Кардиоренальные взаимоотношения при артериальной гипертензии у больных вторичным хроническим пиелонефритом 14. 01. 04. внутренние болезни

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В первый этап исследования включено 120 пациентов в возрасте от 45 до 65 лет.

I-ю (основную) группу составили 60 больных АГ I-II степени тяжести и вторичным ХП вследствие МКБ, перенесших оперативное вмешательство на ВМП (сроки обследования больных 3,4±0,4 лет после оперативного вмешательства на ВМП) – табл. 1. На момент включения в исследование у всех пациентов ХП был в стадии стойкой ремиссии. II-я (контрольная) группа представлена 60 больными АГ без ХП.
Таблица 1.

Клинико-демографическая характеристика больных, включенных в I этап исследования (M±m)

Параметры	Группа Ι АГ и ХП	Группа ΙΙ АГ без ХП
Количество пациентов	60	60
Мужчины, абс. числа(%)	31(51,7)	29(48,3)
Женщины, абс. числа(%)	29(48,3)	31(51,7)
Возраст, лет	54,5±1,2	55,2±1,2
Индекс массы тела (ИМТ), кг/м2	29,8±0,6	27,8±1,4
Длительность АГ, лет	11,4±1,2	11,1±0,9
САД офисное, мм рт. ст.	165,9±2,1	164,2±1,2
ДАД офисное, мм рт. ст.	100,1±1,8	96,8±1,5
Частота сердечных сокращений (ЧСС), мин -1	74,4±1,3	73,9±1,2

Критерии исключения из исследования: инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения давностью менее 6 месяцев; нестабильная стенокардия или стенокардия напряжения III-IV функционального класса (ФК); сердечная недостаточность III-IV ФК по классификации общества специалистов по сердечной недостаточности (ОССН 2002г.); злокачественная и резистентная АГ; вторичные АГ не почечного генеза; сахарный диабет; подагра; хронический пиелонефрит в стадии обострения; острый и хронический гломерулонефрит; нефрэктомия в анамнезе; печеночная недостаточность; клинически значимые заболевания органов дыхания, желудочно-кишечного тракта, нервной системы, почек и системы крови в стадии обострения, требующие медикаментозного лечения или значительно влияющие на оценку исследуемых параметров; злокачественные и аутоиммунные заболевания; противопоказания к приему эналаприла, индапамида, нифедипина SR или их непереносимость в анамнезе; систематический и/или эпизодический прием препаратов, не входящих в группы фармакологического сравнения и потенциально способных повлиять на течение заболевания, эффективность терапии в рамках данного исследования; другие состояния и заболевания, способные повлиять на результаты исследования.

Второй этап работы выполнен в дизайне проспективного рандомизированного сравнительного открытого исследования в параллельных группах. Включено 60 больных АГ и вторичным ХП в стадии стойкой ремиссии. В отобранной когорте пациентов была проведена рандомизация в отношении комбинированной антигипертензивной терапии, включающей ИАПФ – эналаприл («Эналаприл Гексал», «Hexal», AG, Германия) и тиазидоподобный диуретик индапамид («Индап», «PRO.MED». CS, AS, Прага) или ИАПФ – эналаприл («Эналаприл Гексал», «Hexal», AG, Германия) и длительно действующий дигидропиридиновый АК нифедипин SR («Кордафлекс РД», «Egis pharmaceuticals», Plc, Венгрия). Были сформированы 2 группы больных: группа I – (n=30), в которой в качестве антигипертензивных препаратов назначались ИАПФ – эналаприл и тиазидоподобный диуретик индапамид; группа II – (n=30), в которой в качестве антигипертензивных препаратов использовали ИАПФ – эналаприл и длительно действующий дигидропиридиновый АК нифедипин SR (табл. 2).

За 5-7 дней до включения в исследование пациентам отменялась антигипертензивная терапия, при необходимости больные принимали каптоприл или короткодействующий нифедипин.

Таблица 2.

Клинико-демографическая характеристика больных, включенных во II этап исследования (M±m)

Показатель	Группа I Эналаприл 15,9±2,3 мг/сут + Индапамид 2,5 мг/сут	Группа II Эналаприл 16,1±2,4 мг/сут + Нифедипин SR 40 мг/сут
Число больных, n	30	30
Мужчины, абс. числа (%)	13 (43,3%)	18 (60,0%)
Женщины, абс. числа (%)	17 (56,7%)	12 (40,0%)
Возраст, лет	56,4±1,5	53,7±1,6
ИМТ, кг/м2	29,7±0,7	29,6±0,8
Длительность АГ, лет	11,9±1,6	10,9±1,8
САД офисное, мм рт. ст.	166,8±2,8	165,0±2,8
ДАД офисное, мм рт. ст.	100,7±2,2	99,5±2,3

Исходно и через 12 недель терапии всем больным проводили:

1. 
   Физикальное обследование, которое включало оценку общего состояния, подсчет ЧСС, клиническое измерение АД на обеих руках в положении пациента сидя по стандартной методике, антропометрию с расчетом ИМТ по формуле: ИМТ = масса тела (кг)/ рост² (м²).
   
2. 
   Регистрацию ЭКГ в 12 отведениях.
   
3. 
   Определение показателей суточного профиля АД осуществлялось методом СМАД, которое проводилось портативным аппаратом ABPM «Meditech 04» (Венгрия) с расчетом основных параметров СМАД (Ж.Д. Кобалава и др., 2004): средних значений САД и ДАД (мм рт. ст.), ЧСС за сутки, день и ночь (ударов/мин); показателей ВСАД и ВДАД за сутки, день и ночь (мм рт. ст.), рассчитанных как стандартное отклонение от среднего значения САД и ДАД в указанные временные интервалы; повышенными значениями считались: ВСАД сутки > 15,2 мм рт. ст., ВДАД сутки > 12,3 мм рт. ст., ВСАД день > 15,5 мм рт. ст., ВДАД день > 13,3 мм рт. ст., ВСАД ночь > 14,8 мм рт. ст., ВДАД ночь > 11,3 мм рт. ст. (А.Н. Рогоза, 2004); «нагрузки давлением», оцененной по проценту времени, в течение которого величины АД превышали критический уровень: за сутки для больных с патологией почек и ВМП – 125/75 мм рт. ст., днем – 130/80 мм рт. ст. и ночью – 110/70 мм рт. ст. (M. Kikuya et al., 2007); высокими считались значения индекса времени (ИВ,%) гипертензии более 25% (И.А. Комисаренко и др., 2004); показателей, отражающих суточный ритм АД: степень ночного снижения АД или суточный индекс (СИ,%), который рассчитывают как относительное снижение САД и ДАД в ночные часы по следующим формулам: СИ САД = (САД день – САД ночь) / САД день х 100%
   

В зависимости от величины СИ САД и ДАД выделяли следующие типы суточных кривых: «dipper» – пациенты с нормальным снижением АД в ночные часы и величиной СИ в пределах 10-20%; «non-dipper» – пациенты с недостаточным ночным снижением АД и величиной СИ менее 10%; «over-dipper» – пациенты с чрезмерным падением АД ночью и величиной СИ более 20%; «night-peaker» – пациенты, у которых ночные значения АД превышают дневные и СИ имеет отрицательные значения (И.Е. Чазова и др., 2007). Анализировали пульсовое АД (ПАД, мм рт. ст.) за сутки, день и ночь; нормальными считали значения ПАД менее 53 мм рт. ст. (P. Verdecchia et al., 2001); ВУП САД и ДАД (мм рт. ст.), вычисляемую путем вычитания минимального значения из максимального в период с 4.00. до 10.00 утра, нормальными считали значения ВУП САД<56 мм рт. ст., ВУП ДАД<36 мм рт. ст. (Ж.Д. Кобалава и др., 2004); скорости утреннего подъема САД и ДАД (СУП САД, СУП ДАД, мм рт. ст.), вычисляемой путем деления ВУП САД и ВУП ДАД на время (выраженное в часах), в течение которого происходил утренний подъем АД. Нормальными считали значения СУП САД<10 мм рт. ст./ч, СУП ДАД<6 мм рт. ст./ч (Ж.Д. Кобалава и др., 2004).

4. 
   Оценку структурно-функциональных параметров миокарда и центральной гемодинамики выполняли на аппарате «SIЕMENS SONOLINE» G50 (Германия) в соответствии с общепринятыми рекомендациями (Х. Фейгенбаум, 1999, Н.Б. Шиллер и др., 2005). Определяли конечно-систолический и конечно-диастолический размеры левого желудочка (КСР и КДР ЛЖ, мм), толщину задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ, мм) и межжелудочковой перегородки (МЖП, мм), рассчитывали индекс относительной толщины стенок (ОТС,%.) ЛЖ по формуле: ОТС = МЖП + ТЗСЛЖ / КДР.
   

ММЛЖ=1,04*((КДР+МЖП+ЗСЛЖ)³-КДР³)-13,6

Индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ, г/м²) рассчитывали как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела (S_тела).

Определяли тип гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ) согласно Национальным рекомендациям по диагностике и лечению АГ (2008 г.). Нормальной геометрия ЛЖ (НГ ЛЖ) считалась, если у больного имелся нормальный ИММЛЖ и ОТС ЛЖ менее 42%. Выделяли следующие типы ремоделирования ЛЖ: концентрическое ремоделирование (КР ЛЖ) - нормальный ИММЛЖ при индексе ОТС, превышающем 42%; концентрическая ГЛЖ (КГЛЖ) – повышенные значения ИММЛЖ при индексе ОТС, превышающем 42%; эксцентрическая ГЛЖ (ЭГЛЖ) – повышенные значения ИММЛЖ при индексе ОТС менее 42%. Для характеристики систолической функции сердца оценивали фракцию выброса (ФВ,%) ЛЖ по Simpson (норма >45%).

Для суждения о наличии и степени тяжести ДД ЛЖ определяли ранний пик скорости (Е), отражающий быстрое наполнение ЛЖ, и поздний пик скорости (А), отражающий наполнение ЛЖ во время систолы предсердия; проводили оценку времени замедления трансмитрального кровотока (DT, мсек) и времени изоволюмического расслабления (IVRT, мсек). Согласно Национальным рекомендациям по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности (ХСН 2010 г.), выделяют три типа наполнения ЛЖ: с замедленной релаксацией, псевдонормальный и рестриктивный, которые соответствуют незначительной, умеренной и тяжелой ДД. Диагностическими критериями определения ДД являются следующие показатели: Е/А<0,5, DT>280 мс, IVRT>105 мс (в возрасте старше 50 лет) и Е/А<1,0, DT>220 мс, IVRT>100 мс (в возрасте моложе 50 лет).

Вычисляли параметры центральной гемодинамики: ударный объем (УО, мл), минутный объем кровообращения (МОК, л/мин), рассчитывали ударный и сердечный индексы (УИ, мл/м²; СИнд., л/мин/м²) как отношение УО и МОК к S_тела; общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС, дин*с/см-5) по формуле:

ОПСС= 80*АД_{среднее}/МОК.

Среднее артериальное давление (АД_{среднее,} мм рт. ст.) определяли по формуле Хикема: АД_{среднее} = ДАД + (САД - ДАД)/3.

Удельное периферическое сосудистое сопротивление (УПСС, дин*с/см-5/м²) рассчитывали по формуле: УПСС = ОПСС / S_{тела .}

Индекс аортальной жесткости (ИАЖ, мм рт. ст./мл) оценивали как соотношение ПАД к УО.

5. 
   Вариабельность ритма сердца (ВРС) проводили на приборе «ВАРИКАРД -1.41» (Россия) с расчетом основных показателей (Р.М. Баевский и др., 2001). Анализировали SDNN (мс) - стандартное отклонение величин интервалов RR за весь рассматриваемый период – показатель симпатической активности ВНС; ИН (у.е.) - индекс напряжения регуляторных систем, с учетом величины которого определялся исходный вегетативный тонус (ваготония, нормотония, симпатикотония, гиперсимпатикотония) (И.В. Бабунц и др., 2002); TP (мс²) - суммарная мощность спектра ВРС – характеризует суммарную активность регуляторных механизмов; HF, LF, VLF (%) - соответственно мощность спектра высокочастотного (показатель активности парасимпатического звена регуляции ВНС), низкочастотного (показатель активности вазомоторного центра, регуляции сосудистого тонуса) и очень низкочастотного компонента (характеризует влияние высших вегетативных центров) вариабельности в проценте от суммарной мощности колебаний; IC (у.е.) - индекс централизации, отражающий степень централизации управления ритмом сердца; LF/HF (у.е.) - коэффициент вагосимпатического взаимодействия; К 30:15 (у.е.) - коэффициент 30:15, характеризующий реактивность парасимпатической нервной системы, который вычисляли как отношение самого продолжительного интервала R-R, соответствующего «пику» ритмограммы, к самому короткому интервалу R-R, соответствующему «дну ямы». В норме К 30:15 более 1,35. Значения в диапазоне 1,35-1,2 считали пограничными, ниже 1,2 – патологическими (Р.М. Баевский и др., 2001). Кр (у.е.) - коэффициент реакции рассчитывали по формуле:
   

R-R_max

1. 
   Оценку структурных показателей почек выполняли на аппарате «SIЕMENS SONOLINE» G50 (Германия) в соответствии с общепринятыми рекомендациями (В.В. Митьков, 1996). Определяли длину, ширину, толщину почек в мм, границы и контуры, объем, структуру, эхогенность паренхимы, толщину паренхимы и центрального эхо-комплекса (ЦЭК). Рассчитывали КИ по соотношению толщины паренхимы к толщине ЦЭК. Нормальными значениями КИ считали от 1,8 до 2,0 у.е. Оценивали подчеркнутость пирамид почек, наличие эхопозитивных и анэхогенных образований, расширения ч.л.с., аномалий строения почек, состояние паранефральной клетчатки.
   
2. 
   Изучение функционального состояния почек включало определение:
   

• 
  относительной плотности в утренней порции мочи (у.е.);
  

• 
  уровня ß_2-микроглобулинов в моче методом непрямого твердофазного иммуноферментного анализа – ELISA (мг/л);
  

• 
  МАУ по соотношению альбумин/креатинин в утренней порции мочи (мг/моль). Концентрацию альбумина определяли методом иммуноферментного анализа.
  

• 
  уровня креатинина крови методом Яффе;
  

• 
  СКФ по формуле MDRD (СКФ (мл/мин/1,73м²)= 186 х (креатинин крови, мг/дл)^-1,154 х (возраст, годы)^-0,203 х 0,742 (для женщин));
  

• 
  клиренса креатинина (КК) по формуле Кокрафта-Гаулта (КК (мл/мин) = (88 х (140-возраст, годы) х m тела, кг) / (72 х креатинин крови, мкмоль/л), х 0,85 (для женщин). Проводили стандартизацию к S_тела обследуемого.
  

8. 
   Определение состояния углеводного обмена (глюкоза крови натощак в капиллярной крови, моль/л) унифицированным колориметрическим глюкозооксидазным методом с помощью наборов фирмы «Lachema» (Чехия).
   
9. 
   Определение состояния пуринового обмена (мочевая кислота крови, ммоль/л) унифицированным колориметрическим методом депротеинизации с фосфорно-вольфрамовым реактивом «АГАТ» ООО «АГАТ-Мед» (Россия, г. Москва).
   
10. 
    Определение состояния электролитного обмена (калий крови, ммоль/л) на автоматическом анализаторе «ABL 615/625» фирмы «Radiometer» (Нидерланды).
    
11. 
    Определение состояния липидного обмена (триглицериды (ТГ), ммоль/л) унифицированным энзиматическим колориметрическим методом с использованием реактивов производства ООО «Ольвекс Диагностикум» (Россия, г. Санкт-Петербург; общий холестерин (ОХС), ммоль/л) унифицированным энзиматическим колориметрическим методом с помощью набора реагентов ООО «Ольвекс Диагностикум» (Россия, г. Санкт-Петербург). Содержание холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП, ммоль/л) определяли унифицированным методом после преципитации из плазмы под действием гепарина и хлористого марганца с использованием реактивов фирмы «Lachema» (Чехия). Концентрацию холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) определяли по формуле Фридвальда:
    

ХС ЛПНП = ОХС - ХС ЛПВП – ХС ЛПОНП (ммоль/л)

Расчет индекса атерогенности (ИА) производился по формуле, предложенной Н.А. Климовым: ИА = ОХС–ЛПВП/ ЛПВП

Проводили типирование гиперлипидемий (ГЛП) согласно классификации ВОЗ (Д. Фредриксона), Национальным рекомендациям по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза (2009 г.).

12. 
    Оценку показателей КЖ с помощью опросника MOS SF-36 (Medical Outcomes Study-Short Form).
    
13. 
    Контроль безопасности терапии: оценивали эффективность лечения, наличие или отсутствие побочных эффектов и осложнений терапии. При необходимости производилась ее коррекция. Регистрация нежелательных явлений в период лечения осуществлялась пациентом в «Дневнике самоконтроля».
    

Среди пациентов с АГ и ХП количество больных с повышенной ВСАД и ВДАД в течение суток было выше, чем у пациентов с АГ без ХП (49,1 vs 21,1 и 45,3 vs 22,5% соответственно, p<0,05). Выявлены прямые слабой силы связи между ВСАД_сутки, ВДАД_сутки и уровнем ß₂-микроглобулинов мочи (r=0,25, r=0,32 соответственно, p<0,05), ВСАД_ночь и ВДАД_ночь и толщиной почек (r=0,28, r=0,21 соответственно, p<0,05), обратные – между ВСАД_ночь и КИ (r=-0,18, p<0,05).

ПАД превышало нормальные значения как у больных с АГ, так и при сочетании АГ с ХП, что указывает на повышенную жесткость магистральных артерий (57,2±0,9 при АГ и ХП vs 55,3±0,9 мм рт. ст. у больных АГ). Обнаружена статистически значимая корреляция между ПАД и КИ (r=-0,24) у больных I группы.

У пациентов с АГ и вторичным ХП СУП САД была выше, чем при АГ без ХП (26,3±2,7 vs 19,6±1,9 мм рт.ст., p<0,05). СУП САД и СУП ДАД коррелировали с толщиной почек (r=0,22, r=0,3 соответственно, p<0,05).

Таблица 3.

Результаты СМАД у обследованных больных (M±m)

Показатель	Группа Ι АГ и ХП	Группа II АГ без ХП
САД среднее, мм рт. ст.	146,0±1,5	141,2±1,6
ДАД среднее, мм рт. ст.	88,8±1,2	85,9±1,3
ЧСС средняя, уд/мин	74,4±1,2	73,9±1,3
ПАД среднее, мм рт. ст.	57,2±0,8	55,3±0,9
ИВ САД день, %	69,0±3,1*	53,2±3,2
ИВ ДАД день,%	63,8±3,6*	51,1±3,8
ИВ САД ночь,%	69,9±3,7	62,1±3,6
ИВ ДАД ночь,%	68,4±3,7	67,4±3,5
ВСАД сут., мм рт. ст.	16,0±0,5*	14,2±0,6
ВДАД сут., мм рт. ст.	12,6±0,5*	10,8±0,4
ВУП САД, мм рт. ст.	48,4±2,7	49,7±3,2
ВУП ДАД, мм рт. ст.	34,5±1,6	34,6±2,1
СУП САД, мм рт. ст./ч	26,3±2,7*	19,6±1,9
СУП ДАД, мм рт. ст./ч	21,1±3,5	18,1±1,7

Примечание: * - различия между группами достоверны (р<0,05)

При анализе распределения больных по СИ САД (рис. 1, 2) и СИ ДАД<10 (рис. 3, 4) установлено: количество пациентов с кривой non-dipper и night-peaker выше в основной группе, чем в контрольной (48,8 vs 25,4% соответственно, p<0,05). Обнаружены тесные статистически значимые взаимоотношения между показателями суточного профиля АД, функциональным и структурным состоянием почек: выявлены корреляционные связи между значениями САД_ночью, величиной утреннего подъема САД и ДАД, СИ САД и уровнем ß₂-микроглобулинов мочи (r=0,2, r=0,2, r=0,2, r=-0,2 соответственно), СИ САД, СИ ДАД и относительной плотностью мочи в утренней порции (r=0,22, r=0,21 соответственно), СИ ДАД и СКФ (r=0,26), СИ САД, СИ ДАД и КИ (r=0,29, r=0,32 соответственно), СУП САД и МАУ (r=0,21), что подтверждает существование сердечно-сосудистого континуума у больных АГ в сочетании со вторичным ХП.