Кафедра военно-полевой терапии

Этиология и патогенез

СШ осложняет инфекционные заболевания преимущественно бактериальной природы, но также может развиваться при инфекциях другой этиологии (вирусной, грибковой, легионеллезной и др.). Он развивается при инфекциях, обусловленных E. coli, Str. pneumoniae, Pseudomonas aeruginosae, Proteus mirabilis, Kl. Pneumoniae, анаэробами и др. С одинаковой частотой СШ встречается у больных инфекционными заболеваниями, вызванными грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами.

Входными воротами инфекции являются: органы дыхания (16 %), желудочно-кишечный тракт (14 %), урогенитальная система (8 %), воспалительные заболевания кожных покровов (6 %). У 1/3 пациентов входные ворота и первичный очаг инфекции не выявляются.

Патогенность микроорганизмов определяется способностью к инвазии, персистенции в тканях, к цитотоксическому эффекту и стимуляции генерализованной воспалительной реакции. На экспрессию факторов вирулентности оказывают влияние условия внешней среды, процесс индивидуального взаимодействия макроорганизма и бактерий, а также плотность популяции последних.

Отмечают связь риска развития СШ с возрастом (1-я или 6–8-я декады жизни), с тяжёлыми хроническими заболеваниями сердца, лёгких, печени или почек, эндокринной патологией.

Установлена большая устойчивость женщин к развитию тяжёлого сепсиса и шока и более низкую летальность по сравнению с мужчинами. Исследование цитокинового пула позволило связать этот факт с более высоким выбросом ФНО-α и ИЛ-6 у лиц мужского пола. «Протективный эффект» женского пола при возникновении сепсиса с возрастом снижается.

Обсуждают индивидуальные различия риска развития сепсиса и шока на уровне генома.

Возросшую роль лёгких как источника сепсиса и шока связывают с постарением населения, увеличением числа больных, переживших острую фазу критического состояния, и лиц, получающих длительную респираторную поддержку.

Развитие СШ связано с тремя основными механизмами: снижение периферического сосудистого тонуса; ранней прогрессирующей миокардиальной дисфункцией и потерей ОЦК вследствие повышенной сосудистой проницаемости и секвестрации в микроциркуляторном русле.

В основе развития СШ лежит каскад реакций, определяющий развитие синдрома системной воспалительной реакции — важнейшей составляющей системного защитного ответа на проникновение и развитие микробного начала, направленного на его элиминацию. Однако при СШ наблюдается гиперреактивность этого процесса и снижение ограничительных механизмов. Поэтому СШ можно рассматривать как результат патологической неконтролируемой активации защитных механизмов организма. Микробные токсины могут действовать на клетки макроорганизма непосредственно в тканях, а также попадая в кровоток. Они влияют на циркулирующие клетки крови и сосудистый эндотелий, стимулируют высвобождение цитокинов и других биологически активных веществ, усиливающих системную воспалительную реакцию.

К основным патогенетическим реакциям относятся: активация эффекторных клеток эндотоксинами микроорганизмов, системы комплемента, цитокиновый каскад, оксидантные повреждения, нарушения гемодинамики и ДВС-синдром, изменения иммунной системы, нарушения метаболизма.

Пусковым механизмом развития СШ является связывание токсинов микроорганизмов с мембранными протеинами с последующей активацией клеток, сопровождающейся выбросом большого количества БАВ. В настоящее время известны некоторые клеточно-молекулярные механизмы активации макрофагов и эндотелиальных клеток липополисахаридными (ЛПС) эндотоксинами.

Активация комплемента по классическому пути начинается при участии микробных продуктов, иммунных комплексов и поврежденных эндотелиальных клеток. В результате происходит формирование анафилаксинов С3а и С5а, а также компонентов комплемента С5b-9. Эти продукты активации комплемента (часто С5а), обладают множественными эффектами, в том числе могут активировать нейтрофилы, макрофаги, тромбоциты, базофилы и тучные клетки, индуцируя выделение лизосомальных ферментов, цитокинов, свободных радикалов, гистамина, простагландинов, лейкотриенов и других биологически активных веществ (БАВ). Эффекты этих медиаторов приводят к развитию воспалительной реакции генерализованного характера.

Бактериальные продукты и С5а компонент комплемента являются мощными активаторами секреции макрофагами, эндотелиальными и тучными клетками большого количества цитокинов: ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФАТ, моноцитарного хемотаксического фактора-1 (МХФ-1). Высокие концентрации цитокинов могут обусловить развитие СШ.

ФНО- — это цитокин белковой природы, который при СШ секретируется преимущественно моноцитами и тучными клетками.

ИЛ-1 в основном при СШ высвобождают активированные иммуно-компетентные клетки (моноциты, В-лимфоциты, лимфоциты-киллеры), а также эндотелиальные и эпителиальные клетки, в результате происходит значительное повышение его концентрации в крови, ведущее к развитию «реакции острой фазы» на уровне всего организма. Этот процесс, наряду с ИЛ-1, также обусловливают ФНО-α, ИЛ-6 и интерфероны.

ИЛ-6 и ИЛ-8 являются цитокинами, активирующими полиморфноядерные нейтрофилы, вызывая их дегрануляцию, окислительный взрыв, адгезию и трансэндотелиальную миграцию. Подобным действием по отношению к моноцитам обладает МХФ-1.

ФАТ является мощным активатором лейкоцитов и агрегации тромбоцитов.

Цитокины и другие БАВ вызывают повышение адгезионной способности клеток эндотелия, активацию нейтрофилов, увеличение сосудистой проницаемости и вазодилатацию. Расстройства периферического кровообращения при СШ, адгезия активированных нейтрофилов к активированным эндотелиоцитам способствуют их выходу в интерстиций и альтерации клеток и тканей. При этом возникает цитолиз дифференцированных клеток многих органов, в которых развивается воспаление, наиболее выраженное в легких. СШ приобретает необратимый характер при цитолизе критической массы клеток органов с полной потерей их функциональной активности.

Источником активных форм кислорода и других токсических метаболитов являются активированные нейтрофилы, макрофаги и эндотелиальные клетки. Эти вещества, помимо бактерицидного действия, вызывают повреждение клеток путем переоксидации липидных компонентов мембраны клеточной стенки и органелл, а также денатурации энзимов, структурных белков, нуклеиновых кислот, полисахаридных компонентов интерстиция и базальной мембраны.

Полагают, что патогенез СШ во многом обусловлен расстройством биологического окисления в клетках вследствие цитотоксического действия (прямого или опосредованного) эндотоксина, ФНО-. Таким образом, системное повреждающее действие на митохондрии может быть основой гипоэргоза, связанного с тканевой гипоксией вследствие эндотоксемии. Следовательно, баланс между оксидантными и антиоксидантными системами является решающим фактором для возникновения повреждения, обусловленного свободными кислородными метаболитами.

Характерной особенностью СШ являются первичные значительные нарушения на уровне микроциркуляторного русла, ведущие к развитию циркуляторной гипоксии и недостаточности функции органов и систем, выраженность которой зависит от продолжительности циркуляторных расстройств.

К ведущим патогенетическим факторам, вызывающим нарушения периферического кровообращения относятся следующие:

1. 
   повышение проницаемости стенки микрососудов;
   
2. 
   снижение реактивности микрососудов к вазоактивным факторам, особенно вазоконстрикторам;
   
3. 
   уменьшение текучести крови;
   
4. 
   артериоло-венулярное шунтирование;
   
5. 
   уменьшение объемной скорости кровотока на периферии вследствие образования микротромбов, взаимодействий между клетками крови активированными эндотелиоцитами.
   

Характер нарушений системной гемодинамики позволяет в развитии СШ выделить две фазы: гипердинамическую и гиподинамическую.

Первая фаза — гипердинамическая, так называемый «теплый шок». На этой стадии развития венозный возврат остается в пределах нормы или повышенным, АД снижается, возникает тахикардия, увеличивается сократительная способность сердечной мышцы. Указанные изменения направлены на компенсацию артериальной гипотензии. Вместе с тем, развивающиеся расстройства микроциркуляции приводят к нарушению транспорта кислорода и усиливают эффекты циркулярной гипоксии.

По мере прогрессирования происходит уменьшение минутного объема кровообращения, вследствие расширения емкостных сосудов, и снижение общего венозного возврата.

Вторая фаза — гиподинамическая, или «холодный шок». На этой стадии шока появляются такие клинические симптомы как бледность, цианоз, холодные и влажные на ощупь кожные покровы. Развивается компенсаторная централизация кровообращения за счет адренергической стимуляции, которая вызывает спазм периферических сосудов. Компенсаторная симпатическая реакция на падение минутного объема кровообращения и артериальную гипотензию на этой стадии не носит системного характера, так как в ней не участвует констрикция вен. Вторая фаза развивается на фоне сердечной недостаточности, усугубления расстройств микроциркуляции и дефицита ОЦК.

Необратимый характер СШ приобретает при падении сократительной способности сердечной мышцы, возникающей вследствие выраженной интоксикации, гиперцитокинемии, а также под влиянием фактора депрессии миокарда, образование которого во внеклеточной жидкости связывают с выходом из поврежденных клеток лизосомальных ферментов.

Характерным признаком СШ является активация коагуляции, ведущая к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови (ДВС). Начальным звеном патогенеза ДВС синдрома при СШ является повреждение эндотелия микрососудов бактериальными токсинами и БАВ, секретируемыми эндотелиальными и другими клетками. В результате этого происходит активация фактора Хагемана (XII фактор), высвобождение тканевого тромбопластина, агрегация тромбоцитов и активация других факторов свертывающей системы. Можно выделить наиболее важные механизмы нарушения гемостаза при СШ. К ним относятся:

1. 
   активация внутреннего пути свертывания крови, при которой гиперкоагуляция начинается с активации XII фактора вследствие его прямого контакта с коллагеном сосудистой стенки при деструкции эндотелия;
   
2. 
   активация внешнего пути свертывания крови вследствие повреждения эндотелия токсинами, а также под воздействием ФНО-α, ИЛ-1 и каскада ферментативных реакций внешнего механизма
   гемостаза;
   
3. 
   активация калликреин-кининовой системы плазмы под влиянием активного фактора Хагемана индуцирует гиперфибринолиз, в результате этого нарастает дефицит факторов свертывания крови.
   

Выделяют две фазы системной иммунной реакции у больных при СШ.

Первая фаза иммунного ответа индуцируется высвобождением из очага воспаления самих бактерий-патогенов, их токсинов, а также цитокинов со свойствами медиаторов воспаления. Как индуктор системной реакции при воспалении в наибольшей степени изучен эндотоксин грамотрицательных аэробных микроорганизмов. Кроме того, известны и другие бактериальные продукты, способные вызвать массивный выброс провоспалительных цитокинов клетками иммунной системы. В частности, такими свойствами обладают формиловые пептиды, экзотоксины, гемолизины-протеогликаны грамотрицательных бактерий, а также липохолевая кислота, которую образуют грамположительные микроорганизмы.

Вторая фаза характеризуется иммунодепрессией, развитие которой обусловлено тем, что под влиянием большого количества провоспалительных цитокинов происходит значительный выброс в интерстиций и кровь эндогенных иммунодепресантов, таких как кортизол, катехоламины, ИЛ-10 и ИЛ-4, простагландин Е₂, растворимые рецепторы ФНО, связывающие в плазме крови и межклеточном пространстве этот первичный провосполительный цитокин, эндогенный антагонист рецептора ИЛ-1 и др. При иммунодепрессии угнетается нормальная реакция гранулоцитов и мононуклеаров на действие медиаторов воспаления, в результате возникает вторичная инфекция и происходит генерализация воспаления.

Главным патогенетическим фактором, ведущим к расстройству обмена веществ при СШ, является циркуляторная гипоксия, которая развивается при значительном нарушении микроциркуляции. В дальнейшем гипоксия приобретает смешанный характер, поскольку обусловлена сочетанием расстройств дыхания, кровообращения, процессов оксигенации и деоксигенации гемоглобина, снижением тканевого дыхания.

Для гипоксии любого происхождения характерны общие закономерности развития нарушения метаболизма. Факторами, вызывающими нарушение биологического окисления в клетке, являются эндотоксины, оксид азота, ФНО-, которые оказывают прямое или опосредованное цитотоксическое действие. При этом возникает дефицит АТФ, следствием которого является нарушение всех энергозависимых метаболических процессов, в частности, синтеза нуклеиновых кислот, белков, в том числе ферментов, ресинтеза жира и др. В крови и тканях возрастает уровень остаточного азота, повышается содержание аммиака.

В механизме возникновения метаболических расстройств большое значение имеет повреждение биологических мембран клеток и их органелл, вызванное как патогенными факторами, так и самой гипоксией. Наибольшее значение в повреждении мембран придают усилению свободнорадикальных процессов, вследствие которых происходит перекисное окисление липидных компонентов мембран. В результате накопления продуктов белкового обмена и распада клеток развивается токсинемия: происходит усиление образования и высвобождения различных биологических веществ, в частности, гистамина, серотонина, кининов, лизосомалых ферментов и др. Накопление недоокисленных продуктов обмена веществ (молочной, пировиноградной, кетокислот и других) сопровождается развитием метаболического ацидоза.

Выраженные расстройства микроциркуляции в легких приводят к тяжелым нарушениям их газообменной функции и развитию дыхательной недостаточности («шоковое легкое»), подобные изменения в почках — к почечной недостаточности («шоковая почка»). Нарушения микроциркуляции в печени и в мозге вызывают печеночную недостаточность и расстройства нервной деятельности.