (Cronus RN 56(r)), 0,21 кг синего фарблака ZLT-2 (Siegle) и 0,12 кг полиэтиленгликоля 6000 (Ph. Helv. VII) в смеси растворителей из 8,2 кг пропан-2-ола (Ph. Helv. VII), 0,06 кг глицеринтриацетата (Triacetin(r)) и 0,2 кг деминерализованной воды. После гомогенного распределения в дражировочном аппарате или псевдоожиженном слое высушивают и обычным образом полируют.
Пример 2Получение резистентных к желудочному соку капсул, содержащих 86,5 мг моноэтилфумарата кальция и 110,0 мг диметилфумарата, соответственно, в целом 150 мг фумаровой кислоты. 8,65 кг моноэтилфумарата кальция и 11 кг диметилфумарата интенсивно перемешивают со смесью, состоящей из 15 кг крахмала, 6 кг лактозы (Ph. Helv. VII), 2 кг микрокристаллической целлюлозы (Avicel(r) ), 1 кг поливинилпирролидона (Kollidon(r)25) и 4 кг Primogel(r), и при соответствующих мерах предосторожности (дыхательная маска, перчатки, защитная одежда и т.д.) гомогенизируют посредством сита 800. Всю порошковую смесь обычным образом с помощью 2%-ного водного раствора поливинилпирролидона (Kollidon (r)25) перерабатывают в гранулят связующего и в высушенном состоянии смешивают с внешней фазой. Она состоит из 0,35 кг коллоидальной кремневой кислоты (Aerosil(r)), 0,5 кг стеарата магния и 1,5 кг талька (Ph. Helv. VII). Гомогенную смесью затем расфасовывают в соответствующие капсулы порциями по 500,0 мг, которые затем обычным образом снабжают резистентным к желудочному соку покрытием, состоящим из гидроксипропилэтилцеллюлозофталата и касторового масла в качестве мягчителя. Расфасовку можно также осуществлять вместо твердых желатиновых капсул в соответствующие резистентные к желудочному соку капсулы, состоящие из смеси ацетатфталата целлюлозы (САР) и гидроксипропилэтилцеллюлозофталата (НРМСР).
Пример 3Получение резистентных к желудочному соку микротаблеток в капсулах, содержащих 87,0 мг моноэтилфумарата кальция, 120 мг диметилфумарата, 5,0 мг моноэтилфумарата магния и 3,0 мг моноэтилфумарата цинка, соответственно, в целом 164 мг фумаровой кислоты (таблетки "форте"). 8,7 кг моноэтилфумарата кальция, 12 кг диметилфумарата, 0,5 кг моноэтилфумарата магния, 0,3 кг моноэтилфумарата цинка размельчают, интенсивно перемешивают и гомогенизируют посредством сита 800 при соответствующих мерах предосторожности (дыхательная маска, перчатки, защитная одежда и т. д.). Готовят смесь вспомогательных веществ следующего состава: 18 кг производного крахмала (STA-RX 1500), 0,3 кг микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH 101), 0,75 кг поливинилпирролидона (Kollidon 120), 4 кг примогеля, 0,25 кг коллоидальной кремневой кислоты (Aerosil). Всю порошковую смесь смешивают со смесью биологически активных веществ и гомогенизируют посредством сита 200 и с помощью 2%-ного водного раствора поливинилпирролидона (Kollidon K25) обычным образом перерабатывают в гранулят связующего и в сухом состоянии смешивают с внешней фазой. Она состоит из 0,5 кг стеарата магния и 1,5 кг талька. Порошковую смесь затем обычным образом прессуют с получением выпуклых микротаблеток брутто-массой 10,0 мг и диаметром 2,0 мм. Вместо этого классического способа таблетирования для получения таблеток можно также использовать другие способы, как прямое таблетирование, а также приготовление твердых дисперсий путем плавления и распылительной сушки. Резистентное к желудочному соку покрытие можно наносить или напылять в классическом дражировочном аппарате, а также наносить в аппарате с псевдоожиженным слоем. Для достижения резистентности к желудочному соку порциями напыляют раствор 2,250 кг гидроксипропилметилцеллюлозофталата (НРМСР, Pharmacoat HP 50) в смеси следующих растворителей: 13 л ацетона, 13,5 л 94 масс.%-ного этанола, денатурированного с помощью 2% кетона, и 2,5 л деминерализованной воды. К готовому раствору добавляют 0,240 кг касторового масла в качестве мягчителя и обычным образом порциями наносят на ядра таблеток. Пленочное покрытие: по окончании высушивания затем в том же самом аппарате в качестве пленочного покрытия наносят суспензию следующего состава: 0,340 кг талька, 0,4 кг оксида титана-(VI) (Cronus RN 56), 0,324 кг фарблака L-красный лак 86837, 4,8 кг 12,5%-ного Eudragit Е (r) и 0,12 кг полиэтиленгликоля 6000, рН 11, XI, в смеси растворителей следующего состава: 8,17 кг пропан-2-ола, 0,2 кг деминерализованной воды и 0,6 кг глицеринтриацетата (триацетин). Резистентные к желудочному соку микротаблетки затем расфасовывают в разъемные твердые желатиновые капсулы нетто-массой по 500,0 мг и капсулы закрывают.
Пример 4Получение резистентных к желудочному соку микротаблеток в капсулах,содержащих 120,0 мг диметилфумарата, соответственно, 96 мг фумаровой кислоты. 12 кг диметилфумарата размельчают и гомогенизируют посредством сита 800 при соответствующих мерах предосторожности (дыхательная маска, перчатки, защитная одежда и т.д.). Готовят смесь вспомогательных веществ следующего состава: 17,5 кг производного крахмала (STA-RX (r) 1500), 0,30 кг микрокристаллической целлюлозы (Avicel (r) PH 101), 0,75 кг поливинилпирролидона (Kollidon (r) 120), 4 кг Primogel(r), 0,25 кг коллоидальной кремневой кислоты (Aerosil(r)). Всю порошковую смесь смешивают с биологически активным веществом, гомогенизируют посредством сита 200 и с помощью 2%-ного водного раствора поливинилпирролидона (Kollidon(r) K25) обычным образом перерабатывают в гранулят связующего и в сухом состоянии смешивают с внешней фазой. Она состоит из 0,5 кг стеарата магния и 1,5 кг талька. Порошковую смесь затем обычным образом прессуют с получением выпуклых микротаблеток брутто-массой 10,0 мг и диаметром 2,0 мм. Для достижения резистентности к кислоте желудочного сока в данном случае, например, порциями напыляют раствор 2,25 кг гидроксипропилметилцеллюлозофталата (НРМСР, Pharmacoat (r) HP 50) в смеси следующих растворителей: 13 л ацетона, 13,5 л 94 мас.%-ного, денатурированного с помощью 2% кетона, этанола, и 1,5 л деминерализованной воды. К готовому раствору добавляют 0,24 кг касторового масла в качестве мягчителя и обычным образом порциями наносят на ядра таблеток. По окончании высушивания затем в том же самом аппарате в качестве пленочного покрытия наносят суспензию следующего состава: 0,34 кг талька, 0,4 кг оксида титана-(VI) (Cronus RN 56), 0,324 кг фарблака L-красный лак 86837, 4,8 кг 12,5%-ного Eudragit Е(r) и 0,12 кг полиэтиленгликоля 6000, рН 11, XI, в смеси растворителей следующего состава: 8,17 кг пропан-2-ола, 0,2 кг деминерализованной воды и 0,6 кг глицеринтриацетата (триацетин). Резистентные к кислоте желудочного сока микротаблетки затем расфасовывают в разъемные твердые желатиновые капсулы нетто-массой по 400 мг и капсулы закрывают. Пример 5Получение резистентных к желудочному соку микротаблеток в капсулах, содержащих 120,0 мг диметилфумарата, соответственно, 96 мг фумаровой кислоты.12 кг Диметилфумарата размельчают и гомогенизируют как описано выше. Готовят смесь вспомогательных веществ следующего состава: 23,2 кг микрокристаллической целлюлозы (Avicel(r) PH 200), 3 кг натрийкроскармелозы (AC-Di-SOL-SD-711), 2,5 кг талька, 0,1 кг безводного диоксида кремния (Aerosil(r) 200) и 1 кг стеарата магния. Всю порошковую смесь смешивают с биологически активным веществом и перемешивают до гомогенности. Порошковую смесь затем прессуют посредством прямого таблетирования с получением выпуклых таблеток брутто-массой 10,0 мг и диаметром 2,0 мм. Затем готовят раствор 0,94 кг Eudragit(r) L в изопропаноле, который содержит дополнительно 0,07 кг дибутилфталата. Этот раствор наносят путем опрыскивания на ядра таблеток. После этого готовят дисперсию из 17,32 кг Eudragit(r) L D-55 и смеси из 2,8 кг микроталька, 2 кг макрогола 6000 и 0,07 кг диметикона в воде и наносят путем опрыскивания на ядра. Резистентные к кислоте желудочного сока микротаблетки затем расфасовывают в разъемные твердые желатиновые капсулы нетто-массой по 650 мг и капсулы закрывают. Пример 6Транслокация NF-kappaB в клетки. NF-kappaB (p65) встраивали в вектор pEGFP-C1, который содержал EGFP (флуоресцирующий зеленым протеин), связанный с промотором цитомегаловируса (Clontech). Это приводит к экспрессии флуоресцирующего NF-kappaB. Между третьим и пятым пассажем производили посев клеток HUVEC в покрытые желатиной двенадцатилуночные культуральные планшеты (Costar) и оставляли расти до 80%-ной, соответственно, 90%-ной конфлюенции. Клетки затем трансфицировали по способу преципитации фосфатом кальция. Более конкретно, для этого клетки кондиционировали с помощью модифицированной по способу Дульбекко среды Игла (DMEM), спустя 2 часа добавляли содержащий 1 мкг ДНК на лунку преципитат и клетки инкубировали в течение следующих 4 часов. После промывки с помощью сбалансированного солевого раствора Хенкса (HBSS) добавляли культуральную среду и клетки, до их стимуляции, оставляли расти в течение следующих 18 часов. Для опытов клетки кондиционировали с помощью 40 мкмоль/л диметилфумарата (DMF), причем параллельные смеси без ДНК служили в качестве контроля. Спустя 2 часа после начала кондиционирования клетки стимулировали с помощью 10 нг/мл альфа-фактора некроза опухоли в указанные периоды времени. Клетки затем лизировали, супернатант отбрасывали и клеточные ядра аккумулировали в буфере Dounce с ингибиторами протеазы (10 ммоль трис-HCl, рН 7,6; 0,5 ммоль, MgCl2; 10 мкг/мл лейпептина, 10 мкг/мл апротинина, 1 ммоль фенилметилсульфонилфторида, 1,8 мг/мл иодацетамида). После центрифугирования в течение 10 минут при ускорении 1200 g и температуре 4°С клеточные ядра анализировали на сканирующем проточном клеточном цитометре с возбуждением флуоресценции (Becton Dickinson). Пример 7Ингибирование стимулированной NF-kappaB транскрипции. Трехкратный повтор консенсусного сайта АР-1 (место связывания) (48 пар оснований, 3 х TGTGATGACTCAGGTT) и трехкратный повтор консенсусного сайта NF-kappaB (60 пар оснований, 3 х AATCGTGGAATTTCCTCTGA), фланкированного местами связывания SpeI (не показано), встраивали в сайт SpeI вектора pTK-UBT-luc (Martin, Gene, 124, 137-138 (1993)). Конструкцию длиной 1,3 тысяч пар нуклеотидов Е-селектинового промотора протяженностью от -1285 пар оснований до +482 пар оснований встраивали в сайт NdeI вектора pMAM Neo-luc (Clontech). Клетки HUVEC трансфицировали, как описано в примере 6, с помощью таким образом полученных конструкций. Для трансфекции на лунку добавляли 2,5 мкг соответствующей промоторной конструкции. Для проверки эффективности трансфекции в каждом эксперименте в качестве контроля осуществляли котрансфекции с помощью 500 нг контрольного вектора pSV-бета галактозидаза (Promega Corp., Madison, WI, США). Спустя 2 дня после трансфекции клетки стимулировали в течение 2 часов с помощью 10 нг/мл альфа-фактора некроза опухоли с добавкой и без добавки 6 мкг/мл диметилфумарата (DMF). Клетки затем собирали путем трипсинизации, центрифугировали, промывали и ресуспендировали в 200 мкл "репортерлизирующего буфера" (Promega) в течение 15 минут согласно инструкциям изготовителя. Люциферазную активность определяли с помощью люминометра Berthold AutoLumat LB 9507 при использовании люциферазной тест-системы (Promega). Активность бета-галактозидазы определяли при использовании бета-галактозидазной ферментной системы фирмы Promega. Полученные с соответствующими промоторными конструкциями люциферазные активности стандартизировали до бета-галактозидазной активности. Ширина отклонений бета-галактозидазной активности в отдельных экспериментах составляла менее 10%. В таблице 2 представлены соответствующие результаты в виде х-кратных по отношению к базисной линии.
3. Применение по п.1 или 2, отличающееся тем, что в случае остатков R1 и R2 речь идет о метиле, этиле, н-пропиле, изопропиле, н-бутиле, втор-бутиле, трет-бутиле, пентиле, циклопентиле, 2-этилгексиле, гексиле, циклогексиле, гептиле, циклогептиле, октиле, виниле, аллиле, 2-гидроксиэтиле, 2- или 3-гидроксипропиле, 2,3-дигидроксипропиле, 2-метоксиэтиле, метоксиметиле или 2- или 3-метоксипропиле. 5. Применение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что разовая доза фармацевтической композиции содержит производное (производные) фумаровой кислоты в количестве, соответствующем 1-500 мг, предпочтительно 10-300 мг и наиболее предпочтительно 10-200 мг фумаровой кислоты. 6. Применение по любому из пп.1-5 для приготовления фармацевтической композиции для орального, парентерального, ректального, трансдермального, назального, пульмонального (ингаляция) или офтальмологического введения, предпочтительно для перорального введения. 7. Применение по п. 6, в котором фармацевтическая композиция для перорального введения находится в форме таблеток с разовой дозой, микротаблеток, микропилюль и, соответственно, гранулята, капсул или растворов для питья, причем микротаблетки, микропилюли или гранулят, в случае необходимости, инкапсулированы или расфасованы в пакетики. 8. Применение по п.7, отличающееся тем, что твердые лекарственные формы снабжены резистентным к желудочному соку покрытием. 9. Применение по п.1, отличающееся тем, что полученные разовые дозы фармацевтической композиции, индивидуально или в смеси, предпочтительно содержат: 10-500 мг диалкилфумарата, в особенности диметилфумарата и/или диэтилфумарата, 10-500 мг алкилфумарата кальция, в особенности метилфумарата кальция и/или этилфумарата кальция, 0-250 мг алкилфумарата цинка, в особенности метилфумарата цинка и/или этилфумарата цинка, 0-250 мг алкилгидрофумарата, в особенности метилгидрофумарата и/или этилгидрофумарата, и 0-250 мг алкилфумарата магния, в особенности метилфумарата магния и/или этилфумарата магния, причем сумма указанных количеств соответствует эквиваленту 10-500 мг, предпочтительно 10-300 мг и наиболее предпочтительно 100 мг фумаровой кислоты. 10. Применение по п. 7 или 8, отличающееся тем, что композиция находится в форме микротаблеток или микопилюль размером 5000 мкм и предпочтительно размером 300-1000 мкм для пилюль и 1000-2500 мкм для микротаблеток. Имя изобретателя: ДЖОШИ Раджендра Кумар (CH); ШТРЕБЕЛЬ Ханс-Петер (CH); ПЕТЦЕЛЬБАУЭР Петер (AT). (Newchemistry/Химия Украины)
|
