К аномалиям относятся разнообразные по степени и форме отклонения от нормы, возникающие в процессе развития организма. Согласно определению V. McKusick (1967), аномалия у новорожденного может быть как наследственной, так и приобретенной, развивающейся в результате воздействия повреждающих факторов и формирования эмбрио- и фетопатий.
Наследственными являются аномалии, этиологическим фактором которых служат всевозможные мутации. Последние определяют полиморфизм их признаков в популяции человека. Когда мутациям подвергаются гены, развивается болезнь. Заболевания, развившиеся вследствие мутации одного (основного) гена, наследуются по законам Менделя. Все генетически обусловленные болезни в зависимости от роли в их развитии наследственных и средовых факторов можно разделить на 3 группы.
Болезни I группы — хромосомные и генные болезни, полностью проявляющиеся (синдром Дауна, фенилкетонурия, гемофилия и т. д.).
Болезни II группы могут развиваться у лиц с наследственной предрасположенностью к ним под влиянием внешних факторов (подагра, сахарный диабет и т. д.).
Болезни III группы могут возникнуть при воздействии этиологических факторов среды. Их частота и тяжесть течения зависят от наследственной предрасположенности к ним организма (атеросклероз, бронхиальная астма, язвенная болезнь и т. д.).
Классифицируют наследственные болезни по локализации (уровню), степени и характеру мутаций. Последние могут происходить на уровне только геномов (короткого или длинного плеча хромосомы) или же целых хромосом и проявляться в виде числовых аномалий (моносомии, трисомии) либо структурных перестроек (транслокации, делеции, дупликации, инверсии). В связи с этим различают генные и хромосомные наследственные болезни.
Генные болезни могут быть моно- и полигенные. По характеру наследования первые подразделяются на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и на болезни, сцепленные с Х-хромосомой (рецессивные и доминантные).
Аутосомно-доминантные заболевания передаются из поколения в поколение. Однако если ген, подвергшийся мутации, проявляется не в 100 % случаев (неполная пенетрантность), возможны так называемые пропуски этих заболеваний в поколениях. Нередко аутосомно-доминантное заболевание в разных поколениях носит различный характер и проявляется в разной степени. Это обусловлено мерой экспрессивности мутированного гена.
Аутосомно-рецессивные заболевания передаются детям от фенотипически здоровых родителей.
Заболевания, сцепленные с Х-хромосомой, наследуются от больных родителей. Причем дочери болеют при доминантном
Х-сцеплении и оказываются ее носителями при рецессивном
Х-сцеплении. У сыновей же больной женщины либо носительницы болезни степень риска ее развития составляет 50 %.
Развитие некоторых наследуемых заболеваний, несмотря на наличие генетических аномалий, в значительной мере зависит от степени влияния факторов внешней среды. Такие заболевания называются полигенными (неменделирующие, мультифакториальные, или болезни с наследственной предрасположенностью). Они проявляются вследствие суммарного воздействия мутированных генов и множества неблагоприятно влияющих на них факторов внешней среды.
Диагностика наследственных болезней
Диагностика наследственных болезней — сложный и трудоемкий процесс, поскольку спектр наследственных болезней очень широк и клиническая картина каждой из них отличается большим разнообразием. Знание основных принципов клинической генетики поможет поставить правильный диагноз.
Наследственные заболевания диагностируют на основании результатов клинического, генеалогического и параклинического
обследования.
Клинические проявления наследственной патологии могут быть очевидными (врожденные пороки развития) и неспецифическими (врожденные морфогенетические варианты).
Полный осмотр больного дает возможность выявить пороки развития и дисморфогенетические варианты, являющиеся наследственной болезнью и ее признаками.
При наследственных дисплазиях СТ определяют неспецифические признаки эмбрионального дисморфогенеза. Врожденные морфогенетические варианты встречаются у людей без какой-либо патологии, но наличие более 3 признаков указывает на необходимость обследования с целью выявления врожденной или наследственной
патологии.
Генеалогическое обследование предусматривает установление наследственного характера признака (или болезни), т. е. прослеживание его в семье (или в роду) с определением типа родословных связей между ее (или рода) членами. Это обследование осуществляется в два этапа: составление родословной и проведение генеалогического
анализа.
Параклинические исследования разнообразны, по направленности, что обусловлено большим числом нозологических форм наследственных заболеваний. В настоящее время применяются клинико-биохимические, гематологические, иммунологические, эндокринологические, электрофизиологические, радиорентгенологические методы. Для выявления этиологической причины наследственной патологии или характеристики генотипа, т. е. определения конкретной мутации у индивида, применяют цитогенетические или молекулярно-генетические методы.
В целом следует отметить, что врожденные аномалии и заболевания встречаются довольно часто, а их клинические проявления настолько разнообразны, что определить форму системной патологии бывает очень сложно, тем более что наряду с дифференцированными заболеваниями СТ, имеющими фенотипические признаки, обусловленные первичными генными расстройствами, существуют недифференцированные формы заболевания в виде неполных, стертых аномалий, называемых дисплазиями СТ.
Синдром Марфана
Это наиболее распространенное наследственное заболевание (частота встречаемости 1:5000–1:10000 человек). Впервые описано в 1896 г. А. Марфаном. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Причиной его служат мутации гена в хромосоме 15q21.1, ответственного за синтез белка соединительнотканных волокон фибриллина типа 1. Основные проявления синдрома — нарушения строения скелета, глаз, сердечно-сосудистой системы. Различают классическую форму синдрома Марфана (СМ), отличающуюся четко выраженными признаками, и стертую форму, для которой характерен нетипичный симптомокомплекс.
Фенотипические признаки классической формы СМ, указаны V. МсKusick (1994). К ним относятся:
-
высокий рост, астеническая конституция;
-
долихоцефалия;
-
вывих хрусталика глаз, миопия, сферофакия, гетерохромия радужной оболочки, отслойка сетчатки;
-
высокое «готическое» нёбо, добавочные зубы;
-
пневмоторакс, лёгочные кисты, эмфизема лёгких;
-
аортальная и митральная регургитация, аневризма и расслоение аорты, пролапс митрального клапана, дилатация восходящей
аорты;
-
сколиоз, кифосколиоз, грудной лордоз, спинальные арахноидальные кисты и дивертикулы;
-
вдавленная грудная клетка;
-
арахнодактилия;
-
разболтанность суставов, врожденные контрактуры суставов;
-
стрии кожи;
-
грыжа пупочная, бедренная.
Клинические признаки СМ подразделяются на следующие
группы.
Мезодермальные аномалии:
-
скелета — воронкообразная грудная клетка, «куриная» грудь, сколиоз, кифоз, изменения турецкого седла, непропорционально длинные конечности, «паучьи пальцы», или «пальцы мадонны», экзостозы, остеопсатироз, «волчья пасть», высокое нёбо, гиподонтия;
-
мягких тканей — гипоплазия мышц и жировой ткани, гипермобильность суставов, перерастяжимость связок;
-
внутренних органов — врожденные пороки сердца, аневризма аорты, расширение подкожных вен, гипоплазия легких;
-
глаз — сохранение пупиллярной мембраны, голубые склеры;
-
внешнего вида — большой нос, невыраженный подбородок, «птичье лицо», дисплазия ушных мочек.
Эктодермальные аномалии:
-
глаз — эктопия хрусталика, подвижный хрусталик, афакия, колобома;
-
центральной нервной системы — различной ширины зрачки при отсутствии реакции на свет и конвергенцию, асимметричные рефлексы, пирамидные симптомы, нистагм, гидроцефалия, дистрофия или атрофия мозга;
-
гипофизарно-диэнцефальной системы — высокий рост, акромегалоидные симптомы, нарушения менструального цикла, несахарный диабет, дисфункция вегетативной нервной системы, инфантилизм;
-
психики — часто умственная отсталость.
Эндодермальные аномалии:
-
избыточно длинный кишечник, гипоплазия кишок.
При СМ наиболее характерны высокий рост, диспропорционально длинные конечности, длинные тонкие кисти, деформированная спереди грудная, деформация позвоночного столба (сколиоз или грудной лордоз); разболтанность суставов бывает минимальной или четко выраженной.
При СМ двусторонний подвывих хрусталика (встречается в 15 % случаев) сочетается с иридодонезом, сферофакией, миопией высокой степени, отслойкой сетчатки, мегакорнеа, гетерохромией радужной оболочки, с голубыми склерами.
Сердечно-сосудистые проявления отмечаются у 85–97 % больных. Они и определяют прогноз жизни при СМ. Развитие сердечной недостаточности обусловливают пролапс митрального клапана (ПМК), митральная регургитация, расширение и аневризма аорты, аортальная регургитация. Мешотчатая аневризма локализуется в восходящем отделе аорты и распространяется на синусы Вальсальвы. Она разрывается чаще, чем расслаивающая аневризма. Недостаточность и ПМК нередко возникают из-за миксоматозной дегенерации створок, их разболтанности, увеличения площади митрального отверстия, из-за разрыва удлиненных хорд.
При СМ часто бывают врожденные пороки сердца, такие, как коарктация аорты, стеноз легочной артерии, дефект межпредсердной и межжелудочковой перегородки.
Патология дыхательной системы при СМ проявляется в виде врожденного недоразвития части легкого, поликистоза, двусторонней бронхоэктазии, диффузной и буллёзной форм эмфиземы, спонтанного пневмоторакса.
Нередко при СМ бывают грыжи различной локализации, недоразвитие подкожного жирового слоя, гипотония и гипоплазия мышц, мраморность кожи, ее повышенная растяжимость, ранимость, сухость, стрии, келоидные рубцы, пигментные пятна на ней.
К нетипичной форме СМ относятся три синдрома.
Синдром псевдо-Марфана-I представляет собой сочетание наследственных аномалий скелета и кожи (вероятно, передается путем аутосомно-доминантного наследования). Для него характерны марфаноподобный внешний вид, гипермобильность суставов, избыточная растяжимость и ранимость кожи (аномалии глаз, сердечно-сосудистой системы отсутствуют).
Синдром псевдо-Марфана-II — это комплекс наследственных аномалий (вероятно, также передается путем аутосомно-доминант-ного наследования), при которых характерны марфаноподобный внешний вид, невромы слизистых оболочек полости рта, глаз, носа, гортани, нередко — проксимальная миопатия, иногда — феохромоцитома и рак щитовидной железы.
Синдром псевдо-Марфана-III (подобен синдрому псевдо-Марфана-I) проявляется комплексом наследственных аномалий (вероятно, аутосомно-доминантное наследование): марфаноподобный внешний вид, множественные дивертикулы толстого кишечника и мочевого пузыря, рецидивирующие паховые и бедренные грыжи.
Диагностика
Для распознавания СМ проводят клиническую диагностику, ориентируясь на Гентские критерии, предложенные A. De Paepe et all в 1996 г. При этом диагноз СМ выставляют в тех случаях, когда он подтверждается данными семейного наследственного анамнеза и основными критериями, свидетельствующими об изменениях в органах двух различных систем, а также дополнительным критерием, утверждающем факт вовлечения в процесс органа третьей системы. При обнаружении мутации гена или других нарушений, связанных с СМ, достаточно одного основного критерия, свидетельствующего об изменении органов двух систем.
Диагноз сомнителен в том случае, если в семейном анамнезе указан один основной критерий изменений и, кроме того, имеется один основной критерий ― изменения в органе одной системы, а также факт вовлечения в процесс органа второй системы.
Рассмотрим проявления СМ и его диагностические критерии.
Опорно-двигательная система.
Основные критерии (возможно наличие 4 или более следующих признаков):
-
килевидная грудная клетка;
-
впалая грудная клетка, требующая хирургического лечения;
-
редуцированный показатель верхнего либо нижнего сегмента тела или показатель размах рук/рост >1,05;
-
тесты «запястья» и «большого пальца»;
-
сколиоз >20° или спондилолистез;
-
разгибание в локтевом суставе >170°;
-
срединное смещение медиальной лодыжки вследствие плоскостопия;
-
протрузия вертлужной впадины на любой градус (устанавливается рентгенологически).
Дополнительные критерии:
-
умеренно вдавленная грудная клетка;
-
гипермобильность суставов;
-
высокое арковидное небо;
-
характерный внешний вид (долихоцефалия, гипоплазия скул, энофтальм, ретрогнатия, антимонголоидный разрез глаз).
Для постановки диагноза достаточно наличие двух основных критериев или одного основного и двух дополнительных.
Глаза.
Основные критерии:
Дополнительные критерии:
-
патологические изменения поверхности роговицы;
-
более длинная, чем в норме, ось глазного яблока;
-
гипоплазия радужной оболочки, цилиарной мышцы.
Для постановки диагноза СМ достаточно одного основного или двух дополнительных критериев.
Сердечно-сосудистая система.
Основные критерии:
-
дилатация восходящей аорты с аортальной регургитацией или без нее при вовлечении в процесс синусов Вальсальвы;
-
расслоение восходящей аорты.
Дополнительные критерии:
-
пролапс митрального клапана с митральной регургитацией или без нее;
-
дилатация ствола легочной артерии при отсутствии клапанного или периферического пульмонального стеноза либо без другой явной патологии у лиц моложе 40 лет;
-
кальцификация митрального кольца у лиц моложе 40 лет;
-
дилатация или расслоение нисходящей грудной или брюшной аорты у лиц моложе 50 лет.
Для постановки диагноза достаточно одного основного или одного дополнительного критерия.
Легочная система.
Основные критерии:
Дополнительные критерии:
-
спонтанный пневмоторакс;
-
апикальные буллы.
Для диагностики СМ достаточно одного дополнительного критерия.
Кожа и ее дериваты.
Основные критерии:
Дополнительные критерии:
-
атрофические стрии, неассоциированные с изменением массы тела, беременностью, гормональными нарушениями;
-
рецидивы оперированных грыж.
Для диагностики достаточно одного дополнительного критерия.
Твердая мозговая оболочка.
Основные критерии:
-
люмбосакральная эктазия твердой мозговой оболочки (выявляется с помощью инструментальных исследований).
Дополнительные критерии:
Для диагностики достаточно одного основного критерия.
Семейный (генетический) анамнез.
Основные критерии:
-
наличие родителей, детей сибсов, у которых выявлены нарушения, свидетельствующие о наличии СМ;
-
мутации в FBN-1;
-
гаплотип FBN-1, наследственное отягощение с подтвержденным диагнозом СМ в семье.
Дополнительные критерии:
Для диагностики достаточно одного основного критерия.
При дифференциальной диагностике СМ необходимо исключать марфаноподобные синдромы Ларсена, Билса-Гехта, гиперподвижности суставов, гомоцистинурии, Элерса-Данло, Беквита-Видеманна, Стиклера, несовершенного остеогенеза, «вялой кожи» (cutix laxa), эластической псевдоксантомы.
Достарыңызбен бөлісу: |