I. Оксиллар биокимёси оксиллар ва уларнинг функцияси

ХОЛЕСТЕРИН БИОСИНТЕЗИ

1. 
   ацетил-КоА дан мевалон кислота хосил булиши.
   
2. 
   Мевалон кислотадан сквален хосил булиши (Сзо);
   
3. 
   Сквалендан ланостерин хосил булиши;
   
4. 
   Ланостериндан холестерин хосил булиши.
   

СНз-СО-КоА ва СНз-СО-КоА лар конденсация реакцияси натижасида ацетоацетил-КоА (СНз-СО-СН2-СО-КоА) хосил булади.

Ацетоацетил-КоА га яна бир молекула ацетил-КоА биркиб β-окси- β-метил-глутарил-КоА синтетаза таъсирида оксиметиглутарил-КоА НООС-СН2-С(ОН)(СНз)-СН2-СО-КоА хосил булади.

ОксиметилглутарилКоА кайтарилиш реакция натижасида мевалон кислотага айланади. Реакция кайтарувчи НАДФН2 ва окси-метилглутарил-КоАредуктаза таъсирида руй беради.

Мевалон кислотасини хосил булиш реакцияси:

НООС-СН2-С(ОН)(СНз)-СН2-СО-КоА------------НООС-СН2-С(ОН)(СНз)-СН2-СН2ОН

Β-окси-β-метилглутарил-КоА------------------------мевалон кислота.

Бу реакция ОМГ-КоА-редуктаза (гидроксиметилглутарил-КоА-редуктаза, ГМГ-КоА-редуктаза) таъсирида руй беради ва бу ферментни активлиги экзоген холестерин микдорига боглик. Яъни канча истъмол килинаетган овкат таркибида холестерин куп булса шунча унинг синтези сусаяди. Бундан ташкари Туйинмаган ег кислоталар (усимлик мойлари) куп истъемол килинса холестерин синтези сусаяди ва аксинча туйинган ег кислотар (хайвонот еглари) холестерин синтезини кучайтиради.

Холестерин алмашинуви.

Лимфа ва плазмадаги холестеринни асосий кисми липопротеинлар таркибида булади. Тахминан холестеринни 2/3 кисми ег кислоталар билан эфирланган шаклда. Этерификация реакцияси холестерин молекуласининг 3 углерод атомидаги гидроксил гурухга ег кислота колдиги бириктириб мурракаб эфир боги хосил килади ва холестерин эфири хосил булади. Бу реакция лецитин-холестерин-ацил-трансфераза (ЛХАТ) таъсирида руй беради.

Холестерин эфирларини микдорини камайиши фосфатидилхолин камлиги (лецитин) еки ЛХАТ ферментининг активлиги пасайганидан далолат беради. Плазмадаги холестерин эфирлари асосан туйинмаган ег кислоталаридан хосил булган. Фосфатидилхолинда туйинмаган ег кислота иккинчи холатда жойлашган булади.

Жигарда хосил булган холестерин ут капиллярларидан ут таркибига утиши мумкин, у ерда яхши эрийди ва ичакга тушиб микроблар таъсиридахолетсанол ва копростанолга айланиб улардан нажас стеринларига айланади.

Жигарда холестеринни 90% цитохром Р-450 ва НАДФН2-цитохром-Р-450-редуктаза таъсирида ут кислоталарига айланади.

Холестерин ахамияти.

1. 
   холестерин биомембраналар таркибига киради;
   
2. 
   ундан ут кислоталари синтезланади;
   
3. 
   ундан жинсий гормонлар синтезланади;
   
4. 
   ундан стероид гормонлан синтезланади;
   
5. 
   ундан витамин Дз утмишдоши хосил булади.
   

Хозирги вакт биохимиклар тамонидан яранган бир неча атеросклероз назариялари мавжуд. Шулардан Аничковнинг инфильтрацион назарияси. Бу назарияга биноан «Холестринсиз атеросклероз булмайди» деган фикир асосида келиб чиккан. Бошка назарияга биноан липопротеинларнинг оксил кисмида узгариш булиб у организмларга ед булган холда иммунологик реакциялар кучайишига олиб келади (Климовнинг аутоиммун назарияси). Америкалик олимлар Гольдстейн ва Браунлар тамонидан яратилган назарияга биноан атеросклероз келиб чикишиша дислипопротеинемия ахамияти чексиз. Ушбу назарияларга кискача тухтаб утамиз.

Аутоиммун назария (А. Н. Климов)

Одам организмида аутоиммун хоссаларига эга булган ЗЖПЛП еки ЗПЛП хосил булади. Бу липопротеинларнинг оксил кисмларига карши антитело ишлаб чикарилади. Иммун комплекси - антитело ва ЗЖПЛП хосил булади. Бу эса эндотелиал хужайралар утказувчанлиги бузилиши ва комплексни томир деворида тупланишига сабабчи булади. Артериал кон томир деворини утказувчанлиги ортиши артерияга липопротеинлар сингиб киришига кулай шароит тугдиради.

ЗЮЛП тузилиши куйдагича булиб 7-12 нм диаметрига эга ва марказида гидрофоб ег кисми ва атрофида фосфолипид ва глобуляр апопротеин катлами булади. Бу катлам заррачани эрувчанлигини таъминлайди.

Оксил кисми 2 хил апопротеиндан иборат: апо-А ва ано-С. Апопротеин А нинг апо-А-1 апо-А-2 лар оксил кисмини 90% ташкил этади. Улар узаро аминокислоталар таркиби билан фаркланади, бирламчи ва иккиламчи структуралари ва иммунологик хусусиятлари билан фарк килади. Апопротеин-A-1 нинг молекуяр массаси 28000 ва апо-А-2 нинг 17000 дальтонга тенг.

Аничковнинг инфильтрацион назарияси экспериментал хайволарда холестерин куп микдорда киритилганда атеросклероз касаллиги келтириб чакирилган. Аммо бу хасталик холестерин бериш тухтатгандан сунг кайта тиклана бошланган шунинг учун бу назария купрок тарихий ахамиятга эга.

Гольдстеин ва Браунлар назалиясига кура атеросклероз келиб чикишига асосан дислипопротеинемия ахамиятга эга. Капиллярларнинг эндотелиал хужайралирининг юзосида махсус рецепторлар булиб улар ЗПЛП ларни боглаб плазмадан хужайрага ботиб кирадилар. Натижада холестеринга бой булган липопротеин хужайрага уни олиб киради. Хужайра лизосомаларида ЗПЛП ва холестерин эфирлари гидролизга учраб эркин холестерин хосил булади. Хужайрада тупланиб колган холестерин у ердан ЗЮЛП таркибида олиб чикиб кетилади. Кон таркибида дислипопротеинемия вужудга келганда холестерин хужайрада тупланиб колади. Бунга кумаклашувчи омиллардан бири юкори кон босим. Электрон микроскоп остида бундай хужайралар «купиксимон» куринишга эга булади. Ортикча холестеринни сарфлаш учун хужайралар булиниши кузатилган аммо бу янада кон томирлар торайишига олиб келади.

Атеросклероз биринчи навбатда юрак ишемик касаллиги билан кузатилади. Юрак ишемик касалликни олиб келувчи хафли омиллар бир неча гурухга таксимланган:

А) аникланган омиллар:

Дислипопротеинемия, гиперхолестеринемия, артериал гипертезия (юкори кон босими), чекиш;

Б) тахмин килинаетган омиллар: семизлик, эмоционал хаежонланиш, камхарактлик, ирсий омил ва бошкалар.

Атеросклероз ва юрак ишемик касалликни бартараф этиш биокимевий елларидан шу омилларга бартараф беришдан иборат.

8. Оксил ва аминокислоталар алмашинуви.

8.1. Истеъмол килинадиган оксил меъёри.

Азот мувозанатига эришиш одам соглигини саклаш ва уни юкори ишлаш кобилиятини таъминлаш учун овкатланишда оксил нор­масини билиш зарурдир.

Чунончи, катта ёшли аклий мехнат билан шугулланувчи ва уртача жисмоний юкламаси бор (тулик механизацияланган мехнат) одам, энергетик сарфланиш 12000 кЖ булса, суткасига 100-120 г оксил истеъмол килиш керак. Мехнат шароити узгарганда (мехнат механизацияси етарли булмаса) ва энергетик сарфланиш юкори булса, ушбу норма хар бир 2100 кЖ хисобига 10г га ошади. Огир жисмоний иш бажарувчи ишчилар суткада 130-150г оксил истеъмол килиши лозим. хомиладорлик ва лактация пайтида, шунингдек, ай­рим патологик холатларда (организм сийдик ёки асцит суюклиги, экссудатлар оксил йукотса, масалан, нефритларда, огир инфекци­он касалликларда, куйганда, жарохтланганда ва хакозо) оксилга булган эхтиёж кескинлашади.

8.2 Рубнернинг сарфланиш коэффициенти.

Ёш болаларнинг оксилга булган эхтиёжи биринчи навбатда уларнинг ёши ва тана массаси билан аникланади. Тананинг хар бир кг огирлигига 1,5 оксил купайиб бориши лозимдир. (Рубнер коэффиценти). хаттоки, гудак болалар хам суткада 55-72г оксил кабул килинишига мухтождир. Ёши улгайиши билан (12ёщдан 15 ёш­гача) оксилнинг ушбу нормаси катта ёшдаги одамнинг нормасигача ошади. Оксилга булган эхтиёж маълум даражада суткалик рацион­нинг калориялигига хам богикдир. Овкатланиш калорияси етарли булмаса, оксиллар биринчи навбатта организмнинг энергетик эхтиёжларини кондириш учун сарфланиб, аноболик жараёнларда фойдаланилмайди. Масалан, (Рубнер буйича) суткали рацион кало­риялиги 3091ккал ташкил этса, оксил нормаси 127 гга тугри ке­лади.

8.2.1. Мусбат ва манфий азот баланси.

Азот баланси - овкат билан бирга тушган азот микдори би­лан организмда чикариб туриладиган (асосан мочевина таркибида) азот микдори уртасидаги фаркдир. Катта ёшдаги соглом одамда овкат нормал булганида азот мувозанати карор топади, яъни ор­ганизмдан чикариладиган азот микдори унга тушадиган азот микдорига тенг булиб туради. Организм униб-усиб борадиган даврда шунингдек, холдан тойдирадиган касалликлардан согайиб келинаётган пайтда организмга тушиб турадигандан кура камрок азот чикариб турилади, - мусбат азот баланси деб шунга айтила­ди. Одам кариганда, оч колганда ва холдан тойдирадиган касал­ликлар махалида азот тушганидан купрок чикиб туради, - бу ман­фий азот балансидир.

Калорияларнинг сони жихатидан етарли булган рационда азот мувозанатини саклаш учун зарур оксилларнинг энг кам микдори 30-50г ни ташкил этади. Аммо бу микдор саломатлик ва иш коби­лияти учун зарур оптимумни таъминлаб бермайди. Катта ёшли одам уртача жисмоний нагрузкада бир кеча - кундузда 100г оксиллар олиб туриши керак.

8.2.2. Оксилларнинг биологик киймати.

Яхлит организмни оксил алмашинувининг холати факат овкат билан кабул килинадиган оксил микдорига боглик булмай, балки уни таркибининг сифатига хам богликдир. Хилма-хил оксиллар турлича биологик кийматга эгадир. Шунга кура организмни пластик эхтиёжларини кондириш учун турли хил овкат оксилларни истеъмол килиш лозим. Эхтимол, истеъмол килинадиган овкат оксилнинг аминокислота таркиби тана оксиллари аминокислота таркибига канчалик якин булса, бундай оксилларнинг биологик киймати шунчалик юкоридир. Аммо, овкат оксилининг узлаштирили­ши даражаси ошкозон-ичак йули ферментлари таъсирида унинг пар­чаланишига богликдир. катор оксил моддалари масалан, (жун, сочлар ва бошкалар) тана оксиллари аминокислота таркибига якин булишига карамай, овкат оксили сифатида ишлатилмайди. Чунки ичак протеинлари таъсирида гидролизланмайди. Гушт, сут, тухум оксилларининг биологик киймати бирмунча юкоридир, чунки улар­нинг аминокислота таркиби тана оксиллари аминокислота таркиби­га якиндир ва ичак ферментлари таъсирида осон парчаланади.

Оксилларнинг биологик киймати тушунчаси билан эссенциал алмаштириб булмайдиган аминокислоталар деган савол чамбарчас боглангандир. Шуни таъкидлаш керакки, одам организмида 20 ами­нокислотадан факат 10 тасигина синтезланиб улар алмаштириб буладиган аминокислоталардир; (углеводлар ва липидлар алмаши­нуви махсулотларидан синтезланади). колган 10 та аминокислота организмда синтезланади шунинг учун улар хаётий мухим, эссен­циал ёки алмаштириб булмайдиган аминокислоталар дейилади.

Алмаштириб буладиган ва алмаштириб булмайдиган амино­кислоталар.кисман алмаштириб буладиган.

Алмаштириб буладиган	Алмаштириб булмайдиган	Алмаштириб буладиган	Алмаштириб булмайдиган
Аланин	Аргинин	Глутаминат к-та	Лизин
Аспарагин	Валин	Пролин	Метионин
Аспарагин к-та	Гистидин	Серин	Треонин
Глицин	Изолейцин	Тирозин	Триптофан
Глутамин	Лейцин	Цистеин (цистин)	Фенилаланин

Овкат аралашмасида алмаштириб булмайдиган аминокислота­лардан биронтаси булмаса манфий азот баланси ривожланиши, озиб кетиш, усишдан тухташ, асаб тизими бузилиши холатлари кузати­лади.

8.2.3. Парентерал озикланиш.

Клиника амалиёти учун парентерал оксилли озикланиш муам­моси мухимдир. Маълумки, оксиллар дастлаб ошкозон-ичак йулида эркин аминокислоталаргача парчаланиб ва хазмлангандан кейинги­на одам организми улардан фойдаланиши мумкин. Оксиллар парен­терал йул билан (яъни ичак йулини айнилиб утилса) юборилса, сенсибилизация ривожланишига олиб келади (ёт оксилга нисбатан организм сезгирлигининг ошиши), бордию оксил такроран юбо­рилса, анафилаксияга, яъни организмни шок холатига олиб келиши мумкин. Аммо, ушбу усул билан оксил юборишга, хусусан, жар­рохлик амалиётида кизилунгачнинг куйиши ва захарланишидан, кизилунгач ва ошкозоннинг огир усмали жарохатланишида, ошкозон вав ичак операцияларидан сунг клиницистлар мажбур буладилар. Оксил эритмаларнинг парентерал юборилганидан сунг, огир асо­ратларини олдини олиш учун хозирги вактда оксилли озикланиш учун оксиллар гидролизатларидан (аминокислоталар аралашмаси) фойдаланилади. Аминокислоталар аралашмасини юбориш аллергик реакциялар ривожланишига олиб келмайди, чунки аминокислоталар оксиллардан фаркли уларок тур ва тукима спецификлигига эга эмасдир. Беморларда клиника шароитида утказилган кузатувлар аминокислоталар аралашмасини оксилларга булган эхтиёжини тулик кондиришини курсатди. Аммо, оксиллар гидролизати юборилгандан сунг организмда катор салбий реакциялар хусусан психик фаоли­ятнинг узгиришини айтиб утиш керак.

8.3.1. Меъдада оксилнинг хазм булиши.

Меъдада оксиллар пепсин деган протеолитик фермент таъси­рида хазм булиб боради; бу жараёнда меъда ширасининг хлорид кислотаси мухим роль уйнайди. Хлорид кислота меъда безларинин кушимча хужайраларида хосил булади ва меъда бушлигига ажралиб чикади, меъда бушлигида унинг концентрацияси 0,16 М ( тахминан 0,5% га) етади. Шунинг хисобига меъда ширасига рН киммати паст, 1-2 атрофида булади.

Эмадиган ёш болаларнинг меъда ширасида сутни ивитадиган реннин ферменти булади: Са ионлари иштирокида реннин сутнинг эриган казеинларини эримайдиган шаклга айлантиради, сутнинг ивиши аслида шунинг узидир. Маълумки, суюкликлар меъдада узок турмайди. Сутни ивитишнинг физиологик ахамияти уни оксиллари хазм буладиган вактгача меъдада ушлаб туришдан иборатдир. Кат­та ёшли одамлар меъдасида реннин булмайди, уларда сут кислота­ли мухит билан пепсиннинг биргаликда таъсир килиши натижасида ивиб кетади.

Меъдада, пепсин таъсирида оксиллардан турли хил катталик­да полипептидлар, ва эхтимол, унча куп булмаган микдорда эркин аминокислоталар хосил булади.

8.3.1.1. Меъда ширасининг таркиби.

Меъда шираси рангсиз суюклик булиб, кучли кислотали реак­цияга эгадир (рНи 1,5-2 га тенгдир). Одамда суткасига 1,5 литр ошкозон шираси ажралиб чикади; унинг таркибида сув, оксиллар, ферментлар (пепсин, гастриксин, реннин, муцин, гастрин гармо­ни, касломин, хлорид кислота, кислота мухит яратувчи фосфатлар ва катор бошка моддар) мавжуддир.

Меъда ширасининг таркиби куйидагичадир.

8.3.1.2. Пепсиноген активланиши ва таъсир этиш механизми.

Меъда безларининг асосий (пепсинли) хужайраларида пепсин­нинг утмишдоши (проферменти) - пепсиноген деган оксил хосил булади. Меъда безларининг ширасида пепсиногендан молекуласи­нинг 42 та аминокислота колдигини (пепсиноген молекуласидаги барча аминокислоталар колдиклари сонининг 18% ни) уз ичига оладиган N - учки кисми ажралиб чикади. Молекула кисми ажралиб чикиши ва колган кисмининг конформацион тарзда кайта курилиши натижасида актив марказ юзага келади. Пепсин ферменти хосил булади. Пепсиногенннинг пепсинга айланиши хлорид кислота ёки пепсиннинг уз таъсири билан, яъни аутокаталитик йул билан бо­риши мумкин.

Пепсиноген НСl Пепсин (аста-секин)

Пепсиноген Пепсин Пепсин (тез)

Хлорид кислота иштирокида юзага чикадиган реакция аста-секин холбуки, аутокаталитик жараён жуда тез утади. Шун­дай килиб хлорид кислота иштирокида хосил булган бироз микдор пепсин меъда шираси ажралиб чиккандан кейин куп утмай пепсино­ген коган кисмининг тезгина пепсинга айланишига олиб келади.

Пепсин пептид занжирининг учларидан олисдаги пептид богларини гидролизлайди, бундай пептидгидролазалар эндопепти­дазалар деб аталади. Шу муносабат билан пепсин таъсири нати­жасида меъдадаги оксиллар полипептидларгача парчаланади. Пепсин рН 1-2,5 булганда хаммадан катта активлик курсатади.

Пепсин айникса, ароматик аминокислоталар амингруппасида хосил булган пептид богларини узади. У деярли барча табиий оксилларини парчалайди. Айрим кератинлар, протаминлар, гистон­лар, мукопротеинлар бундан мустаснодир. Пепсин узининг гидро­литик эффектини денатурацияга учраган оксиларга таъсир курса­тади.

8.3.1.3. Хлорид кислота хосил булиш механизми.

Меъдада хлорид кислота хосил булишининг механизми хозир­гача аникланмаган булса-да, аммо мавжуд маълумотлар шуни курсатадики, конда натрий хлориднинг диссоциациясидан хосил буладиган хлор иони хужайра мембранасидан утиб, уз навбатида, алмашинувининг охирги махсулотлари - Н2О ва Со2 дан копловчи хужайраларда синтезланадиган карбонат кислотанинг диссоциаци­яси натижасида ажралиб чикадиган водород иони билан бирикади. хосил булган хлорид кислота сунгра копловчи хужайраларга меъда бушлигига ажралиб чикади. Ионларнинг кон билан копловчи хужай­ралар уртасидаги мувозанати хужайралардан конга утувчи манфий зарядланган НСо3- ионининг кондан хужайраларга утувчи хлор ио­ни урнига алмашиниб утиши билан эришилади. Ушбу жараёнда АТФ нинг иштирок килиши тахмин килинади, чунки хлорид кислота син­тези энергия элтиб берилишини талаб этади.

8.3.1.4. Хлорид кислотанинг ахамияти.

Хлорид кислота пепсиногенни активлашдан ташкари бошка мухим функцияларни бажаради. Меъда ширасининг кислотали мухитида оксилларнинг купчилиги денатурацияга учраб бу нарса уларнинг кейинги пепсин таъсирида хазм булишини осонлаштиради. Юкори температурада пиширилган овкат (масалан, кайнатма гушт) истеъмол килинадиган булса, хлорид кислотанинг бу роли ахами­ятга эга булмайди, албатта. Бундан ташкари кислотали меъда ши­раси бактерицит таъсирга эга булиб, касал чакирувчи бактерия­ларнинг ичакка утиши учун тускинлак килиб боради. Хлорид кислота таъсирида оксилларнинг букиши (ферментнинг субстрат билан юогланиш юзасининг ошиши), секретиннинг ажралиб чикиши, темир сурилишининг тезланиши каби жараёнлар содир булади.

8.3.1.5. Кислоталилик ва уни аниклаш принциплари.

Меъда шираси таркибида турт хил кислоталилик тафовут килинади: 1) хеч кайси бирикма билан богланмаган хлорид кисло­та (эркин НСl); 2) оксил билан богланган хлорид кислота (богланган НCl); 3) эркин ва богланган хлорид кислотанинг йигиндиси (умумий НСl); 4) эркин, богланган ва умумий НСlнинг йигиндиси хамда мева ширасидан кислотали мухит яратадиган бошка нордон моддаларнинг йигиндиси (умумий кислоталилик).

Меъда ширасининг ушбу кислоталиликлари индикатор иштиро­кида натрий гидроксидининг 0,1 моль/л эритмаси билан титрлаш йули оркали аникланади.

Умумий кислоталилик фенолфталеин индикатори иштирокида (рН нинг утиш чегараси 8,2-10) 100 мл меъда ширасини титрлаш учун (НСl ва бошка кислоталик хусусиятига эга булган моддалар­нинг нейтраллаш учун) сарфланган 0,1 моль/л натрий гидроксид микдори билан улчанади. Уммумий кислоталилилкнинг уртача микдори 40-60 моль/л га тенг.

Эркин хлорид кислота димитиламиноазобензол индикатори иш­тирокида (рНи 1,0-3,0) 100мл меъда ширасини нейтраллаш учун сарфланган 0,1 моль/л натрий гидроксид микдори билан улчанади. Унинг уртача микдори 20-40 моь/л га тенг.

Богланган хлорид кислота юкоридагидек ализарингидросуль­фонат натрий гидроксиди иштирокида (рНи 4,3-6,3) ёки фенолфта­леин ва диметиламиноазобензол индикатори ёрдамида аникланган умумий кислоталиликни эркин кислоталиликдан айириш йули билан топилади. Унинг уртача микдори 10-20 моль/л.

8.3.1.6. Гиперхлоргидрия.

Меъда ширасида кислоталиликни ошишига гиперхлоргидрия де­йилади. (Хлорид кислота ошиши хисобига). Бу холат купинча меъ­да ва ун икки бармокли ичак ва гиперацид гастритда учрайди.

8.3.1.7. Гипохлоргидрия, ахлоргидрия ва ахилия.

Меъда ширасида хлорид кислотанинг камайиб кетишига гипох­лоргидрия дейилади (гипоацид гастритда ва меъда ракида кузати­лади).

Меъда ширасида факат хлорид кислотанинг булмаслигига ах­лоргидрия деб аталади. (Меъда раки ва анацид гастрит учрайди), хлорид кислота ва пепсин ферментини булмаслигига - ахилия деб аталади (атрофик гастритда учрайди).

8.3.2. ун икки бармокли ичакда оксилнинг хазм булиши.

ун икки бармокли ичакда оксилларга ва меъдадан утган тур­ли хил катталикда полипептидларга панкреатик ва ичак шираси­нинг ферментлари таъсир килади. Хусусан, ошкозон ости безининг протеолитик ферментлари трипсин, химотрипсин, карбоксипептида­за А ва В лар таъсирида оксил ва полипептидлардан турли хил катталикдаги пептидлар ва эркин аминокислоталар хосил булади.

8.3.2.1. Трипсиноген ва химотрипсиногеннинг активланиши. Меъда ости бези хужайраларида трипсиноген, химотрипсино-

ген проферментлари, А ва В прокарбоксипептидазалари, проэ­ластаза синтезланади. Трипсиногеннинг активланиши ичак хужай­ралари ишлаб чикарадиган энтеропептидаза ферменти иштирокида утади. Энтерпептидаза хам протеолитик ферментдир: у трипсино­геннинг N - 3 га гексопептидини ажратади, шунинг натижасида молекула колган кисми конформацияси узгариб актив марказ юзага келади- трипсин ферменти хосил булади. Меъда ости безининг бошка хамма проферментлари хам кисман танлаб утадиган протео­лиз йули билан актив холга келади, натижада химотрипсин, А ва В карбоксипептидазалар, эластаза деган ферментлар хосил булади.
8.3.2.2. Панкриатит ва уни келиб чикиши, трасилол билан даволаш принципи.

Панкриатит - утнинг (ва у билан инфекциянинг) панкриатик йулга утиши натижасида ривожланадиган касалликдир. Натижада меъда ости безининг протеолитик ферментлари - трипсин, химот­рипсин, карбоксипептидаза А ва В эластаза ва калогеназа ушбу касалликда актив холда ажралиб чикиб, меъда ости бези тукима­ларини парчалаши мумкин. Шунга кура тукималарни уз-узини пар­чаланишини олдини олиш ва даволаш максадида трасилолдан фойда­ланади. Трасилол - полипептид табиатга эга булган модда булиб юкорида кайд этилган ферментларнинг ингибиторларидир (кора молнинг кулок олди безларидан олинади). уткир панкреотит, панкреонекроз ва сурункали панкреотитни даволашда ишлатилади.

8.3.3.3. Ичакда оксил хазм булиши.

Хазмнинг сунги боскичи ичак хужайралари томонидан ишланиб чикадиган ферментлар - аминопептидазалар билан депептидазалар иштирокида утади. Аминопептидазалар N - учли аминокислоталарни пептидларини гидролизлайди. Бу ферментлар озрок микдорда ичак йулига чикарилиб турилади. Бирок дипептидлар билан олигопеп­тидларнинг купчилик кисми ичак хужайраларига утгандан кейинги­на парчаланади. Ичак хужайралардан кон окимига факат амино­кислоталар тушади.

Брча хазм пептидгидролазаларининг бирма-бир таъсир курса­тиб бориши оксилларнинг аминокислоталаргача тула парчаланишини таъминлаб беради. Оксилларнинг меъдада кисман хазм булиши ке­йинчалик ингичка ичакда хазм булишини гарчи енгиллаштирсада, лекин мутлако шарт деб хисобланмайди, меъда бутунлай кесиб олиб ташлангандан кейин (тотал резекция килинганидан сунг) оксиллар сингишининг сезиларли даражада издан чикмаслиги шун­дан далолат беради.

Меъда ва ичак хужайралари без хужайраларида ферментлар­нингш инактив утмишдошлари хосил булиб туриши туфайли овкатни хазм килувчи пептидгидролазалар таъсиридан сакланиб боради, бундай фермент утмишдошлари ишланиб чикканидан кейингина актив холга утади; бундан ташкари, ферментлар меъда ёки ичак бушлигида турар экан хужайраларнинг оксилларига тукнаш келмай­ди, чунки шиллик парда шилимшик катлами билан хар бир хужайра эса плазматик мембрана эса ташки юзасининг пептидгидролазалар субстратлари булиб хисобланмайдиган полисахаридлари билан химояланган булади. Бирок меъда ва ун икки бармокли ичак яра касаллигида яра сохасидаги протеиназалар таъсирида хужайралар емирилиб туради. Яра пайдо булиши дастлабки боскичларининг ме­ханизмлари маълум эмас.

4. 
   Ичакда аминокислоталарнинг сурилиши.
   

Аммо, катор масалалар, хусусан, унча катта булмаган пеп­тидлар сурилишини нисбий микдори ва уларнинг гидролизланадиган жойи (хужайра сатхида ёки хужайра ичида), хамда асосий муаммо: транспорт системалари ишлашининг молекуляр механизми урганил­магандир.

8.3.5. Ичакда аминокислоталарнинг чириши.

Чириш махсулотларнинг жигарда зарарсизлантириш.

Маълумки, ичак микроорганизмлар узларининг усиши учун овкат билан маълум бир аминокислоталарнинг тушишига мухтождир. Ичак микрофлорасида хайвонлар тукимаси ферментларидан фарк килувчи ферментлар системаси йигиндиси мавжуд булиб, овкат аминокислоталарининг хилма-хил узгаришларини катализлайди (шу жумладан, одам организмига хос булмаган, хусусан, чиришлик парчаланиш). Шу туфайли ичакда аминокислоталар парчаланишини захарли моддалари - фенол, индол, крезол, скатол, водород сульфид, метилмеркоптан, хамда организм учун захарли булмаган бирикмалар-спиртлар, аминлар, ёг кислоталари, кетокислоталари, оксикислоталари ва бош. хосил булиши учун оптимал шароит ву­жудга келади. Ичак микроорганизмлари фаолияти таъсирида амино­кислоталарнинг бу каби узгаришларига ичакда оксилларнинг чири­ши деб аталади. Чунончи, олтингугурт тутувчи аминокислоталар­нинг (цистин, цистеин ва метионин) ичакда аста-секин ва тула парчаланиши натижасида водородсульфид (Н2S) ва метилмеркаптан (CH3SH) хосил булади. Диаминокислоталар - орнитин ва лизин, декарбоксилланиш жараёнига учраши натижасида тегишли аминлар хосил булади - путреоцин ва кадаверин.

Араматик аминокислоталар финилаланин, тирозин ва трипто­фаниннинг бактериал декарбоксилланишидаги тегишли аминлар фе­нил этиламин, парооксифенилэтиламин (ёки теромин) ваминдолилэ­тиламин (триптамин) хосил булади. Ичакнинг микроблари фермент­лари, ушбу жараёндан ташкари, циклик аминокислоталар ён зан­жирларини парчалаши натижасида (хусусан, тирозин ва триптофан­ни) тегишли захарли моддалар: крезол ва фенол, скатол ва индол хосил булади.

Тирозин Крезол Фенол

Триптофан Скатол Индол

Захарли моддалар (Крезол, фенол, скатол, индол) дарвоза венаси оркали сурилгандан сунг жигарга тушади ва сульфат кислотаси ёки глюкуронат кислота билан кимёвий бирикиб за­рарсиз жуфт кислоталар хосил булади (масалан, фенолсульфат кислота ёки скатокепсульфат кислота). Ушбу кислоталар эса сий­дик билан ажралиб чикади. Захарли махсулотларни зарарсизланти­рилиши батафсил урганилгандир. Жигарда арилсульфаттрансираза ва УДФ - глюкуронил трансираза ферментлари булиб сульфат кислота колдигини унинг богланган шакли 3-фосфоадено­зин-5-фосфосульфатдан (ФАФС), хамда глюкуронат кислота колигини унинг богланган шакли уридилдифосфоглюкуронат кисло­тадан (УДФГК) юкорида курсатилган захарли моддаларга утказили­шини катализлайди. Индол (скатол каби) дастлаб индоксилгача оксидланади (скатол скатоксилгача), сунгра бевосита ФАФС ёки УДФГК билан ферментатив реакцияга киришади. Чунончи, индол эфирсульфат кислота куринишида богланади, унинг калийли тузи хайвон индикани деб аталиб, сийдик билан ажралиб чикади. Одам сийдигида индикан микдорига караб ичакда оксиллар чириш тезли­ги ва жигарнинг функционал холати хакида хулоса килиш мумкин.

СХЕМАЛАР

Бензоат кислота + Глицин Гиппур кислотаси.

8.4. Аминокислоталарнинг сарфланиш йуллари. Аминокислоталар ичакдан сурилиб, дарвоза венаси оркали

жигарга утгандан сунг, уларнинг анчагина кисми кон оркали бу­тун организмга таркалиб турли физиологик максадларда фойдала­нишдан ташкари бу органда катор узгаришларга учрайди.

Жигарда аминокислоталар тананинг хусусий оксиллари ва кон плазмаси оксиллари синтезидан ташкари, махсус азот тутувчи би­рикмалар - пурин ва пиримидин нуклеотитлари, креатин, сийдик кислотаси, НАД ва бошкалар синтезида фойдаланилади. Жигар, шу билан бирга, алмаштириб буладиган аминокислоталар синтези ва трансаминланиш туфайли азотни кайта таксимлаш йули билан орга­низмда эркин аминокислоталарнинг балансланган фондини таъмин­лайди.

Сурилган аминокислоталар биринчи навбатда, тукима оксил­лари ферментлар гармонлар, ва бошка биологик актив бирикмалар синтези учун курилиш материали сифатида фойдаланилади. Амино­кислоталарнинг бир кисми парчаланишга учраши натижасида оксил­лар алмашинувининг охирги махсулотлари (Со2, H2O, NH3) хосил булади ва энергия ажралиб чикади.

8.4.1. Аминокислоталарнинг дезаминланиши. Оксидланишли дезаминланиш, глутаматдегидрогеназа.

Бу жараёнда аминокислотадаги амин гурухи (-NH2) аммиак (NH3) шаклида ажралиб чикади. Аминокислоталар дезаминланиши­нинг 4 та тури мавжуд.

1. кайтарилиш йули билан дезаминланиш

ФОРМУЛА

РЕАКЦИЯ

РЕАКЦИЯ.

РЕАКЦИЯ

Аммо, хайвон тукималарида купинча оксидланиш йули билан дезаминланиш содир булиб, иккита боскичдан иборатдир:

РЕАКЦИЯ

Оксидазаларнинг кайтарилган коферментлари бевосита кисло­род билан оксидланиши мумкин, натижада водород пероксид хосил булади.

хосил булган водород пероксид каталаза таъсирида сув ва кислородга парчаланади.

РЕАКЦИЯ

Аминокислоталар оксидазаси пероксисомаларида жойлашган­дир.

Шуни хам таъкидлаш керакки L-аминокислоталар оксидазалари Д-аминокислоталар оксидазаларига караганда активлиги паст­рокдир; уларнинг таъсир этиш рН оптимуми 10 га тенг, бундай рН киймати эса физиологик шароитда булмайди. Шунга кура, L-амино­кислоталарнинг бир кисми ичак бактерияларининг изомеразалари таъсирида Д-аминокислоталарга айланиб сунгра тукималарда деза­минланишга учрайди.

Умуман олганда бевосита оксидланиш йули билан дезаминла­ниш амин гурухи узгаришида кам урин эгаллайди. Аминокислоталар дезаминланишининг асосий йули трансдезаминланиш ёки билвосита дезаминланишдир; бу жараён хам иккита боскичдан иборат булиб, I боскичи трансаминланиш дейтлади ва бу боскичда глутамат хосил булади; (хар кандай аминокислота масалан, альфа-кетоглу­томат билан реакцияга киришса) II боскичи эса айнан шу глута­матнинг бевосита оксидланиш йули билан дезаминланишидир; РЕАК­ЦИЯ

Ушбу реакцияни глутаматдегидрогеназа катализлайди. Глута­матдегидрогеназа тукималарида жуда кенг таркалган ферментдир. Кофермент сифатида НАД (ёки НАДФ) саклайди. Шуни таъкидлаш ке­ракки глутаматнинг дезаминланиши хам икки боскичда утади: би­ринчи (анаэроб) боскичда глутамат дегидрогенланиши натижасида оралик махсулот - иминоглутарат хосил булади; иккинчи боскичда эса иминоглутарат альфа-кетоглутарат ва аммиакка парчаланади (ферментсиз). Реакция кайтардир; хосил булган NH3 НАДФ Н2 иш­тирокида альфа-кетоглутаратнинг кайта аминланишида фойдалани­лиши мумкин, натижада глутамат хосил булади.

Юкорида таъкидлаганимиздек, трансаминланиш- бу трансдеза­минланишнинг биринчи боскичидир. Аминокислоталарнинг транса­минланишида хар кандай аминокислотадаги амин (-NH2) гурухи (аммиак хосил булмасдан) альфа-кетокислотага утади. Амин гу­рухининг акцептори купинча альфа-кетоглутарат, пируват ва оксалоацетатдир.

Трансаминланиш реакцияларини трансаминазалар ёки (аминот­рансферазалар) катализлайди. Мисол тарикасида аланин ва аспе­рагенат кислотанинг альфа-кетоглутарат билан трансаминланиш реакциясини келтирамиз:

РЕАКЦИЯ

Аяамияти иккала реакцияда хам янги кислоталар - пируват ва оксалоацетат ва янги аминокислота - глутамат хосил булади. Глутамат эса, юкорида таъкидлаганимиздек, бевосита оксидланиш йули билан дезаминланишга учрайди.

Трансаминаза ферментлари коферменти булиб, витамин В6 нинг унуми - фосфопиридоксаль ёки пиридоксальфат хисобланади (ФП, ёки ПФ).

1. 
   Трансаминазаларни аниклашнинг диагнозтик ахамия­ти.
   

Гепаптитда ва миокард инфарктида трансаминазаларнинг аниклашнинг ахамияти. де Ретис коэффициенти. Трансаминазаларнинг кенг таркалганлиги ва уларнинг орган ва тукималардаги юкори активлиги, шунингдек ушбу ферментлар активлигиниг конда камлиги турли органларнинг органик ва функционал жарахотланишида катор трансаминазалар микдорининг кон зардобида аниклашга асос булиб хизмат килади. Клиник максадлар учун айникса, АлТ ва АсТ ферментларининг активлигини аниклаш мухим ахамиятга эгадир.

Хусусан, АлТ активлиги гепатитларда айникса (инфекцион гепатитда) кон зардобида секин-аста ошиб боради (сурункали хусусятга эгадир). Нормада АлТ активлиги 1мл зардобни 37 С да 1с инкубация килганда пируватни 0,16 - 0,68 мк/молига тенгдир.

Миокард инфарктида эса, АсТ активлиги кон зардобида 3-5 соатдан сунг кескин ошади (20-30 марта). Биринчи сутканинг охирида иккала трансаминазалар активлиги максимумга етади, 2-3 кундан кеийн эса касаллик асоратсиз утса, ферментлар активлиги нормага кайтади. Нормада АсТ активлиги 1мл зардобни 37 С да 1 соат инкубация килганда пируватни 0,1-0,45 мк/молига тугри ке­лади. АлТ активлигининг уртача ошиши миокард инфарктида хам кузатилади. Шунга кура кон зардобида иккала трансаминаза ак­тивлигини аниклаш ва де Ритис коэффициентини (АсТ/АлТ) хисоб­лаш мухим диагностик тест хисобланади. Нормада АлТ/АсТ нисбати

- 1,33 - 0,40 га тенгдир. Инфекцион гепатитда АсТ/АлТ камаяди, инфаркда эса кескин ошади.

3. 
   Аминокислоталарнинг декарбоксилланиши.
   

Аминокислоталар карбоксил гурухининг СО2 куринишида ажралиш жараёнига декарбоксилланиш дейилади. Ушбу жараён натижаси­да хосил буладиган махсулотлар биоген аминлар деб аталиб, купгина физиологик таъсир курсатади. ФОРМУЛА

Тукималарда куйидаги аминокислоталар ва уларнинг унумлари декарбоксилланишига учрайди: тирозин, триптофан, 5-окситрипто­фан, валин, серин, гистидин, глукомат ва гамма - оксиглутамат, 3,4 - оксифенилаланин, цистеин, аргинин, орнитин, S-аденозил­метионин ва альфа-аминомалонат.

Аминокислоталарнинг декарбоксилланиш реакциялари кайтмас реакциялардир; уларни махсус ферментлар декарбоксилазалар ка­тализлайди, коферменти трансаминазалар сингари, пиридоксаль­фосфатдир (ПФ).

8.4.3.1. Декарбоксилланиш реакциялар турлари.

Трик организмларда аминокислоталар декарбоксилланишининг туртта тури топилган:

1. альфа-декарбоксилланиш, хайвон тукималарига хосдир; альфа-углерод атомига якин жойлашган карбоксил гурух ажралиб чикади. Реакция махсулотлари СО2 ва биоген аминлардир ФОРМУЛА­ЛАР

2. омего-декарбоксилланиш, микроорганизмларга хосдир. Масалан, бу йул билан аспарагинат кислотада альфа-аланин хосил булади: ФОРМУЛА

3. трансаминланиш реакцияси билан боглик булган дека­боксилланиш. ФОРМУЛА

Ушбу реакцияда дастлабки аминокислотага мувофик янги ами­нокислота ва альдегит хосил булади.

4. иккита молекулани конденсация реакцияси билан боглик булган декарбоксилланиш:ФОРМУЛА

Ушбу реакция хайвон тукималарида глицин ва сукцинил - КоА дан сигма-аминолевулинат кислота ва сфинголипидлар синтезида, хамда усимликларда биотик синтезида содир булади.

8.4.3.2. Гистамин хосил булиши ва ахамияти.

Гистамин гистидиннинг махсус декабоксилаза таъсирида де­карбоксилланишидан хосил буладиган мухим биоген аминдир: ФОР­МУЛА

Гистамин кенг биологик таъсир килиш спекторига эгадир:

1) аартериолалар билан капиллярларни кенгайтиради, нати­жада кон босими пасаяди;

2) капилллярлар утказувчанлигини кучайтиради;

3) бош мияда капиллярларни кенгайтиради ва кондан суюклик чикиши калла ички босими кутарилишига ва бош огриги пайдо булишига олиб келади;

4) упка силлик мускулларини кискартиради, натижада бирдан нафас кисиб колиши ва бугилиш тарикасида намоён булади;

5) меъда шираси ва сулак ажралишини кучайтиради.

8.4.3.3. Серотонин хосил булиши ва ахамияти.

Серотонин 5-окситриптофаннинг декарбоксилланишидан (аро­матик аминокислоталар декарбоксилазаси таъсирида) хосил була­ди: ФОРМУЛАЛАР

Серотонин юкори активликка эга булган биоген аминдир. кон томирларни торайтириш билан бир каторда, артериал кон босимни, тана температурасини, нафас олишни, буйрак фильтрациясини бошкаришда иштирок этади, МНСда нерв жараёнларида медиатор хисобланади. Айрим муаллифлар серотонинни аллергик реакциялар ривожланиши, демпинк - синдром хомилалик токсикози, карциноид синдром ва геморрагик диатезлар вужудга келишида роли борлиги­ни таъкидламокда.

8.4.3.4. Аллергик реакция содир булишида биоген омиллар ахамияти. Антигистамин дори-дармонлар.

Организмга баъзи антиген моддалар (оксил табиатли полиса­харидли антигенлар, бир канча дорилар) тушганда организмнинг сенсибилизациялашган холати - дархол юзага чикадиган турдаги ута сезувчанлик холати ривожланади. уша антигеннинг узи бир неча минут давомида организмга яна тушадиган булса, бу - гистамин шокининг деярли аник нусхасидан иборат булган уткир реакция бошланишига олиб келади (анафилактик ва аллергик реак­циялар). Бу реакциялар механизми семиз хужайралардаги гистамин ажралиб чикишини уз ичига олади, бу хужайралардан гистамин уларнинг юзасида антиген - антитана таъсири юзага келиши нати­жасида ажралиб чикади.

Ушбу реакцияларни олдини олиш ва лаволашда антигистамин препаратларидан фойдаланилади: санорин, пипольфен, димедрол, глюкокортикоидлар ва бошкалар.

8.4.3.5. Гамма - аминомой кислота. Нерв импульслар утка­зишда ахамияти.

Гамма-аминомой кислота (ГАМК) мия тукимасида глутаматде­карбоксилаза таъсирида глутаматдан (глутоминат кислота) хосил булади: ФОРМУЛАЛАР

ГАМК концентрацияси мия ва орка мияда жуда юкоридир.

ГАМК (глицин хам) мия нейронларининг жуда куп кисмида барча синапсларнинг тахминан ярмида медиатор тарикасида хизмат килади. Ушбу медиаторлар нейронларда тормозланиш жараёнларига сабаб булади, холбуки бошка медиаторлар хам кузатувчи, хам тормозловчи ролини бажаради.

8.4.3.6. Биоген аминларнинг зарарсизлантириш.

Биоген аминларнинг тупланиб колиши физиологик жараёнларга таъсир этиб, организмда салбий узгаришларга олиб келиши мум­кин. Аммо орган ва тукималарда уларни зарарсизлантирувчи махсус механизм мавжуддир. Биоген аминлар оксидланиш йули би­лан дезаминланиб зарарсизланади, натижада альдегидлар ва амми­ак ажралиб чикади: ФОРМУЛАЛАР

Ушбу реакцияларни катализловчи ферментлар моноамин - ва диаминооксидеза деб аталади. Айникса моноаминларнинг оксидла­ниш йули билан дезаминланиши батафсил урганилган. Бу фермента­тив жараён кайтмас булиб, иккита боскичда боради: ФОРМУЛАЛАР

Сунгра хосил булган водородпероксид каталаза таъсирида сув ва кислородга парчаланади.

8.5. Трансметилланиш реакциялари.

Трансметилланиш - метил (- СН3) гурухининг S - аденозил­метиониндан тегишли акцепторларга утказилишидир.

S - аденозидметиониннинг эса метиониннинг актив шакли булиб, куйидагича хосил булади: ФОРМУЛАЛАР

S - аденозилметионин - метил гурухининг доноридир. Трансметилланиш реакцияларини махсус метилтрансферазалар ката­лизлайди. S - аденозилметиониндаги метил гурухи куйидаги жара­ёнларда фойдаланади.

1) Креатин хосил булишида ФОРМУЛА

2) Фосфатидилхолин хосил булишида ФОРМУЛА

3) N-метилнекотинамид хосил булишида ФОРМУЛА

4) Адреналин хосил булишида.

5) Метилланган асослар хосил булишида ФОРМУЛА

S-аденозилметионин булардан ташкари катор моддалар синте­зида хам иштирок этади. (кальций хлорид, нобиотиклар метилла­нишида мелотонин, N-метил - гистамин ва ансерин синтезида)

8.5.1. Бир углеродли колдикларнинг ташилиши. Кофермент ва бошкарилиши. Метионин, глицин ва серинларнинг ахамияти.

Организмда бир углеродли колдикларнинг бирламчи манба булиб, сериннинг бетта-углерод атоми, глициннинг альфа-углерод атоми, метиониннинг, холиннинг-СН3 гурухи, триптофан индол халкасининг 2 С атоми, гистидин имидазол халкасининг 2С атоми хисобланади.

Бир углеродли колдиклар куйидагилардир. ФОРМУЛАЛАР

Мисол тарикасида тетрагидрофолат кислотаси (ТГФК) кофак­тори иштирокида сериндан глицин синтези ва аксинча глициндан серин синтезида, глициннинг катоболизми натижасида бир угле­родли колдик метилен хосил булишини ФОРМУЛА таркибида ва мети­онин алмашинувини келтирамиз ФОРМУЛАЛАР

Метионин алмашинувида хам бир углеродли колдик - СН3 ме­тил мухим роль уйнайди: СХЕМА

Шуни таъкидлаш керакки, ТГФКнинг барча кофермент шакллари узаро бир бирига утади. ФОРМУЛА

Бир углеродли колдиклар хилма-хил синтетик реакцияларда масалан, формил-метионил-т РНК хосил булишида, пуринлар, пири­мединлар (ДТМФ), айрим аминокислоталар (серин, глицин, метио­нин) синтезида фойдаланади.

8.5.2. Атниметоболитлар хакида тушунча.

Метоболитларга (алмашинувнинг нормал махсулотлари) орга­низмда карама-карши таъсир килувчи моддаларга антиметоболитлар дейилади.

Масалан, сукцинат ва сукцинатдегидрогеназадан иборат системага учинчи бир компанент - малонат кушилса, ферментатив реакция тормозланади. Малонат структура жихатидан сукцинатга ухшашдир: ФОРМУЛА

Шунга кура малонат сукцинатдегидрогеназа билан бирикиб уни ингибициялаб куяди. хозирги вактгача маълум булган антиме­тоболитлар куйидаги гурухларга булинади: антивитаминлар (дику­марол, окситиамин, дезоксипиридоксин ва бошкалар), антигармон­лар, антимедиаторлар, антиферментлар, антиаминокислоталар, ан­типуринлар, антипиримединлар, антикоагулянтлар ва бошкалар.

Охирги пайтда антиметоболитлар тиббиётда моддалар алмаши­нувининг регуляторлари хамда дори воситалари сифатида фойдала­нилади.

Масалан, рак химиотерапиясида кенг кулланиладиган аминоп­терин ва метотрексат фолат кислота антиметоболитидир.

8.6. Аммиакнинг захарли таъсири.

Организмда аммиакнинг асосий хосил булиш йули бу аминоки­лоталарнинг глутаматдегидрогеназа иштирокида билвосита деза­минланишидир. Бундан ташкари аммиак пурин ва пиримедин нуклео­тидлари хамда биоген аминларнинг дезаминланишида, глицин, глу­тамин, аспарагинннинг парчаланиши хосил булади.

Аммиак тукималарда асосан кам концентрациядаги ионлашма­ган аммиак билан мувозанатда турувчи аммонийиони (NH4) курини­шида булади. Одам организми суюкликлари ва тукималарида аммиак концентрацияси камдир; конда -25-40 мкмоль/л (0,4-0,7 мг/л) булади, концентрациядан ошса-захарли таъсир курсатади: одам­нинг хадеб кусавериши, бехаловат булиб, узидан кетиб колиши ва тутуши кузатилади.

8.6.1. Аммиакнинг зарарсизлантириш йуллари. Глутамин ва аспарагин.

Аммиак зарарсизланишининг асосий йули глутаминсинтетаза иштирокида глутамин синтезланишидир: ФОРМУЛАЛАР

Глутамин купгина орган ва тукималарда, аммо, айникса, фа­оллик билан мускуллар мия ва жигарда синтезланади. Глутамин­нинг асосий кисми турли органлардан конга утади ва ичак хужай­ралари томонидан ютилади.

Аммиакнинг зарарсизлантиришнинг яна бир механизми аспара­гинатсинтетаза иштирокида аспарагин синтезланишидир: ФОРМУЛА

2. 
   Карбамоилфосфат хосил булиши ва ахамияти.
   

Карбамоилфосфат пиримидин нуклеотидлари биосинтезда хам фойдаланади.

8.6.3. Орнитин халкаси.

СХЕМА

1. Карбамоил РЕАКЦИЯЛАР

2. Цитруллин+Аспартат+АТФ

3. Аргининосукцинат

4. Аргенин

8.6.3.2. Орнитин халкасининг цитрат халкаси билан богликлиги.

Орнитин халкаси цитрат халкаси билан фумарат оркали богланади: СХЕМА

уз навбатида оксалоацетатни глутамат билан трансаминлани­ши натижасида аспартат хосил булади.

8.6.3.3. Сийдикчил молекуласидаги азот атомларининг келиб чикиши.

Сийдикчил азотининг бир атоми аммиак хисобига, иккинчи атоми эса, аспарагинат кислота (аспартат) аммино гурухи хисо­бига хосил булади: РЕАКЦИЯ

8.7. Баъзи аминокислоталарнинг алмашинуви.

Серин ва глицин алмашинуви.

Серин билан глицин узгаришларида кофактори фолат кислота унумларидан иборат булган ферментлар асосий ролни уйнайди. Бу витамин, яъни фолат кислота хайвон махсулотларида хам, усимлик махсулотларида хам кенг таркалгандир (бу витаминнинг номи ло­тинча folium - барг, япрок деган суздан олинган). Фолат кисло­танинг кофермент шакллари унинг тетрагидрофолат кислота (Н4-фолат) га кайтарилгандан кейин хосил булади. Серин алиш­тирса буладиган аминокислотадир, унинг углеродли кисми глюко­задан хосил булади. Глюкоза метоболити 3-фосфоглицетар дегидр­ланиб, альфа-кетокислотага айланади (3-фосфопируват). Сунгра трансаминланиш ва гидролитик йул билан фосфат ажралиб чикиш реакциялари серин синтезининг поёнига етказади: СХЕМА

8.7.1. Фенилаланил ва тирозин алмашинуви.

хайвон тукималари фенилаланиннинг бензол халкасини син­тезлай олмаслиги туфайли у алмаштириб булмайдиган аминокисло­таларга киради. Тирозин эса овкат билан фенилаланин етарли да­ражада истеъмол килинса, тулик алмаштириб буладиган амино­кислоталарга киради. Чунки, фенилаланиннинг асосий алмашинув йули унинг тирозингача оксидланишидир (тугрироги гидроксилла­нишидир). Ушбу реакцияни махсус фермент фенилаланин -4 -моно­оксигеназа (фенилаланингидроксилаза) катализлайди. Сунгра ти­розиндан эса, биологик мухим моддалар: катехоламинлар (адрена­лин, норадреналин) калконсимон без гармонлари ва меланин син­тезланади.

куйида фенилаланин ва тирозин алмашинуви схематик равишда келтирилган: СХЕМА

8.7.2.Фенилкетонурия.

Фенилкетонурия (фенил пируватли олигофрения) огир ирсий касаллик булиб, фенилаланинни тирозинга айлантирувчи фермент - фенилаланин - гидроксилаза етишмаслиги туфайли вужудга келади. Касаллик чакалокнинг биринчи буларидаёк намоён булади. Бемор тукималари, кони ва сийдигида фенилаланин ва унинг унумлари ошиб кетади; конда фенилаланин 80 мг/дл га етади (нормада 1-4 мг/дл дир). Бундай шароитда фенилаланиннинг купгина кисми фе­нилпируватга ва фениллактатга айланади. Бемор болалар аклий ва жисмоний ривожланишидан оркада колади, холсизлик, титраш каби аломатлар руй беради. Касалга фенилаланил кам буладиган овкат бериб борилса, беморлар конидаги ва касаллик аломатларининг авж олиб бориши секинлашади.

8.7.3. Алкаптонурия.

Аминокислоталар алмашинувининг кам учрайдиган ирсий касаллиги булиб, гомогентизинат кислота оксидазаси етишмаслиги туфайли вужудга келади. Тирозин алмашинувида пара-оксифинилпи­руват гомогентизинат кислотага айланмайди. Унинг микдори кон ва сийдикда ошиб кетади, оксидланиши натижасида кора пигмент алкаптохром хосил булади. Охроноз ва артритлар хам кузатилади.

8.7.4. Альбинизм.

Тирозиндан меланин пигменти синтезини таъминловчи тирози­наза етишмаслиги туфайли вужудга келадиган ирсий касалликдир. Купинча терининг косметик нуксонлари, кузнинг шох пардасида, сочларда узгаришлар руй беради. Шунингдек, куёш нурига сезгир­ликнинг ошиши, кузнинг хираланиб колиши кузатилади.

8.7.5. Паркинсонизм.

Паркинсонизм касаллиги дофамин алмашинувининг бузилишидан келиб чикадиган асаб касаллигидир. Дофамен эса диоксифенилала­ниннинг (ДОФА) ДОФА -декарбоксилаза таъсирида декарбоксиллани­шидан хосил булади: СХЕМА

Маълумки, ДОФ амин мия стволидаги кора субстанция нейрон­лари синапсларида медиатор булиб хизмат килади.

Паркинсонизмда ДОФА - декарбоксилаза активлиги пасайиб кетади натижада мияда дофамин камаяди; ДОФА дан эса, N-ацетил дофамин хосил булади. Ушбу касалликда мускулларнинг таранг тартиб каттик булиб туриши (ригидлиги), харакатлар кийинлаша­ди, титраш кузатилади. Беморлар конига ДОФА юбориш касалликни бартараф этади: ДОФА дофаминдан фарк килиб кондан мияга осон утади ва дофаминга айланади.

8.7.6. Триптофан алмашинуви.

Хартнуп касаллиги.

Триптофан алмаштириб булмайдиган аминокислота булиб, бир катор мухим биологик актив моддаларнинг, хусусан серотонин, некотин кислотаси, рибонуклеотиди ва НАД нинг утмишдоши хисоб­ланади. Физиологик шароитда триптофаннинг 95% китуренин йули билан 1% дан оз кисми эса, серотонин йули билан оксидланади. СХЕМА

Хартнуп касаллиги триптофан алмашинувининг махсус бузу­лишлари хосдир. Сийдик билан куп микдорда индолилацетат, индо­лилацетилглутамин ва индикан ажралиши, аммо, индолилсут кисло­танинг нормал микдорда ажралиши туфайли, эхтимол, метаболик узгариш триптофан алмашинувининг биринчи реакцияси билан боглик булиб, асосан декарбоксилланиш содир булади. Терида пелллаграсимон жарохатланиш, психик узгаришлар, атакенз хамда гипераминоацидурия кузатилади.

Замонавий далилларга кура, Хартнуп касаллигидаги метобо­лик нуксон триптофаннинг ичакда суриши хамда триптофан ва уни алмашинув махсулотларини буйракларда реабсорбциясининг ирсий бузулишига богликдир.

IX. Мурракаб оксиллар алмашинуви.

ДНКнинг курилиш, биосинтези ва вазифаларини урганиш тарихи умумбиологик жихатдан мухим булган ирсият муаммосининг юзага келиши ва уни хал этиш билан богликдир.

XIX асрнинг охири ва XX асрнинг бошларидаги генетик хамда цитологик тадкиткотлар белгиларнинг наслдан-наслга утиб бориши хромосомаларга богликдир деган хулосага олиб келди. Белгиларнинг наслдан-наслга утиб боришида хромосоманинг маълум бир кисми –ген билан утадиган бирор ирсий белгини ажратса булади. Организм барча белгиларининг тупламига барча хромосомалар генларининг туплами – генотип тугри келади. Белгиларнинг наслдан-наслга утиб бориш механизмининг изохи генотип уз-узини пайдо килиб туради деган тушунчани хам уз ичига олади: уз-узини пайдо килиши натижасида хужайра генотипи икки баравар ортади ва кейинги булинишда киз хужайраларнинг хар бири тула генлар тупламини олади. Бу тушунча митоз процессида хромосомаларнинг икки баравар ортиб, таркалиб бориш манзарасига асосланади.

Хромосомалар таркибида оксил ва ДНК булганлиги учун ирсий белгиларнинг наслдан-наслга утиб боришида шу моддаларнинг кайси бири иштирок этади, деган савол юзага келди. ХХ асрнинг 40-50 йилларида ирсий ахборот ДНК молекулалари томонидан наслдан-наслга утиб боради деган купгина тажриба маълумотлари пайдо булди. Бактерияларда паразитлик килиб яшовчи вируслар – бактериофагларнинг купайишини урганиш ана шунинг ёркин далилларидан бири булиб хизмат килди. Ичак таёкчасида купаядиган 14 бактериофаг морфологияси анча мураккаб булган ДНК ва оксил пардасидан тузилган. Фагнинг оксаэдрик шаклдаги бошчаси ва ичи кавак цилиндрга ухшаш думи бор, бошчасида битта РНК молекуласи зич булиб жойлашган, думининг учидан олтита ингичка ип чикиб келади. Думи куш деворли булиб, каттарок диаметрдаги найча ичига киритиб куйилган найчага ухшайди. Бактерияга фаг юкиш процесси молекулалар иштироки билан бирма-бир давом этиб борадиган мураккаб ходисадир. Фаг бактерия юзига думидаги иплари ёрдамида бирикиб олади, шунда думнинг учи бактерия пардасида махкам урнашиб колади. Фагнинг бактерияга бирикиши думидаги иплари ва думи учидаги оксилларнинг бактерия деворидаги моддалар билан комплементар тарзда узаро таъсир килишига асосланган. Кейин думининг ташки найи кискариб, ички найи бактерия пардаси оркали утади ва бошчасидан шу парда оркали бактерия ичига фаг ДНКси ”отилиб тушади”, айни вактда фагнинг оксилли пардаси бактерия юзасида колади. Унлаб минутлар билан улчанадиган бирмунча вактдан кейин бактерияда энди оксилли пардаси хам, унинг ичида жойлашган ДНКси хам буладиган неча юзлаб фаг зарралари топилади. Бундан фагнинг тузилиши тугрисидаги ахборотнинг хаммаси унинг ДНКсида булар экан деган хулоса келиб чикади.

Уотсон-Крикнинг гипотезасига асосан ДНК куш спиралининг хар бир занжири комплементар киз занжирлар хосил килишда колип (матрица) вазифасини утайди. Бунда она ДНКга ухшаш иккита киз икки занжирли ДНК молекуласи хосил булади, уларнинг хар бир молекулсаи битта узгармаган она ДНК занжирини саклайди. Уотсон-Крик гипотезаси Мэть Мезельсон ва Франклин Стал томонидан 1957йилда бажарилган тажрибалар билан тасдикланган. Текшириш натижалари шуни курсатдики, Уотсон-Крик гипотезасига тула риоя килган холда хар бир киз ДНК дуплекси хужайранинг 2та купайиш циклидан кейин битта она занжир, битта янги хосил булган ДНК киз занжирини саклар экан. Репликациянинг бундай механизмини ярим консерватив деб аталди, чунки хар бир киз ДНКда факат битта она занжир сакланган. Олинган натижалар битта киз ДНКда иккита она занжир, иккинчи ДНКда иккита янги синтезланган занжирлар булиши керак деб хисобланган репликациянинг консерватив усулини инкор килди. Мезельсон ва Стал тажрибалари репликациянинг дисперс усулини – тасодифан богланган киз ДНКда киска она занжир ДНК, янги занжир ДНК булишини хам инкор килишга имкон берди.

Эукариотик ДНК репликацияси бир вактда жуда куп нукталарда бирданига бошланади (уларнинг сони мингдан ортик булиши мумкин). Хар бир шундай нукталардан карама карши томонларга бирданига иккита репликатив айри харакатланади, бунинг натижасида эукариотик хромосоманинг репликацияси бактериал хромосомага нисбатан жуда тез содир булади.

Репликацияда 1956 йилда Артур Корнберг томонидан очилган фермент ДНК-полимераза I иштирок этади. У ДНК занжири охирига дезоксирибонуклеотид колдикларини кетма-кет бириктиришини катализлайди, бир вактда анорганик пирофосфат ажралиб чикади: Мg

(dNMP)n + dNTP =====(nNMP)_n+1 +PP

ДНК узайган.ДНК

ДНК-полимераза янги дезоксирибонуклеотидларнинг ковалент богланишини катализлайди, у -фосфат гурухнинг эркин 3¹ –гидроксил охирига бирикиши оркали амалга оширади; демак ДНК занжири синтези 5¹ 3¹ йуналишида амалга оширилади. ДНК-полимераза таъсири учун колип, томизги ДНК булиши шарт.

ДНК-полимераза янги ДНК синтезини томизги ДНКсиз амалга ошира олмайди, у мавжуд занжирни узайтириши мумкин, у факат матрица булган такдирдагина уз вазифасини бажаради.

Нуклеотидлар томизги занжирга колип занжирдаги нуклеотидлар кетма-кет Уотсон-Крик комплементарлик коидасига риоя килган холда бирикадилар. Колип занжирнинг кайси кисмида тимин жойлашган булса, киз занжирда шу ерда аденин бирикади ва аксинча. Худди шу йул билан колип занжирда гуанин колдиги булса, унинг тугрисига киз занжирда цитозин бирикади, ва аксинча.

Лекин хозирги кунгача репликация жараёни хакида тулик ва аник маълумотлар йук. Репликация жараёнининг барча боскичлари жуда тез ва ута аниклик билан кечади. 20 та репликатив фермент ва омиллардан иборат булган комплексга ДНК-репликаза системаси ёки реплисома деб аталади. 3 хил ДНК-полимераза – I, II, III мавжуд. ДНК занжири элонгациясига асосан ДНК-полимераза III жавобгардир.

ДНК-полимераза I ва ДНК-полимераза III уч хил ферментатив фаолликка эгадирлар. Полимераза фаолликдан ташкари улар 5¹ 3¹ ва 3¹ 5¹ экзонуклеаза фаолликка эгадирлар, яъни улар ДНК охиридан нуклеотидларни узиб ташашлари мумкин.

ДНК- полимераза II нинг вазифаси хали маълум эмас. Репликация даврида хосил булган ДНКнинг куп кисми булакчалар холатида булади. Бу булакчалар Оказаки фрагментлари деб юритилда ва 1000-2000 нуклеотид колдикларини саклайди. Бу фрагментлар узлукли репликация натижасида хосил буладилар ва кейин бир-бирлари билан богланадилар.

ДНКнинг битта занжири узлуксиз 5¹3¹ йуналишида репликация килинади, яъни репликатив айри йуналиши буйича; бу занжир бошловчи (етакчи) занжир деб аталади. Бошка занжир узлукли киска фрагментлар хосил килиб синтезланади, янги мономерларнинг 3¹ охирига бириктиради, яъни репликатив айри йуналишига карама-карши. Кейин Оказаки фрагментлари бир-бири билан фермент ёрдамида тикилади ва ортда колувчи занжирни хосил килади.

Оказаки фрагментларининг синтези учун томизги сифатида колип ДНКга комплементар булган РНКнинг кичик булаклари зарур. Бу РНК 5¹ 3¹ йуналишида АТФ, ГТФ, ЦТФ, УТФлардан фермент – праймаза ёрдамида хосил булади. Одатда РНК-томизги бир неча рибонуклеотид колдикларидан иборат булади, кейин уларга ДНК-полимераза III 1000-2000 дезоксирибонуклеотид колдикларини улайди ва Оказаки фрагментини хосил килади, РНК томизги ДНК полимераза 1нинг 5¹ 3¹ экзонуклеаза фаоллиги асосида узиб ташланади.

Оказаки фрагменти ортда колувчи ДНК занжирига ДНК-лигаза ферменти ёрдамида бирикади, реакция АТФ сарфлаш билан боради, яъни ДНК-лигаза Оказаки фрагментларини колип ДНКга комплементар равишда боглайди.

Куш спиралнинг кайта айлатирилиши ва иккала занжирнинг бир-биридан кайта богланиб олмаслиги учун маълум масофада ушлаб турилиши бир неча махсус оксиллар ёрдамида амалга оширилади.

Хеликаза (helix- спирал) ферменти ДНКнинг репликатив айри якинидаги киска булакларини ечиб беради. Бунинг учун 2 АТФ гидролизидан хосил буладиган энергия керак.

Хар бир ажралган занжирга бир неча молекула ДНКни богловчи оксил бирикади, у комплементар жуфтлар хосил булиши ва кайта занжирларнинг бирикишига тускинлик килади.

Киска ажралиш ва бирикишлар ДНК-гираза ферменти ёрдамида содир булади. У хеликазага репликация учун ДНКни кайта айлантиришга ёрдам беради.

Транскрипция деб ДНКда жойлашган генетик ахборотни РНКга кучириш ва кейинчалик РНКдан рибосомага утказиш жараёнига айтилади. Транскрипция килинаётган ДНК булаги транскриптон деб аталади. Транскриптонлар узунлиги 300 нуклеотиддан 10⁸ нуклетидгача булиши мумкин. Транскриптоннинг маълум кисмлари турли функцияларни бажарадилар. Бир гурух кисмлар ахборотли, бошкалари ахборот сакламайди. Купчилик структур генларда, айникса эукариотларда, генетик ахборот узлукли ёзилган. Структур генлардаги ахборот тутувчи кисмлар экзоналар, ахборот тутмайдиган кисмлар интронлар деб аталади. Балки, интронлар экзонлар учун кушимча бошкарувчилик вазифасини уташлари мумкин.

Транскриптоннинг транскрипция бошланадиган кисми промотор деб аталади. Унга транскрипцияни енгиллаштирувчи оксиллар ва РНК-полимераза бирикади.
Транскриптон

! ! !

промотор акцептор структур генлар терминатор

кисми

Акцептор ёки бошкарувчи кисми билан транскрипцияга таъсир этувчи турли регуляторлар богланиши мумкин. Акцептор кисмидан кейин интрон ва экзонларни кетма-кетлигини саклаган структур цистрон ёки генлар келади.

Транскрипция учун зарур:

1.транскрипцияга учрайдиган ДНК булаги

2. рибонуклеозидтрифосфатлар (АТФ, ГТФ, УТФ, ЦТФ)

3. ДНКга боглик -РНК полимераза.

Транскрипция механизми

3 боскичдан иборат:

1.инициация

2.элонгация

3.терминация

Инициация промоторга ДНК-га боглик РНК-полимераза бирикиши натижасида содир булади. Эукариотларда учта РНК-полимераза I, II, III бор. Бу оксиллар бир неча суббирликдан иборат булиб, бир-биридан транскрипция спцификлиги билан фаркланади.

РНК-полимераза I рРНК генларининг транскрипциясига жавобгар.

РНК-полимераза II – тРНК ва 5SрРНК.

РНК-полимераза III –иРНК утмишдошларининг синтезига.

РНК-полимераза доимо полинуклеотид занжирни 5¹ 3¹ йуналишида узайтиради, шунинг учун 5¹ –охир хар доим трифосфат (ф-ф-ф), 3¹ охир эркин ОН саклайди. Барча РНК занжирлари синтези ёки фффАдан, ёки фффГдан бошланади.

Элонгация РНК полимеразанинг колип ДНК юзасида силжиши натижасида вужудга келади. Хар бир кейинги нуклеотид ДНК колипдаги коплементар асос билан богланади, РНК-полимераза уни узаётган РНК занжири билан фосфодиэфир боги ёрдамида боглайди. Элонгация тезлиги 1 секундда 40-50 нуклеотидга тенг.

Терминация РНК полимераза ДНКдаги стоп-сигналлар хисобланган нуклеотид кетма-кетликларига етгандан кейин содир булади. Транскриптонда шундай стоп-сигналлар булиб поли(А) кетма-кетликлар хисобланади. Махсус терминация фактори – Q фактор топилган, у оксил булиб транскрипцияни узади.

Синтезланган РНК ДНКдан ажралади ва у ДНК транскриптонининг тулик нусхасидир. Демак янги синтезланган РНКда ахборот сакловчи ва ахборот сакламайдиган кисмлар мавжуд. Шунинг учун бирламчи транскрипт РНКнинг утмишдоши деб аталади.

Транскрипциядан кейинги даврда РНК етилади.

РНКнинг 3 хил утмишдошлари тафовут этилади:

1. мРНК утмишдоши ёки гетероген ядро РНКси (гяРНК).

2. рРНК утмишдоши

3. тРНК утмишдоши

Ядрода РНКнинг барча утмишдошлари транскрипциядан кейинги етилиш ёки процессинг боскичини утайдилар. У уз ичига куйдаги боскичларни камраб олади:

1. 
   пре-РНКдан ахборотсиз кисмларни узиб ташлаш
   
2. 
   узилган ахборотли кисмларни бириктириш – сплайсинг
   
3. 
   РНК 5¹ва 3¹ охирларини модификация килиш.
   

Сплайсинг – экзонларнинг ферментатив бирикиши.

Етилган тРНК шаклларининг пайдо булиши нуклеазалар ёрдамида узиб ташлашдан ташкари пурин ва пиримидин асосларини модификацияга учрашини талаб этади. Бундай модификация уз ичига 60 ва ундан ортик реакцияларни камраб олади.

Пурин ва пиримидин асослари модификацияланганда метилланиш, куш богларнинг туйинтирилиши (С-5 ва С-6) ва х.к. амалга оширилади. Мисол сифатида тирозин т-РНКнинг етилишини келтириш мумкин. Унинг утмишдоши 129та нуклеотид саклайди, яъни етилган т_РНКга нисбатан 44та купрок нуклеотид саклайди. Фрагментларнинг узилиши нуклеаза ёрдамида амалга оширилади.

Барча етилган РНКлар ядродан цитоплазмага оксиллар билан комплекс холатида транспортланади, оксиллар уларни парчаланишдан саклайди ва утказилишини енгиллаштиради.

5.5.Оксил биосинтези (трансляция). Генетик код, унинг таркиби, генетик кодни очишдаги тажрибаларнинг ахамияти.

Бир ген – бир оксил (бир цистрон – бир полипептид занжир) концепцияси маълум ферментнинг синтезланишини назорат килувчи геннинг йуклигидан келиб чикувчи наслий метаболик етишмовчиликларни урганиш натижасида келиб чикади. Бундай наслий касалликларга: фенилкетонурия, тирозиноз, альбинизм ва бошкалар киради. Буларда геннинг узгариши метаболик етишмовчиликка олиб келади. Бир геннинг мутацичси бир специфик фермент активлигининг йуколишига олиб келади. Бу маълумотлар “бир ген-бир фермент” концепсиясини таклиф этишаг асос булди. Бундай текширишлар мутант вируслар, бактериялар, юкори усимлик ва хайвонларда утказилган. Хозирги вактда бу концепция ”бир ген – бир полипептид занжир” деб узгартирилган, чунки куп занжирли оксиллар хар хил хромосомаларда жойлашган бир неча генлар назоратида синтезланадилар.

ДНК ва полипептид занжир коллинеардир, яъни аминокислота кодларини ДНКда жойлашиш тартиби аминокислотанинг оксил полипептид занжирида жойлашиш тартиби билан бир хил булади. Бу иРНК учун хам таъалуклидир. Генетик хаританинг ва аминокислота кетма-кетлигининг катъий коллинеарлиги триптофансинтетазанинг структурасини урганишда аникланган.

Генетик ахборотни утказиш 3 боскичда боради:

1. Репликация – ДНКдан янги ухшаш ДНК нусхасини хосил килиш.

2. Транскрипция –ДНКдан генетик ахборотни мРНКга кучирилиши.

3. Трансляция –мРНКдан ахборотни оксил структурасига утказиш.